Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Yu Lixin Chen Xueqiang Wu Qunfeng Dong Weiqin Guo Songhua Yu Jian Feng Wei Yang Lei Fu Yifeng Li Junjie Luo Cheng

1 98fed Ysbyty Byddin Rhyddhad Pobl Tsieina, Huzhou, Zhejiang 313000

2 Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Zhejiang, Hangzhou, Zhejiang 310053

3 Ysbyty Orthopaedeg Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Fuyang, Dinas Hangzhou, Talaith Zhejiang, Hangzhou 311400, Zhejiang, China

Haniaethol

Amcan: Arsylwi effaithCistancheechdynnu dŵrar iachâd oosteoporotigtoriadau mewn llygod mawr ac i archwilio ei fecanwaith. Dulliau: Rhannwyd llygod mawr benywaidd SD gradd SPF ar hap yn grŵp rheoli, grŵp model, a grŵp triniaeth, a'u modelu yn unol â dulliau cysylltiedig. 24 awr ar ôl modelu torasgwrn, rhoddwyd mesurydd halwynog arferol i'r grŵp rheoli a'r grŵp model, a rhoddwyd mesurydd halwynog arferol i'r grŵp triniaeth.Cistancheechdynnu dŵr unwaith y dydd. Ar ôl 2 wythnos a 6 wythnos o ymyrraeth, casglwyd gwaed o'r aorta abdomenol i ganfod interleukins. TP (IL-1 B) a thrawsnewid lefelau ffactor twf-B l (TGF-8 1), casglu sbesimenau torri asgwrn ar yr un pryd, perfformio sgan Micro-CT ar ôl gosod, mesur R0 Ffracsiwn cyfaint asgwrn callus (BV / Teledu) a pharamedrau cysylltiedig eraill Ar ôl dad-galcholi, dadhydradu a gwreiddio, fe'i gwnaed yn flociau cwyr i'w defnyddio. Canlyniadau: 6 wythnos ar ôl sefydlu'r model osteoporosis, roedd dwysedd mwynau esgyrn llygod mawr yn y grŵp model a'r grŵp triniaeth yn is nag un y grŵp rheoli (P<0.05), but="" there="" is="" no="" significant="" difference="" between="" the="" treatment="" group="" and="" the="" model="" group.="" although="" the="" bone="" density="" of="" the="" treatment="" group="" is="" still="" lower="" than="" that="" of="" the="" control="" group="" after="" 2="" weeks="" and="" 6="" weeks="" of="" intervention,="" it="" is="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" model="" group=""><0.05). micro-ct="" scan="" shows="" the="" treatment="" group="" bv/tv,="" tb.="" sp,="" tb.="" n,="" tb.="" th,="" smi="" was="" better="" than="" the="" model="" group="" at="" 2="" and="" 6="" weeks="" after="" the="" intervention,="" and="" the="" bv/tv,="" tb.="" sp,="" smi="" parameters="" of="" the="" control="" group="" and="" the="" treatment="" group="" were="" not="" different="" from="" those="" of="" the="" treatment="" group.="" obviously,="" the="" micro-ct="" parameters="" of="" the="" model="" group="" at="" 2-time="" points="" were="" inferior="" to="" the="" control="" group.="" after="" 2="" weeks="" and="" 6="" weeks="" of="" intervention,="" comparing="" the="" serum="" ilt="" b="" and="" tgf-p="" 1="" levels="" of="" the="" 3="" groups,="" it="" was="" found="" that="" the="" il-1="" p="" levels="" of="" the="" treatment="" group="" were="" lower="" than="" those="" of="" the="" other="" two="" groups="" at="" 2="" weeks.="" at="" 6="" weeks,="" the="" il-1="" p="" levels="" of="" the="" treatment="" group="" were="" higher="" than="" those="" of="" the="" other="" two="" groups.="" the="" control="" group,="" but="" still="" significantly="" lower="" than="" the="" model="" group=""><0.05); in="" terms="" of="" tgf-b="" 1="" level,="" the="" treatment="" group="" was="" higher="" than="" the="" model="" group="" and="" the="" control="" group="" at="" 2="" and="" 6="" weeks,="" and="" there="" was="" no="" statistical="" difference="" between="" the="" control="" group="" and="" the="" control="" group.="" significance.="" conclusion:="" according="" to="" the="" analysis="" of="" bone="" mineral="" density,="" micro-ct="" scan="" parameters,="" and="" serum="" il-1="" b="" and="" tgf-b="" 1="" levels,="" it="" is="" found="" that="" the="" aqueous="" extract="" of="">Cistancheyn gallu hybu iachâdosteoporotigtoriadau, a gall ei fecanwaith fod yn gysylltiedig â'i ataliad oosteoporotigtoriadau. Ar ôl y serwm llygod mawr IL-1 B a hyrwyddo secretion TGF-8 1, a all wella osteoporosis a hyrwyddo iachau torasgwrn.

