Rhan 1: Modiwleiddio Emosiynol o Oblygiadau Ffarmacolegol Dysgu A Chof

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Ryan T. LaLumiere, James L. McGaugh, a Christa K. McIntyre

Adran Gwyddorau Seicolegol ac Ymennydd a Rhaglen Niwrowyddoniaeth Ryngddisgyblaethol, Prifysgol Iowa, Iowa City, Iowa (RTL);

Adran Niwrobioleg ac Ymddygiad, Prifysgol California, Irvine, California (JLM); ac Ysgol Ymddygiad ac Ymennydd

Gwyddorau, Prifysgol Texas-Dallas, Richardson, Texas (CKM)Haniaethol

Cofmae cydgrynhoi yn cynnwys y broses lle mae gwybodaeth newydd yn cael ei storio mewn modd parhaol. Mae tystiolaeth a gafwyd dros y degawdau diwethaf, yn enwedig o astudiaethau sy'n defnyddio gweinyddu cyffuriau ar ôl hyfforddiant, yn nodi bod cyffro emosiynol yn ystod y cyfnod cydgrynhoi yn dylanwadu ac yn gwella cryfder y cyffuriau.cofa bod sawl system signalau cemegol gwahanol yn cymryd rhan yn y broses hon. Mae'r mecanweithiau sy'n sail i'r dylanwadau emosiynol ar y cof yn cynnwys rhyddhau hormonau straen ac actifadu'r basolateralamygdala, sy'n gweithio gyda'i gilydd i fodiwleiddiocofcydgrynhoi. Ar ben hynny, mae gwaith yn awgrymu bod hyn yn seiliedig ar amygdalacofmae modiwleiddio yn digwydd gyda llawer o fathau o ddysgu ac mae'n cynnwys rhyngweithiadau gyda llawer o ranbarthau ymennydd gwahanol i newid cydgrynhoi. Yn ogystal, mae astudiaethau'n awgrymu bod gweithgaredd cyffroi emosiynol a amygdala yn arbennig yn dylanwadu ar blastigrwydd synaptig a phroteinau cysylltiedig mewn rhanbarthau ymennydd i lawr yr afon. Mae'r adolygiad hwn yn ystyried dealltwriaeth hanesyddolcofmae modiwleiddio a chydgrynhoi cellog yn prosesu ac yn archwilio sawl maes ymchwil sy'n defnyddio'r wybodaeth sylfaenol hon ar hyn o bryd i ddatblygu triniaethau therapiwtig.

I. Deall Systemau a Phrosesau Cellog Cydgrynhoi Cof

Cofyn ein diffinio fel unigolion; mae ein dewisiadau personol, ein sgiliau, a'n doethineb wedi'u gwreiddio mewn atgofion hirdymor. Rydym yn tynnu ar ein hatgofion i wneud synnwyr o'r presennol, ac mae ein hatgofion yn helpu i gyfeirio ein hymddygiad yn y dyfodol. Er ein bod ni i gyd yn gwybod llawer amcofo'n profiadau personol, gan ymchwilio i'r prosesau niwral sy'n sail iddyntcofnid yw mor syml ag y mae'n ymddangos. Ni allwn arsylwi cof yn uniongyrchol; mae cof dynol, yn ogystal â chof anifeiliaid, yn cael ei gasglu o newidiadau mewn ymddygiad a achosir gan brofiad. Ac, wrth gwrs, mae'n hanfodol gwahaniaethu rhwng y newidiadau ymddygiadol sy'n adlewyrchu'r cof a'r rhai a achosir gan y llu o gyflyrau eraill a all ddylanwadu'n uniongyrchol ar ymddygiad. Felly, mae triniaethau arbrofol sy'n modiwleiddio cof, heb ddylanwadu'n uniongyrchol ar yr ymddygiad a ddefnyddir i asesu cof, yn hanfodol i ddeall prosesau'r ymennydd sy'n sail i'r cof.

