Rhan 3:Arwyddion Genetig Unigryw O Ranbarthau Cortigol Ac Isgortigol sy'n Gysylltiedig  Chof Dynol
Mar 21, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Asesu perfformiad y fframwaith
Os yw ein hymagwedd heb oruchwyliaeth yn ddilys, ar gyfer ycofdadansoddiad disgwyliwn y dylai genynnau cof gael gwerth cydberthynas uwch o'rcofdadansoddiad o'i gymharu â'r dadansoddiad modur (hy, gwiriad pwyll; Ffigys 1G, 6). Ymhellach, yn y -10 genynnau cof uchaf, rydym yn disgwyl nifer fwy ocofgenynnau yn y dadansoddiad cof na'r disgwyl ar hap (hy, arwyddocâd ystadegol; Tablau 5,6), a'n bod yn darganfod mwycofgenynnau na genynnau swyddogaeth modur (hy, trachywiredd dull; Ffig. 7).
Ffigur 6. Gwahaniaethau gwerth cydberthynas Bootstrapped ar gyfer pob genyn ymgeisydd cortigol ac isgortigol ocofa dadansoddi modur. Ar gyfer genyn cof penodol, fe wnaethom gyfrifo'r gwahaniaeth rhwng gwerthoedd r cof a dadansoddi echddygol trwy dynnu modur r o'r cof r. Os bydd ycofRoedd r yn negyddol, fe wnaethon ni gymryd negyddol y gwahaniaeth (i gael gwerth positif). I'r gwrthwyneb ar gyfer y genynnau modur. Ar gyfer pob swyddogaeth wybyddol, fe wnaethom is-samplu nifer y genynnau a ddefnyddiwyd i'r nifer isaf ar gyfer cyfrifo'r gwahaniaeth cymedrig bootstrapped (231cofgenynnau a 146 o enynnau modur, yn y drefn honno, 10,000 iteriadau). Os nad oedd y 95fed canradd yn gorgyffwrdd â'r llinell sylfaen o sero, ystyrir bod y gwahaniaeth bootstrapped yn arwyddocaol (p 0.05). Sylwch, ar gyfer y dadansoddiad cortigol modur, nad oedd unrhyw enynnau â chydberthynas negyddol wedi goroesi'r trothwy ac felly ni ddangosir rhestr genynnau cortical modur (-) yma. Gweler Ffigur Data Estynedig 6-1 am y rhestr gyflawn o wahaniaethau gwerth cydberthynas ar gyfer genynnau a ddefnyddir yn y dadansoddiad bootstrap. yn dynodi p 0.05.
Gan ddefnyddio'r gwerthoedd cydberthynas genynnau ymgeisydd, rydym yn dangos bod ycofdangosodd genynnau wahaniaeth cadarnhaol sylweddol rhwngcofdadansoddiad r gwerth a dadansoddiad echddygol r-gwerth, gan nad oedd y 95fed canradd (chwisgers) yn gorgyffwrdd â sero (Ffig. 6; yr holl werthoedd cydberthynas genynnau a ddefnyddiwyd yn y dadansoddiad bootstrap yn Data Estynedig Ffig. 6-1). Fel y cyfryw, mae ein hymagwedd yn perfformio yn ôl y disgwyl.
Gwelsom fod y dull yn hynod effeithiol. I bawbcofrhestrau genynnau cortigol ac isgortigol, roedd y tebygolrwydd o gael nifer y genynnau cof a arsylwyd yn sylweddol uwch na siawns (Tabl 5; rhestr lawn o'r genynnau sy'n gysylltiedig â'r cof a'r genynnau sy'n gysylltiedig â swyddogaethau modur sy'n ffurfio'r tebygolrwydd siawns yn Extended DataTable 5-1) . Yn yr un modd, ar gyfer pob rhestr genynnau cortigol ac isgortigol modur, roedd y tebygolrwydd o ddeillio nifer y genynnau modur a arsylwyd yn arwyddocaol iawn hefyd.
Gan ddefnyddio'r ffwythiannau genynnau tybiedig a gasglwyd o'r adolygiad o lenyddiaeth, canfuom hefyd fod gan y dull drachywiredd uchel, gan fod y gwahaniaeth yn sgorau manylder rhestr genynnau ymgeiswyr uchaf-10 yn annegyddol [ac eithrio ar gyfer is-gortecs modur (–) , Ffig. 7; cyfrifo gwerthoedd manwl gywir yn Ffig Data Estynedig 7-1]. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod y dull yn ddilys ac yn benodol wrth nodi genynnau sy'n gysylltiedig âcofa swyddogaeth modur.