Geiriau allweddol: toriad osteoporotig, Cistanche, iachau torasgwrn, llygoden fawr

Mae osteoporosis yn glefyd lle mae dwysedd esgyrn yn cael ei ostwng, mae strwythur mân meinwe esgyrn yn cael ei ddinistrio, ac mae breuder esgyrn yn cynyddu. Gall cleifion achosi toriadau o dan ychydig o rym allanol ym mywyd beunyddiol. Mae'n glefyd clinigol cyffredin ac yn glefyd sy'n digwydd yn aml. Ar ben hynny, mae'r math hwn o dorri asgwrn yn bennaf cleifion oedrannus, yn aml yn gysylltiedig â chlefydau eraill, ac mae'r rhan fwyaf o'r toriadau yn comminuted, gyda sefydlogrwydd gwael, ac weithiau yn araf neu nonunion o iachau toriad yn digwydd, ac mae anabledd uchel a chyfradd angheuolrwydd. Ar hyn o bryd, mae ei driniaeth yn bennaf trwy lawdriniaeth, adfer â llaw, a thriniaeth gwrth-osteoporosis. Mae diffyg cyffuriau triniaeth wedi'u targedu ar gyfer cleifion âosteoporotigtoriadau. Mae gan feddyginiaeth Tsieineaidd draddodiadol hanes hir o drin osteoporosis ac mae'n cael effaith gadarnhaol. Mae llawer o feddyginiaethau Tsieineaidd traddodiadol wedi'u profi i wella esgyrn. Gall tlodi hefyd hybu iachâd torri asgwrn. Defnyddir Rongrong yn gyffredin fel meddyginiaeth gynrychioliadol ar gyfer maethu aren yang ac mae'n cael yr effaith o faethu'r afu a'r aren. Mae meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol yn credu bod yr aren yn rheoli'r asgwrn, ac mae trin toriadau hefyd yn anwahanadwy oddi wrth yr aren a'r hanfod. Mae ffarmacoleg fodern wedi canfod bod lludw cig hefyd yn cael effaith estrogenig benodol. Mae'r astudiaeth hon yn bwriadu defnyddio mesur dwysedd esgyrn, Micro-CT a serwm interleukin-13 ( IL-10 ), trawsnewid lefel ffactor twf-P KTGF-P 1) arsylwi lefel a dŵr echdynnu past torgest cig ar y iachau oosteoporotigtoriadau mewn llygod mawr

Cistanche

1Deunyddiau a dulliau

1.1 Anifeiliaid arbrofol ac offer adweithyddion: 52 o lygod mawr SD benywaidd SPF sy'n pwyso 210~250g yn cael eu magu yng Nghanolfan Arbrofi Anifeiliaid Prifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Draddodiadol Zhejiang. Ïodin cymhleth, Hangzhou Lonzo Medical Diinfectant Co., Ltd., swp rhif 20160720; Penisilin, Gogledd Tsieina Fferyllol Co, Ltd, rhif swp F3117217; Pecyn IL-18 (rhif swp: 20160715), cit TGF-8 1 (rhif swp: 20160722); Sganiwr dwysedd esgyrn pelydr-X ynni deuol, 0STE0C0RE2; Micro-CT, Skyscan1176O

1.2 EchdynnuCistancheechdynnu dŵr: soak the groundcistanche(Ffatri Fferyllol Meddygaeth Traddodiadol Prifysgol Zhejiang) 10 gwaith dŵr ultrapure am 0.5 awr, decoction padell ffrio am 1.5 awr, ailadrodd yr echdynnu 2 waith, a'r steamer cylchdro hylif meddyginiaethol cymysg Canolbwyntio i grynodiad o 1.5g /ml a'i storio mewn oergell ar 4 gradd i'w ddefnyddio'n ddiweddarach.