O'n canfyddiad personol, gall ymddangos bod gwybodaeth am ddigwyddiad yn cael ei chaffael a'i storio ar unwaith yn ein hymennydd. Fodd bynnag, nid yw atgofion parhaol yn cael eu ffurfio ar unwaith ar adeg profiad. Ymhellach, gan nad oes gennym atgofion parhaol ar gyfer pob manylyn neu hyd yn oed bob digwyddiad, rhaid bod rhyw broses(au) ar gyfer dethol gwybodaeth i'w chadw. Trwy estyniad rhesymegol, y cyfnod o amser rhwng mynegiant tymor byr a thymor hircofrhaid iddo fod yn un lle nad yw'r cof ar gyfer y wybodaeth honno mewn cyflwr parhaol ond sy'n parhau i fod yn fregus. Mae gallu prosesau cof sy'n digwydd ar ôl dysgu yn caniatáu dylanwadau niwral ôl-ddysgu i reoli cryfder y cof o ganlyniad. Gall deall y systemau a'r prosesau niwral sy'n gysylltiedig â modiwleiddio mewndarddol cydgrynhoi cof ddarparu mewnwelediad beirniadol i'r mecanweithiau a'r swbstradau ar gyfer effeithiau cyffuriau ar y cof.

Mae ymchwilio i atgofion dan ddylanwad emosiynol yn arbennig o fanteisiol ar gyfer mynd i’r afael â’r materion hyn, gan fod atgofion o’r fath yn fwy tebygol o gael eu storio am y tymor hir ar ôl un profiad o gymharu â’r atgofion ar gyfer digwyddiadau emosiynol niwtral. Mae hyn yn rhoi cyfle amserol i ymchwilio i sail niwralcof. Ymhellach, dealltwriaeth o effeithiau cyffro emosiynol arcofgall cydgrynhoi roi mewnwelediadau beirniadol ar gyfer datblygu triniaethau ar gyfer anhwylderau a phroblemau sy'n seiliedig ar y cof. Mae'r adolygiad hwn yn archwilio'r ddealltwriaeth gyfredol o'r prosesau niwral sy'n trawsgyweirio ac sy'n sail i gyfuno atgofion hirhoedlog.

II. Hanes Modiwleiddio a Chyfnerthu Cof

Cofyn ein diffinio fel unigolion; mae ein dewisiadau personol, ein sgiliau, a'n doethineb wedi'u gwreiddio mewn atgofion hirdymor. Rydym yn tynnu ar ein hatgofion i wneud synnwyr o'r presennol, ac mae ein hatgofion yn helpu i gyfeirio ein hymddygiad yn y dyfodol. Er ein bod ni i gyd yn gwybod llawer am y cof o'n profiadau personol, nid yw ymchwilio i'r prosesau niwral sydd wrth wraidd y cof mor syml ag y mae'n ymddangos. Ni allwn arsylwi cof yn uniongyrchol; mae cof dynol, yn ogystal â chof anifeiliaid, yn cael ei gasglu o newidiadau mewn ymddygiad a achosir gan brofiad. Ac, wrth gwrs, mae'n hanfodol gwahaniaethu rhwng y newidiadau ymddygiadol sy'n adlewyrchu'r cof a'r rhai a achosir gan y llu o gyflyrau eraill a all ddylanwadu'n uniongyrchol ar ymddygiad. Felly, mae triniaethau arbrofol sy'n modiwleiddio cof, heb ddylanwadu'n uniongyrchol ar yr ymddygiad a ddefnyddir i asesu cof, yn hanfodol i ddeall prosesau'r ymennydd sy'n sail i'r cof.

O'n canfyddiad personol, gall ymddangos bod gwybodaeth am ddigwyddiad yn cael ei chaffael a'i storio ar unwaith yn ein hymennydd. Fodd bynnag, nid yw atgofion parhaol yn cael eu ffurfio ar unwaith ar adeg profiad. At hynny, gan nad oes gennym atgofion parhaol ar gyfer pob manylyn neu hyd yn oed bob digwyddiad, mae'n rhaid bod rhywfaint o broses(au) ar gyfer dewis gwybodaeth i'w chadw. Trwy estyniad rhesymegol, y cyfnod o amser rhwng mynegiant tymor byr a thymor hircofrhaid iddo fod yn un lle nad yw'r cof ar gyfer y wybodaeth honno mewn cyflwr parhaol ond sy'n parhau i fod yn fregus. Mae gallu prosesau cof sy'n digwydd ar ôl dysgu yn caniatáu dylanwadau niwral ôl-ddysgu i reoli cryfder y cof o ganlyniad. Gall deall y systemau a'r prosesau niwral sy'n gysylltiedig â modiwleiddio mewndarddol cydgrynhoi cof ddarparu mewnwelediad beirniadol i'r mecanweithiau a'r swbstradau ar gyfer effeithiau cyffuriau ar y cof.