Trafodaeth
Gyda'i gilydd, mae ein canlyniadau'n dangos bod rhanbarthau cortigol ac isgortigol yn ymwneud â dynolcofmeddu ar lofnodion genetig gwahanol. Mae'r llofnodion genetig hyn yn cyd-fynd ag ymchwil flaenorol mewn modelau cof anifeiliaid ac roeddent yn ddatgysylltu oddi wrth reoli gweithrediad modur. Felly, rydym yn dangos y gellir manteisio ar y tebygrwydd cryf rhwng patrymau gofodol trawsgrifiad ymennydd dynol a'r map cof niwroddelweddu swyddogaethol i amlygu prosesau biolegol ymgeiswyr a genynnau sy'n gysylltiedig â dynol.cofar gyfer ymchwiliadau arbrofol yn y dyfodol. Gall hyn gyfrannu at ein gwybodaeth am wahaniaethau swyddogaethol rhanbarthau cortigol ac isgortigol mewn swyddogaeth cof dynol iach acofanhwylderau.
Ar hyn o bryd, dynolcofdaw tystiolaeth yn gyffredinol o ddulliau anfewnwthiol poblogaidd fel GWAS (Consortiwm Rheoli Achos Ymddiriedolaeth Well-come, 2007), sy'n nodi cysylltiadau rhwng amrywiadau genynnau a gwybyddiaeth (Heck et al., 2014). Fodd bynnag, mae GWAS yn anwybyddu'r mynegiant genynnau a ddosbarthwyd yn ofodol yn yr ymennydd trwy ddadansoddi amrywiadau genynnau am yr ymennydd neu fesurau ymddygiad yn unig (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Mae ein hymagwedd yn dibynnu ar batrwm gofodol mynegiant genynnau ac yn nodi proffiliau genetig sy'n gysylltiedig â dynolcof. Yn hollbwysig, mae ein hymagwedd heb oruchwyliaeth yn amlbwrpas gan y gall ddatgelu mewnwelediadau digynsail i unrhyw swyddogaeth wybyddol ddynol o ddiddordeb, ee, gwneud penderfyniadau. Gall y mewnwelediad hwn fod yn arbennig o ddefnyddiol yn achos swyddogaethau sy'n glinigol berthnasol ond gyda sail enetig sy'n llai dealladwy, ee sylw (ADHD) ac iaith (dyslecsia).
I adnabod dynol cyffredinolcofgenynnau sy'n gweithredu ar draws yr ymennydd, rydym yn cymharu'r gwahaniaethau a'r gorgyffwrdd rhwng genynnau cof cortigol a subcortical (Ffig. 1). Yn arbennig, ategir y gymhariaeth gorgyffwrdd hon gan fodolaeth y genynnau sylfaenolcofswyddogaeth yn ei chyfanrwydd, fel yn achos genynnau cynnar-cynnar a fynegir yn niwronaidd (IEGs) sy'n ymwneud â swyddogaeth cof (Gallo et al., 2018). Mae IEGs yn ddosbarth eang o enynnau a fynegir mewn modd cyflym, dros dro mewn ymateb i lu o symbyliadau cellog. O'r IEGs niwron-benodol, mae c-fos, Egr1, ac arc yn gysylltiedig yn fras â gwahanol agweddau arcofar draws ardaloedd cortigol ac isgortigol. Er enghraifft, cafodd y gwarchae o hippocampal c-Fos effaith negyddol ar gof gofodol hirdymor (Kemp et al., 2013), a’i rwystr yn naill ai’r hippocampus neu’r cortecs ôl-groenol a achosir gan ddiffygion wrth gydgrynhoi cof ofn (Katche et al., 2010; Katche a Medina, 2017). Mae genynnau o'r fath yn berthnasol ar gyfer gwahanol is-fathau o gof ar draws ardaloedd cortigol ac isgortigol, a elwir yn gyffredinol ymennydd cyfan.cofgenynnau.