1.3 Paratoi modelu: Mae'r pwyntiau fel a ganlyn.

1.3. 1 Model Osteoporosis: Cafodd y llygod mawr eu magu'n addasol am 1 wythnos cyn eu modelu a'u rhannu ar hap yn grŵp rheoli, grŵp model, a grŵp triniaeth, gyda 16 o lygod mawr, 18 o lygod mawr, a 18 o lygod mawr yn y drefn honno, ac roedd pob grŵp yn seiliedig ar y pwynt amser o 2 wythnos a 6 wythnos. Rhannwyd pob un yn ddau grŵp. Anestheteiddiwyd y grŵp triniaeth a'r grŵp model ag 1 y cant o sodiwm pentobarbital (0.4ml/100g), cafodd y croen ei anestheteiddio, ei ddiheintio, ei drapio, a thorrwyd y croen. Tynnwyd ofarïau dwyochrog y llygoden fawr. Dim ond toriad oedd gan y grŵp rheoli. Peidiwch

Tynnu'r ofarïau

1.3. 2 Model torri asgwrn: 6 wythnos ar ôl i'r model osteoporosis gael ei baratoi, bydd y model torri asgwrn yn cael ei baratoi. Ar ôl i'r llygod mawr ym mhob grŵp gael eu hanestheteiddio, mae dwysedd mwynau esgyrn y ffemwr canol yn cael ei fesur. , Toriad, gwnewch fodel o doriad ardraws y ffemwr canol, ei drwsio â gwifren Kirschner 1mm, sterileiddio a phwytho croen y toriad

1.4 Ymyrraeth â chyffuriau: Canfuwyd y forddwyd mewn pelydr-X ar ôl modelu, dilëwyd llygod mawr a fethodd â pharatoi'r model, a chwistrellwyd 80,000 o unedau penisilin yn fewngyhyrol ar ôl modelu i atal haint. 24 awr ar ôl y llawdriniaeth, rhoddwyd echdyniad dŵr o bast torgest cig i'r grŵp triniaeth (crynodiad 1.5g / ml, lg / kg, unwaith y dydd). Rhoddwyd yr un cyfaint o halwynog arferol i'r grŵp rheoli a'r grŵp model.

1.5 Casglu samplau: Casglwyd samplau llygod mawr 2 a 6 wythnos ar ôl yr ymyriad. Ar ôl anesthesia sodiwm pentobarbital 1 y cant, casglwyd 5-10ml o waed o'r aorta abdomenol i baratoi serwm a'i storio mewn oergell -20B. sbâr. Yna aberthwyd y llygod mawr a chasglwyd y samplau torasgwrn femoral a'u rhoi mewn fformaldehyd niwtral 10 y cant am 72 awr.

1.6 Dangosyddion profi: Mae'r pwyntiau fel a ganlyn.

1.6. 1 Dwysedd mwynau asgwrn: Cafodd pob llygod mawr ar ôl y model osteoporosis eu hanestheteiddio cyn y model torri asgwrn, ac yna mesurwyd dwysedd mwynau asgwrn y ffemwr canol. Derbyniodd y tri grŵp o lygod mawr samplau ar ôl 2 a 6 wythnos o ymyrraeth, a gosodwyd y samplau am 72 awr ac yna mesurwyd y dwysedd esgyrn eto.

1.6. 2 Micro-CT: Perfformir sgan micro-CT ar ôl i'r sampl gael ei osod am 72 awr, gyda 200 llun uwchben ac o dan y pen torri asgwrn fel y rhanbarth o ddiddordeb (R01), ongl sganio 360 gradd, cyfredol 555uA, foltedd 42kV, hidlydd Al 0. 2mm, penderfyniad 8.73um, ar ôl cwblhau'r ail-greu delwedd tri dimensiwn a dadansoddiad o'r callus. Mae'r paramedrau canfod fel a ganlyn: ffracsiwn cyfaint asgwrn BV/teledu, ffactor model trabeciwlar asgwrn (Tb. Pf); mynegai model strwythurol (SMI), ac ati."