Mae ymchwilio i atgofion dan ddylanwad emosiynol yn arbennig o fanteisiol ar gyfer mynd i’r afael â’r materion hyn, gan fod atgofion o’r fath yn fwy tebygol o gael eu storio am y tymor hir ar ôl un profiad o gymharu â’r atgofion ar gyfer digwyddiadau emosiynol niwtral. Mae hyn yn rhoi cyfle amserol i ymchwilio i sail niwralcof. Ymhellach, dealltwriaeth o effeithiau cyffro emosiynol arcofgall cydgrynhoi roi mewnwelediadau beirniadol ar gyfer datblygu triniaethau ar gyfer anhwylderau a phroblemau sy'n seiliedig ar y cof. Mae'r adolygiad hwn yn archwilio'r ddealltwriaeth gyfredol o'r prosesau niwral sy'n trawsgyweirio ac sy'n sail i gyfuno atgofion hirhoedlog.

Canfyddiadau Müller a Pilzecker (1900) oedd y cyntaf i ddarparu tystiolaeth yn cefnogi'r hyn a elwir yn ddamcaniaeth cydgrynhoi dyfalbarhad. Ond, cafodd y ddamcaniaeth, a’r dystiolaeth sy’n ei hategu, ei hesgeuluso i raddau helaeth tan y 1940au, pan ddefnyddiwyd triniaethau electroshock am y tro cyntaf ar gyfer triniaethau anhwylderau meddwl. Mewn astudiaeth glasurol, adroddodd Duncan (1949) fod electrosioc a roddwyd i lygod mawr yn syth ar ôl iddynt gael eu hyfforddi yn amharu ar ycofo'r hyfforddiant. Fodd bynnag, yn bwysig iawn, gostyngodd graddau amnesia wrth i'r cyfnod rhwng hyfforddiant a thriniaeth electrosioc gynyddu. Roedd y canfyddiadau hyn, a gafodd eu hailadrodd a’u hymestyn yn helaeth mewn llawer o astudiaethau dilynol, yn dangos yn glir bod storio atgofion yn dibynnu ar amser (McGaugh, 1966; McGaugh a Herz, 1972).

Roedd gan y dystiolaeth o amnesia ôl-radd a ysgogwyd yn arbrofol oblygiadau clir ar gyfer deall dylanwadau cyffuriaucof. Mewn astudiaeth gynnar, dywedodd Lashley (1917) fod strychnine a roddwyd i lygod mawr cyn hyfforddiant dyddiol yn gwella eu perfformiad dysgu. Darparodd canfyddiadau dilynol dystiolaeth ychwanegol o wella dysgu a achosir gan gyffuriau (McGaugh a Petrinovich, 1959). Roedd y canlyniadau hyn yn awgrymu'r posibilrwydd bod strychnine yn dylanwadu ar brosesau niwral sy'n sail i ddysgu. Fodd bynnag, nid yw canfyddiadau'r astudiaethau hyn, yn ogystal â chanfyddiadau'r holl astudiaethau sy'n defnyddio gweinyddu cyffuriau cyn hyfforddiant, ond yn nodi a yw perfformiad yn cael ei ddylanwadu. Y broblem a wynebir gan astudiaethau o'r fath yw penderfynu a yw effaith y cyffur o ganlyniad i ddysgu gwell neu i ryw ddylanwad arall ar berfformiad. Er enghraifft, gall rhoi cyffuriau newid y teimlad o boen, a thrwy hynny gael effaith ar gaffael dysgu sy'n seiliedig ar sioc traed, neu gall wneud disgyblion yn ymledu, gan arwain at ddiffygion caffael posibl ar gyfer tasgau dysgu gweledol. Ym mhob achos, er y byddai profion cadw yn ddi-os yn dangos gwahaniaethau rhwng grwpiau cyffuriau a grwpiau rheoli, byddai’n amhosibl priodoli’r gwahaniaethau hynny i effeithiau ar brosesau sylfaenol.cof.