Os oes cyffredinol o'r fathcofgenynnau y mae eu swyddogaeth yncofyn rhychwantu'r ymennydd cyfan, dylai dadansoddiadau cortigol ac is-gortigol ddangos genynnau sy'n gorgyffwrdd. Canfuom fod yr ardaloedd cortigol a subcortical meddu i raddau helaeth dis- proffiliau genetig tinct, fel y nodwyd gan genyn-swyddogaethol cydberthynas gofodol (Ffig. 5). Nid oedd unrhyw orgyffwrdd yng-10 genynnau cof cortigol ac isgortigol uchaf, gyda rhywfaint o orgyffwrdd ar gyfercofgenynnau (9.6 y cant allan o 1397 o enynnau) a setiau genynnau proses fiolegol (2.5 y cant allan o 118 set genynnau).
Ar lefel y broses fiolegol, canfuwyd gwahaniaethau cortigol ac isgortigolcof. Yn y cortecs, roedd y setiau genynnau a nodwyd yn cynnwys rheoleiddio epigenetig a signalau imiwnedd. Derbyniodd yr olaf ddiddordeb yn ddiweddar fel ffactor canolog yn natblygiad a dilyniant dementia (Litteljohn et al., 2014; Kim a Kaang, 2017; Hammond et al., 2019). Yn yr isgortecs, mae'r genynnau a nodwyd yn ymwneud â niwrogenesis a gwahaniaethu celloedd glial. At hynny, fe wnaethom nodi setiau genynnau gyda chysylltiad llai dealladwy â nhwcofhefyd. Er enghraifft, canfuwyd yn ddiweddar bod astrocytes ac oligodendrocytes yn ymwneud â chysylltu homeostasis potasiwm cyfryngol glial a myelination â diffygion cof (Hertz a Chen, 2016; Pepper et al., 2018). Mae'n dal yn aneglur sut y gall oligodendrocytes myelinating alluogi plastigrwydd yn y cof (Pepper et al., 2018). Mae ein gwaith yn awgrymu y gall gwahaniaethu celloedd glial chwarae rhan gyflenwol yn swyddogaeth y cof, a dylid ymchwilio iddo ymhellach i gael dealltwriaeth gynhwysfawr o gyfraniadau cellog i'r cof. Yn gyffredinol, gall hyn awgrymu gwahaniaethau cynhenid yn y prosesau biolegol sy'n cefnogi rhanbarthau cof cortigol ac isgortigol. Gall gwaith yn y dyfodol edrych i mewn i gydadwaith y prosesau hyn ac egluro eu cyfraniadau gwahaniaethol tuag at swyddogaeth cof cortigol ac isgortigol.
Ar y lefel genyn, genynnau cyfoethogi ar gyfer cortigol ac is-cortigolcofoedd yr un mor wahanol. O'r genynnau cyfoethogi sy'n gysylltiedig â'r prosesau biolegol uchod (mewn setiau S a S - ), cyfran fechan o enynnau ( 9.6 y cant , neu 135 genynnau ) yn cael eu rhannu rhwng rhanbarthau cortigol a subcortical ( Ffig. 5 ). Mae'r genynnau hyn yn gysylltiedig â chyfadeilad Arp2/3, sianeli ïon ligand-gât GABA ac AMPA, a lleoleiddio protein sy'n ddibynnol ar SRP i'r bilen. Mae cyfadeilad Arp2/3 yn angenrheidiol ar gyfer aeddfedu pigau dendritig, mae derbynyddion hippocampal ac all-hippocampal AMPA yn ymwneud â sianeli ïon cynhyrfus yn y cof, ac mae is-unedau derbynyddion GABA yn rhan o sianeli ïon ataliol mewn swyddogaeth cof (Collinson et al., 2002 ; Freudenberg et al., 2016; Spence et al., 2016). Fel y cyfryw, mae hyn yn ailadrodd llenyddiaeth hysbys ac awgrymiadau ar ofynion sylfaenol ar gyfer swyddogaeth cof cyffredinol. Yn gyffredinol, gall hyn awgrymu gwahaniaethau oherwydd gwahaniaethau cortico-is-gortigol gros mewn proffiliau trawsgrifio a gweithrediad mewn gweithrediad cof iach a chlefyd (Huber et al., 1986; Salmon a Filoteo, 2007). Efallai y bydd gwaith yn y dyfodol yn edrych ar sut mae’r cydgyfeiriant a’r gwahaniaeth rhwng proffiliau genetig cortigol ac isgortigol a sut mae’r rheini’n galluogi swyddogaethau cortico-isgortigol-benodol mewncof.