1.6.3 Pennu serwm IL-1P a TGF-P1: Dadmer y serwm llygod mawr o'r oergell ar -20 gradd , a pherfformio'r canfod gam wrth gam yn unol â'r IL-13 a chyfarwyddiadau cit TGF" 1.

1.7 Dulliau ystadegol: defnyddio meddalwedd dadansoddi ystadegol SPSS.19 ar gyfer prosesu. Mynegir y data arbrofol yn nhermau cymedr ± gwyriad safonol (G±s), a dwysedd mwynau esgyrn y tri grŵp o lygod mawr. Paramedrau micro-CT Mae lefelau JL-1 P JGF- P 1 yn cael eu cyfartaleddu gan ddadansoddiad un ffordd o amrywiant, a defnyddir cymariaethau pâr rhwng grwpiau Arolygu, y lefel arolygu yw P<0.>

2 ganlyniad

2.1 Dwysedd esgyrn y tri grŵp: gweler Tabl 1.

Tabl 1 Canlyniadau dwysedd mwynau esgyrn yn ffemwr canol pob grŵp o lygod mawr (x±s, g/cm²)

Nodyn: O'i gymharu â'r grŵp model, *P<0.05; compared="" with="" the="" control="" group.△=""><>

2.2 Trawstoriad dau ddimensiwn Micro-CT: mae'r trawstoriad dau-ddimensiwn sagittal yn dewis y lluniau o echelin hydredol y ffemwr ar bob pwynt amser ym mhob grŵp (gweler Ffigur 1), a'r croestoriad dau ddimensiwn llorweddol adran yn dewis y 100fed llun o dan y llinell dorri esgyrn ar gyfer cymharu (Ffigur 2) ), gellir gweld o'r ffigur bod y callus o bob grŵp yn cynyddu'n raddol dros amser, ond roedd yn blastig i raddau gwahanol 6 wythnos ar ôl y toriad; ar yr un pryd, gellir gweld bod y callws yn y grŵp rheoli yn fawr, ac roedd y cortecs callus yn drwchus ac yn cropian ar draws y llinell dorri esgyrn ar ôl 6 wythnos, tra bod y callws yn y grŵp model Roedd llai o asgwrn yn y callws yn 2 wythnos, ac roedd y cortecs callus yn rhydd ar ôl 6 wythnos. Er nad oedd cyfaint y callws yn y grŵp triniaeth yn fawr ar ôl pythefnos, roedd màs yr esgyrn yn y callws yn fwy na'r hyn yn y grŵp model. Roedd siâp y callws yn well ar ôl 6 wythnos. Ac nid yw'r llinell dorri esgyrn yn amlwg.

Grŵp rheoli Grŵp model Grŵp triniaeth

Ffigur 1 Trawstoriad sagittal o ffemwr canol pob grŵp

Ffigur 2 Rhan lorweddol o ffemwr canol pob grŵp

2.3 Adluniad tri dimensiwn micro-CT: dangosir adluniad tri dimensiwn y callws ar ben toredig y ffemwr yn Ffigur 3. Gellir gweld o Ffigur 3 bod y callws wedi'i ffurfio ar hyd y periosteum ar ddau ben y toriad llinell 2 wythnos ar ôl y toriad ym mhob grŵp, roedd y llinynnau torri asgwrn ym mhob grŵp yn dal yn glir, yn enwedig yn y grŵp model a'r grŵp triniaeth, tra bod y callws yn y grŵp rheoli yn drwchus ac yn drwchus, yn bennaf gyda phlatiau 6 wythnos ar ôl y toriad . Yr esgyrn trabeciwlaidd oedd yn bennaf a diflannodd y llinell dorri esgyrn, tra bod y grŵp model yn esgyrn rhydd ac roedd y llinell dorri asgwrn yn niwlog, ond roedd gan y grŵp triniaeth fwy o asgwrn callws, asgwrn trabeciwlaidd rheolaidd a thrwchus, ac nid oedd y llinell dorri esgyrn yn amlwg.