Roedd canfyddiadau amnesia ôl-radd a ysgogwyd yn arbrofol (Duncan, 1949) yn awgrymu, os yw strychnine yn gwellacofprosesau, dylai fod yn bosibl gwella dysgu trwy roi'r cyffur ar ôl hyfforddiant. Felly, gan y byddai'r anifeiliaid yn rhydd o gyffuriau yn ystod hyfforddiant a phrofion dilynol, gellid eithrio dylanwadau uniongyrchol y cyffur ar berfformiad. Darparodd arbrofion dilynol yn defnyddio gweinyddu strychnine a chyffuriau adfywiol eraill ar ôl yr hyfforddiant dystiolaeth helaeth i gefnogi'r goblygiad hwn (McGaugh, 1966; 1973; McGaugh a Herz, 1972). Gall astudiaethau sy'n defnyddio triniaethau cyffuriau a roddwyd cyn hyfforddiant neu brofion, wrth gwrs, ddarparu gwybodaeth bwysig am weithredoedd cyffuriau. Fodd bynnag, rhaid i astudiaethau o ddylanwadau cyffuriau ar ddysgu ddatgysylltu effeithiau dysgu oddi wrth effeithiau perfformiad. Mae rhoi cyffuriau ar ôl hyfforddiant yn galluogi ymchwilio i effeithiau cyffuriau ar gydgrynhoi cof heb orfod rheoli effeithiau perfformiad posibl ac, felly, mae wedi dod yn ddull safonol o ymchwilio i ddylanwadau cyffuriau ar ddysgu a chof.

Ar yr un pryd â datblygiad y syniad bod atgofion yn cael eu cyfuno dros amser, roedd canfyddiadau eraill yn dechrau darparu dealltwriaeth o ble mae cydgrynhoi cof yn digwydd yn yr ymennydd. Adroddodd Scoville a Milner (1957) y canlyniadau rhyfeddol a gafwyd gan gleifion y tynnwyd eu llabedau tymhorol cyfryngol drwy lawdriniaeth mewn ymdrechion i drin anhwylderau ar sail yr ymennydd. Yn dilyn adferiad, dangosodd y cleifion raddau amrywiol ocofnamau. Arweiniodd yr astudiaeth hon, yn fwyaf enwog, at ymchwil ddegawdau o hyd gydag un claf, Henry Molaison (y cyfeirir ato fel HM). Roedd y canfyddiadau'n dangos bod difrod cyfryngol i'r llabed yn achosi amnesia anterograde sylweddol, tra bod atgofion o ddigwyddiadau a ddigwyddodd yn sylweddol cyn y llawdriniaeth yn parhau i fod yn gyfan i raddau helaeth. Yn bwysig, roedd graddau'r problemau cof yn gysylltiedig â maint y difrod dwyochrog i'r llabed amserol medial, yn enwedig pan oedd y briwiau'n ymestyn i'r gyrws hippocampus a hippocampal. Dangosodd cleifion â llai o niwed i'r cymhleth hippocampal neu ddifrod unochrog yn unig ddiffygion cof llai difrifol neu hyd yn oed dim diffyg parhaol. Roedd y canfyddiadau hyn yn awgrymu bod ffurfio a storio/adfer atgofion yn brosesau gwahanol sy’n ymwneud â gwahanol ranbarthau o’r ymennydd a bod y llabed amserol canol, ac yn enwedig y ffurfiant hippocampal, yn arbennig o bwysig ar gyfer ffurfio, ond nid storio neu adalw hirdymor. , o atgofion.

Yn ystod y cyfnod hwn, ymchwiliodd nifer o astudiaethau hefyd i rôl yr amygdala yng ngweithrediad yr ymennydd. Gosododd gwaith cynnar yr amygdala yn y system limbig, a ystyriwyd yn gylched prosesu emosiynol mawr (MacLean, 1949; 1952). Mewn astudiaeth bwysig, adroddodd Kluver a Bucy (1937) fod briwiau ar y llabed ar yr amser mewn mwncïod yn cynhyrchu diffygion mawr mewn prosesu emosiynol, a dangosodd Weiskrantz (1956) yn ddiweddarach bod y diffygion emosiynol hyn yn bennaf oherwydd colli'r amygdala. Yn dilyn y gwaith hwn yn nodi'r amygdala fel rhan o system brosesu emosiynol, mae Gold et al. (1975) bod yr amygdala yn cymryd rhan yn y broses o atgyfnerthu atgofion emosiynol. Yn rhyfeddol, canfuwyd bod ysgogiad trydanol lefel uchel o'r amygdala ar ôl hyfforddiant yn amharu ar gydgrynhoi cof, tra bod ysgogiad lefel isel yn gwella'r cof. Roedd y canfyddiad hwn yn awgrymu bod yr amygdala yn chwarae rhan mewncofatgyfnerthu ac, yn benodol, y gallai newidiadau mewn gweithgaredd amygdala ar ôl hyfforddiant fodiwleiddio (naill ai gwella neu amharu) cof. Rhoddir sylw pellach isod i ymwneud yr amygdala â modiwleiddio cydgrynhoi cof (McGaugh ac Gold, 1976).

Ar yr un pryd, datblygodd gwaith yn y parthau cellog a moleciwlaidd ein dealltwriaeth o'r prosesau sy'n sail i gydgrynhoi cof ymhellach. Cynigiodd Hebb (1949) ddamcaniaeth olrhain deuol ffurfio cof gan awgrymu bod atgofion tymor byr a thymor hir yn cynnwys prosesau gwahanol. Awgrymodd fod gweithgaredd atseiniol celloedd yn creu cof parhaol trwy achosi newidiadau strwythurol mewn synapsau. Awgrymodd astudiaethau dilynol fod newidiadau synaptig o'r fath yn cynnwys synthesis proteinau newydd. I gefnogi'r goblygiad hwn, mae Flexner et al. (1963) fod pigiadau mewncerebral o'r atalydd synthesis protein puromycin â nam ar y cof mewn llygod, a nododd Agranoff a Klinger (1964) fod pigiadau mewngreuanol o'r puromycin yn syth ar ôl hyfforddiant yn amharu ar gadw mewn pysgod aur. Nid oedd pigiadau puromycin a weinyddwyd yn union cyn y treialon dysgu yn effeithio ar gaffaeliad na thymor byrcofond amharwyd ar gadw yn y tymor hir (Agranoff et al., 1965). Roedd pigiadau a roddwyd ar ôl hyfforddiant hefyd yn amharu ar gadw, ac roedd graddau'r nam yn amrywio gyda'r cyfnod rhwng hyfforddiant a chwistrelliad puromycin dilynol (Agranoff et al., 1965). Gyda'i gilydd, darparodd yr astudiaethau hyn set feirniadol o ganfyddiadau sy'n awgrymu 1) bod synthesis proteinau newydd yn hanfodol ar gyfer creu tymor hircof, 2) mae synthesis o'r fath yn digwydd o fewn ffenestr amser cyfyngedig ar ôl dysgu, a 3) nid yw atgofion tymor byr yn dibynnu ar synthesis protein. Roedd y casgliadau o’r astudiaethau cynnar hyn yn arloesol wrth arwain yr ymchwiliad dilynol i seiliau moleciwlaidd ffurfiant cof hirdymor (Davis a Squire, 1984).

Fodd bynnag, mae gan atalyddion synthesis protein lawer o effeithiau amhenodol a allai ymyrryd â nhwcof. Awgrymodd Flexner a Goodman (1975) y gallai namau cof fod o ganlyniad i sgîl-effeithiau atalyddion synthesis protein ar weithgaredd catecholamine. I gefnogi'r farn hon, adroddodd Canal and Gold (2007) gynnydd mawr ar unwaith mewn norepinephrine allgellog, dopamin, a serotonin ger safle trwyth mewn-amygdala o'r atalydd synthesis protein anisomycin yn ogystal â nam cysylltiedig yn y cof. Canfu'r awduron fod rhag-driniaeth gyda arllwysiadau o fewn amygdala o'r antagonist derbynnydd b-adrenergig propranolol yn gwanhau effaith anisomycin ar y cof ar y cof, gan awgrymu y gallai'r newidiadau mewn lefelau catecholamine fod yn ddigonol i gynhyrchu namau cof sy'n gysylltiedig ag atalyddion synthesis protein. Ar ben hynny, yn ogystal â’r sŵn hwn a gynhyrchir gan ryddhau niwrodrosglwyddyddion a achosir yn artiffisial (Aur, 2006), gall atalyddion synthesis protein hefyd ddylanwadu ar brosesau cof trwy gynhyrchu uwch-ymosodiad, neu fynegiant cyflym ac uwchffisiolegol, o enynnau cynnar uniongyrchol (Radulovic a Tronson, 2008) . Felly, efallai y bydd angen gofal wrth neilltuo'r mecanweithiau ar gyfer y namau cof a welir gydag atalyddion synthesis protein.