Ffigur 3 Adluniad tri dimensiwn o R0I callus ar y pen torasgwrn

2.4 Paramedrau micro-CT: Defnyddio meddalwedd i ddadansoddi'r callws ar y pen tor-asgwrn. Gweler Tabl 2 am baramedrau cysylltiedig.

Tabl 2 Cymhariaeth o baramedrau Micro-CT pob grŵp (x±s)

Grŵp rheoli Grŵp model Grŵp triniaeth

Nodyn: O'i gymharu â'r grŵp model, *P<0. 05;="" compared="" with="" the="" control="" group.=""><0.>

2.5 Serwm IL-1 P .TGF-P 1 lefel: gweler Tabl 3.

Tabl 3 Cymhariaeth o lefelau IL-1 P JGF-0 1 ym mhob grŵp G±s, n=8)

Nodyn: O'i gymharu â'r grŵp model, *P<0.05; compared="" with="" the="" control="" group,=""><0.05 0="" 3="">

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae'r meddyginiaethau Tseiniaidd traddodiadol Yinyangdian, Drynaria ffortiwn, a'i gyfansoddion (Qing's Pills, Liuwei Dihuang Pills, ac ati) wedi'u profi mewn ymarfer clinigol i wella osteoporosis yn sylweddol. Defnyddir y math hwn o feddyginiaeth a chyfansoddion Tsieineaidd yn bennaf i faethu'r afu a'r arennau. Mae hyn yn gyson â'r egwyddor o faethu'r aren ac adnewyddu'r cyhyrau yng nghamau canol a hwyr y toriad. "Deg diwrnod. Cyhoeddwyd y past aelodau cigog gyntaf yn "Materia Medica Shen Nong". , Yn gynnes ei natur, mae ganddo'r swyddogaethau o faethu'r aren a chryfhau yang, ailgyflenwi hanfod a mêr, gwaed maethlon a sychder lleithio, a lliw dymunol a lliw. ymestyn bywyd.

Yn yr astudiaeth hon, roedd dwysedd mwynau esgyrn y grŵp triniaeth yn uwch nag un y grŵp model ar ôl 2 a 6 wythnos o ymyrraeth (P<0.05). micro-ct="" scan="" bv/tv="" parameters="" showed="" the="" results="" and="" bone="" mineral="" density="" of="" the="" treatment="" group="" at="" two="" time="" points="" after="" the="" intervention="" the="" measurement="" results="" are="" consistent,="" and="" bv/tv="" is="" an="" important="" indicator="" for="" the="" evaluation="" of="">osteoporotigiachau torasgwrn. Mae'n adlewyrchu cynnwys asgwrn y callws yn uniongyrchol. Mae hyn yn dangos y gallai Rouganrong gael yr effaith o hyrwyddo osteogenesis. Gall y dadansoddiad fod yn effeithiol yn y past torgest cig. Effaith y cynhwysion yw uwch-reoleiddio BMP2, ac mae BMP2 yn un o aelodau teulu TGF-8. Ac mae'r canlyniad hwn hefyd yn cael ei gadarnhau gan baramedrau eraill y sgan Micro-CT (Tb. Spjb. N, Tb. Th. SMI). Tb. Mae Sp a SMI yn adlewyrchu priodweddau biomecanyddol callus, ac mae'r gwerthoedd yn y grŵp triniaeth yn sylweddol well na'r Grŵp model, mae hyn hefyd yn awgrymu ymhellach fod Roudongrong yn cael yr effaith o wella colled esgyrn, hyrwyddo osteogenesis, a chyflymu iachâd torri asgwrn.