III. Hormonau Straen: Epinephrine a Glucocorticoids

Pam ddylaicofgallai cydgrynhoi fod yn agored i ddylanwadau modylu, fel yr awgrymodd y gwaith cynnar hwn? Mae’r rhan fwyaf o’n bywydau’n llawn digwyddiadau cyffredin neu ddibwys, gyda digwyddiadau arwyddocaol wedi’u gwasgaru drwyddi draw. Felly, byddai system sy'n caniatáu cofio'r digwyddiadau pwysicaf yn gymharol ddetholus yn fuddiol iawn. Gan fod digwyddiadau arwyddocaol yn dueddol o fod yn gyffrous yn emosiynol, mae cyffro emosiynol yn ymddangos yn ymgeisydd da ar gyfer gyrru system o'r fath. Ac, gan fod cyffro emosiynol yn golygu rhyddhau hormonau straen adrenal, mae'n ymddangos bod hormonau straen eu hunain yn fecanweithiau ardderchog ar gyfer modiwleiddio mewndarddol o atgyfnerthu cof.

Yn yr astudiaethau cyntaf i fynd i'r afael â'r mater hwn, canfu Gold a van Buskirk (1975, 1976) fod gweinyddiaeth systemig o epineffrîn neu hormon adrenocorticotropig (ACTH) wedi gwella.cofpan gaiff ei roi i lygod mawr ar ôl hyfforddi ar dasg osgoi ataliol. Yn eu hastudiaeth o ACTH (Aur a Van Buskirk, 1976), canfuwyd bod ACTH wedi gwellacofpan oedd anifeiliaid yn derbyn hyfforddiant gyda dwyster sioc traed isel a nam ar y cof pan oedd hyfforddiant yn cynnwys dwyster sioc traed uchel. Roedd y canfyddiadau hyn yn awgrymu bod modiwleiddio cof gan ACTH yn dilyn cromlin wrthdro-U, fel y dangosir yn Ffig. 1. Felly, roedd yn ymddangos bod gweinyddu ACTH ar lefelau sioc troed uchel, pan fo ACTH mewndarddol yn uchel yn ôl pob tebyg, yn cynyddu'r lefel y tu hwnt i uchafbwynt y dos. -ymateb cromlin a chynhyrchu nam ar y cof. Mae astudiaethau dilynol wedi darparu tystiolaeth helaeth bod gweinyddu systemig ôl-hyfforddiant o'r hormonau straen epinephrine neu corticosterone yn modiwleiddio cof mewn amrywiaeth o dasgau dysgu a chof (Aur a Van Buskirk, 1975; Flood et al., 1978; Sandi a Rose, 1994; Roozendaal a McGaugh, 1996). O arwyddocâd arbennig, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod gweinyddu cyfryngau alldarddol fel epineffrîn a glucocorticoids (GCs) yn effeithiol oherwydd eu bod yn gweithio ar system mewndarddol sy'n gwella atgofion pwysig. Fodd bynnag, maent hefyd yn amlygu cymhlethdod mewn therapi cyffuriau ar gyfer modiwleiddio cof: gall dos penodol o gyffur wella neu amharu ar y cof, yn dibynnu ar gyflwr cyffroad yr unigolyn (gweler Ffig. 1B am ddarlun o'r mater hwn) (McGaugh a Roozendaal , 2009).

IV. Amygdala Modiwl Cof

Mae llawer o ymchwil wedi tynnu sylw at rôl hollbwysig i'r amygdala wrth gyfryngu effeithiau hormonau straen ymylol arcofcydgrynhoi. Darganfyddiad Gold a van Buskirk (1978) yr ergyd droed ddirdynnol honno

Ffig. 1. (A) Cromlin "U" wrthdro sy'n dangos y berthynas rhwng lefel ysgogiad yr ymennydd naill ai ar adeg neu'n syth ar ôl digwyddiad dysgu (amgodio) a chryfder hirdymor y cof sy'n deillio ohono. Mae ysgogiad yn cyfeirio at weithgaredd niwral a hormonaidd mewndarddol (ee, rhyddhau hormonau straen) yn ogystal ag unrhyw ysgogiad alldarddol posibl (ee, cyffuriau) gyda'r bwriad o wella cydgrynhoi cof. O dan amodau arferol, gellid gwella cof person trwy ddarparu'r lefel briodol o ysgogiad alldarddol a fyddai'n dod â chryfder y cof i'w anterth. Fodd bynnag, mae ysgogiad gormodol yn peri risg sylweddol nid yn unig o fethu â gwella cryfder y cof canlyniadol ond hyd yn oed amharu ar gadw. (B) Diagram tebyg i (A), ond yn dangos person dan amodau emosiynol iawn. Mae tystiolaeth o astudiaethau anifeiliaid yn dangos, o dan gyfnodau o gynnwrf emosiynol sydd eisoes yn uchel, nad yw rhoi hormonau straen yn alldarddol neu ddulliau annaturiol eraill o actifadu'r system cof-fodiwleiddio yn darparu unrhyw fudd sy'n gwella'r cof a gall hyd yn oed amharu ar y cof. O ganlyniad, mae gweinyddu cyfryngau alldarddol sydd fel arfer yn gwella'r cof yn peri'r risg o amharu ar y cof pan fo'r system cof-fodiwleiddio eisoes ar ei uchaf gallu i gryfhau atgofion.

ysgogiad, yn ogystal â gweinyddu epinephrine, yn cynyddu lefelau ymennydd norepinephrine awgrymodd y gallai activation noradrenergic yr amygdala fod yn gam allweddol mewn effeithiau hormon straen ar gydgrynhoi. I gefnogi'r posibilrwydd hwn, mae Gallagher et al. (1977) fod antagonists b-noradrenergig yn gweinyddu i'r amygdala ar ôl hyfforddi yn amharu ar y cof. Ar ben hynny, canfu ymchwil ddilynol fod yr antagonist b-noradrenergig propranolol a weinyddir i'r amygdala yn blocio effeithiau gwella cof epineffrîn a weinyddir yn systematig (Liang et al., 1986). Yn ogystal, ac yn bwysig, mae llawer o ganfyddiadau'n dangos bod yr amygdala gwaelodol (BLA) yn rhanbarth hollbwysig sy'n ymwneud â modiwleiddio cydgrynhoi cof (McIntyre et al., 2003). Trwytho Norepinephrine yn ddetholus i'r BLA ar ôl i hyfforddiant wella'r cof, a briwiau o'r BLA neu arllwysiadau o propranolol i BLA ar ôl hyfforddiant yn amharu ar y cof (Hatfield a McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; Barsegyan et al., 2014). Mae Ffigur 2 yn darparu diagram sgematig, yn seiliedig ar y dystiolaeth a grynhoir hyd at y pwynt hwn ac isod, ar gyfer sut mae'r BLA yn modiwleiddio cydgrynhoi cof.

Nid yw epinephrine yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd yn rhydd (Hardebo ac Owman, 1980), felly mae ei effeithiau ar y cof yn fwyaf tebygol o gynnwys mecanweithiau ymylol. Mae sawl canfyddiad yn awgrymu bod y nerf fagws yn bont rhwng yr ymateb straen ymylol a gweithgaredd amygdala norepinephrine. Mae epineffrîn ymylol yn actifadu'r nerf fagws (Miyashita a Williams, 2006), ac mae symbyliad y nerf fagws yn gwella'r cof (Clark et al., 1995, 1998, 1999) ac yn cynyddu lefelau norepinephrine yn yr amygdala (Hassert et al., 2004). Mae'r nerf fagws yn ymwthio i gnewyllyn y llwybr unigol, sy'n anfon rhagamcanion esgynnol i gnewyllyn canolog a chanolol yr amygdala yn uniongyrchol a thrwy gnewyllyn gwely'r stria terminalis (Ricardo a Koh, 1978). Fodd bynnag, mae'r ymateb noradrenergig yn yr amygdala yn cynnwys y llwybr afferol o gnewyllyn y llwybr unigol i'r locws coeruleus trwy'r cnewyllyn paragigan i'r cellog yw (Ricardo a Koh, 1978; Ennis ac Aston-Jones, 1988; Chiang ac Aston-Jones , 1993; Garcia-Medina a Miranda, 2013). Fel rhwystr o dderbynyddion b-adrenergig yn yr amygdala, mae anactifadu cnewyllyn y llwybr unigol yn atal effeithiau gwella cof epineffrîn a weinyddir yn systematig (Williams a McGaugh, 1993). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod epinephrine yn dylanwadu ar gydgrynhoi cof trwy ysgogi rhyddhau norepinephrine yn y BLA yn anuniongyrchol.