O ran lefelau serwm IL-1B a JGF-P 1, ar ôl 2 wythnos a 6 wythnos o ymyrraeth, canfuwyd bod lefel IL-1P y grŵp triniaeth yn is na'r ddau arall grwpiau ar ôl 2 wythnos, ac ar ôl 6 wythnos. Er bod lefel IL-1 B y grŵp triniaeth yn uwch na'r grŵp rheoli, yn dal yn sylweddol is na'r grŵp model (『<0.05); while="" the="" tgf-p="" 1="" level="" of="" the="" treatment="" group="" was="" higher="" than="" the="" model="" group="" and="" the="" control="" group="" at="" 2="" and="" 6="" weeks,="" and="" there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" from="" the="" control="" group="" the="" level="" of="" il-1="" p="" directly="" affects="" the="" differentiation="" and="" activity="" of="" osteoclasts.="" an="" increase="" in="" its="" level="" will="" promote="" bone="" resorption="" and="" inhibit="" the="" proliferation="" and="" differentiation="" of="" osteoblasts.="" jhtgf-p="" 1="" is="" closely="" related="" to="" the="" proliferation,="" differentiation,="" and="" migration="" of="" osteoclasts.="" it="" has="" the="" effect="" of="" promoting="" cartilage="" and="" bone="" callus="" formation="" ⑵="" and="" accelerating="" the="" shaping="" of="" bone="" callus.="" this="" suggests="" that="">Cistanchecangwella colli esgyrn, hyrwyddo osteogenesis, a chyflymu iachâd torri asgwrn. Gall leihau lefel yr IL-13 mewnosteoporotigtorri asgwrn llygod mawr ac atal torri asgwrn. Cyflawnir gweithgaredd celloedd esgyrn; yn ychwanegol, gall hefyd fod yn gysylltiedig â'r ffaith bodCistancheyn gallu cynyddu lefel TGF-B 1 mewn llygod mawr sydd wedi torri, hyrwyddo gwahaniaethu osteogenig ac aeddfedu a siapio callus.

I grynhoi, yn seiliedig ar ddadansoddiad o ddwysedd mwynau esgyrn, paramedrau sgan Micro-CT, a lefelau serwm IL-1 P, TGF"1, canfuwyd bod y dyfyniad dyfrllyd oCistanchecangwella colli esgyrnahyrwyddo iachau toriadau osteoporotig. Gall y mecanwaith fod yn gysylltiedig â hyn. Gall atal secretion serwm ILT 8 a hyrwyddo secretion TGF-B 1 mewn llygod mawr ar ôlosteoporotigtoriadau esgyrn, a thrwy hynny wella osteoporosis a hybu iachau torasgwrn.

4 Geirda

[1] Ma Yuanzheng, Wang Yipeng, Liu Qiang, et al. Canllawiau ar gyfer diagnosis a thrin osteoporosis yn yr henoed yn Tsieina (2018) [J], Chinese Journal of Osteoporosis, 2018, 24(12): 1541-1567.

[2] Zhu Gang, Sun Haibin, Xu Gang, et al. Effaith therapiwtig a mecanwaith echdyniad alcohol o dorgest cig ar lygod mawr ofariectomized ag osteoporosis[J]. Cylchgrawn Prifysgol Jilin (Argraffiad Meddygaeth), 2018, 44(1): 68-72.

[3] Karvande A, Khedgikar V, Kushwaha P, et al. Mae echdyniad Heartwood o Dalbergia sissoo yn hyrwyddo iachau torasgwrn a'i gymhwyso mewn llygod mawr osteoporotig a achosir gan ofariectomi [J]. Cylchgrawn Fferylliaeth a Ffarmacoleg, 2017, 69(10): 1381-1397.

[4]Kevin 0'Neill, Christopher MS, Nicholas AC, et al. Asesiad tomograffeg micro-gyfrifiadurol o ddilyniant iachâd torri asgwrn mewn llygod[j]. Asgwrn, 2012, (6): 1357-1367.

[5] Yao Xinmiao, Shi Xiaolin, Wang Jian, et al. Consensws arbenigol ar ddiagnosis graddedig a thriniaeth osteoporosis sylfaenol gyda meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol yn Nhalaith Zhejiang (2017) [J], Zhejiang Journal of Traditional Chinese Medicine, 2018, 53(4): 237- 241.

[6] Ma Meng, Zhang Zhiguo, Ma Xiaohui. Cynnydd ymchwil mewn atal a thrin osteoporosis trwy feddyginiaethau Tsieineaidd sengl a chyfansawdd[J]. Canllaw Meddygol Tsieina, 2018, 20(8) =477-481.

[7] Zhang Yuequan, Zheng Danhong, Xu Jianfeng, et al. Effaith piwrî teulu cig anialwch ar fynegiant protein BMP-2 mewn llygod osteoporotig sy'n heneiddio'n gyflym[J]. Ningxia Medical Journal, 2014, 36(12): 1114-1116