Yn wahanol i epineffrîn ymylol, mae GCs (corticosterone yn y llygoden fawr; cortisol yn y dynol) yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd yn hawdd ac felly gall ddylanwadu'n uniongyrchol ar lawer o ranbarthau'r ymennydd. Serch hynny, fel epineffrine, mae effeithiau GC ar y cof yn cynnwys actifadu'r BLA. Mae briwiau dethol o'r BLA neu arllwysiadau o fewn-BLA o wrthwynebwyr noradrenergig yn rhwystro effeithiau gwella cof gweithyddion GC a weinyddir yn systematig (Roozendaal a McGaugh, 1996; Roozendaal et al., 1996; Quirarte et al., 1997). Mae arllwysiadau BLA ôl-hyfforddiant o agonyddion GC a antagonists yn gwella ac yn amharu ar y cof, yn y drefn honno (Roozendaal a McGaugh, 1997b), ac, fel y canfuwyd gydag epineffrine, mae arllwysiadau BLA cydamserol o wrthwynebwyr noradrenergig yn rhwystro gwelliant a achosir gan agonist GC (Roozendaal et al,. 2002, 2006).

neu nucleus accumbens yn fuan ar ôl hyfforddiant (Roozendaal a McGaugh, 1997a; Quirarte et al., 2009; Wichmann et al., 2012), yn nodi y gall GCs wella cof trwy fecanweithiau heblaw effaith uniongyrchol ar signalau noradrenergic-cAMP o fewn y BLA. Mae'n bwysig nodi bod effeithiau gweinyddu mewn rhanbarthau ymennydd eraill yn cael eu rhwystro gan friwiau o'r BLA neu wrthwynebwyr noradrenergig sy'n cael eu trwytho i'r BLA, sy'n awgrymu bod y BLA yn chwarae rhan ganiataol a bod angen cydadwaith rhwng y BLA a systemau cof eraill ar gyfer modiwleiddio cof a achosir gan hormonau straen.

Ffig. 2. Diagram sgematig yn dangos sut mae digwyddiadau cyffrous yn arwain at well cyfnerthiad cof. Mae digwyddiadau, waeth beth fo graddau eu cyffro emosiynol, yn cynhyrchu gwybodaeth (saethau du) sy'n cael ei phrosesu mewn nifer o wahanol ranbarthau ymennydd sy'n gysylltiedig â'r cof, yn dibynnu ar y math o ddysgu, gan gynnwys ffurfiant hippocampal, y caudate, y niwclews accumbens, a rhanbarthau cortigol amrywiol. Fodd bynnag, mae cyffro emosiynol hefyd yn actifadu systemau sy'n dylanwadu ar sut mae'r atgofion hynny'n cael eu prosesu, gan arwain yn benodol at atgyfnerthu cof gwell o'i gymharu ag atgofion am ddigwyddiadau emosiynol niwtral neu gyffredin. Mae digwyddiadau o'r fath, fel y dangosir yn y gornel chwith isaf, yn actifadu systemau hormonau straen ymylol, gan arwain at ryddhau epineffrîn a cortisol. Trwy lwybrau anuniongyrchol ac uniongyrchol, yn y drefn honno, mae'r hormonau hyn yn arwain at actifadu'r BLA. Yn ogystal, gall digwyddiadau sy'n peri gofid emosiynol hefyd ysgogi'r BLA trwy ddulliau eraill. Mae'r BLA, yn ei dro, yn cynnal rhagamcanion eang trwy gydol y blaeneb a, thrwy'r rhagamcanion hyn (saethau porffor), yn modiwleiddio'r prosesu cof yn y rhanbarthau eraill hyn, gan wella cydgrynhoi atgofion o'r fath. Yn ogystal, gan y gall cortisol groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd, mae hefyd yn dylanwadu'n uniongyrchol ar gydgrynhoi cof yn y rhanbarthau eraill hyn, er mewn modd sy'n dibynnu ar weithgaredd BLA.

Pls cliciwch yma i Rhan 2