Yn ogystal, nododd ein hymagwedd hefydcof-genynnau cysylltiedig â chysylltiadau gwael â nhwcof. Er enghraifft, nodwyd y genyn MIS18BP1 yn yr isgortigolcofgenynnau (Tabl Data Estynedig 2-1). Mae angen y genyn hwn ar gyfer recriwtio proteinau centromere i centromeres ac mae'n caniatáu arwahanu cromosomau arferol yn ystod mitosis (Moree et al., 2011). Nid yw'n glir a yw genynnau cellraniad o'r fath yn chwarae rhan yn y cof ar draws ardaloedd isgortigol. Fodd bynnag, mae'r genyn wedi'i gysylltu â niwrogenesis hippocampal, sy'n hanfodol ar gyfer swyddogaeth hippocampal yn y cof (Shin et al., 2015; Gonçalves et al., 2016). Mae genynnau llai adnabyddus o'r fath yn gyfraniad hollbwysig i'n fframwaith, gan nad yw eu cysylltiad uniongyrchol â'r cof wedi'i sefydlu eto a dylid ei archwilio mewn ymchwil yn y dyfodol.
Nid yw ein dadansoddiadau o fynegiant genynnau a mapiau niwroddelweddu heb gyfyngiadau. Mae'r rhain yn cynnwys maint cyfyngedig y sampl, dilysrwydd dull tebyg i gloddio testun gyda llyfrgell GSEA a Gene Ontology, a datrysiad gofodol yr AHBA. Yn gyntaf, gall maint cyfyngedig y sampl rhoddwyr a llai o sylw genom ar ôl rhagbrosesu gyfrannu at lai o bŵer, ond nid cywirdeb ystadegol, ein dull. Er y gallai'r cynnydd ym maint y sampl yn y dyfodol nodi mwy o enynnau gan ddefnyddio'r dull hwn, canfuom fod y canlyniadau presennol yn gadarn gan fod ein canlyniadau yn sylweddol well na siawns (hy, arwyddocâd ystadegol). At hynny, roedd y genynnau a nodwyd yn benodol i'r cof, fel y dangosir gan gywirdeb ein fframwaith. Yn ail, mae GSEA yn defnyddio'r llyfrgell Gene Ontology i nodi setiau genynnau cyfoethog, ac yn cysylltu'r genynnau cyfoethog hyn â thermau ontolegol y llyfrgell, ee plastigrwydd synaptig. Rydym yn cyfaddef bod y llyfrgell Gene Ontology yn cael ei hymestyn yn barhaus gydag ymdrechion curadurol â llaw, ac felly mae'n agored i gael ei drechu gan ddilyw canfyddiadau arbrofol diweddar (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski et al., 2013; Gaudet a Dessi-Moz , 2017). O'r herwydd, mae'n bosibl bod y gronfa ddata yn anghyflawn ac nad yw'n adlewyrchu'r holl swyddogaethau biolegol sy'n gysylltiedig â phob genyn. Gall hyn arwain at negatifau ffug, lle rydym yn methu genynnau y dylid eu hystyried wedi'u cyfoethogi. Serch hynny, mae ein hymagwedd yn dangos effeithiolrwydd uchel (fel y gwelir yn y-10 uchafcofa genynnau swyddogaeth echddygol) ac mae'r canlyniadau yn cyd-fynd â llenyddiaeth arbrofol hysbys sy'n annibynnol ar lyfrgelloedd ontoleg. Yn ogystal, mae dulliau heb oruchwyliaeth o adnabod genynnau ymgeisiol bob amser yn gofyn am guradu â llaw a dewis y genynnau hyn ar gyfer ymchwiliad pellach. Yn drydydd, mae'r dull hwn hefyd wedi'i gyfyngu gan gydraniad gofodol trawsgrifiad yr ymennydd dynol. Er mai dyma'r atlas trawsgrifio dynol mwyaf priodol gyda'i genom cyfan a'i gwmpas cydraniad uchel o'r ymennydd cyfan, mae gan fap AHBA gydraniad is o hyd o'i gymharu â mapiau delweddu swyddogaethol, yn enwedig yn y cortecs (Hawrylycz et al., 2011). Fel y cyfryw, disgwyliwn i gywirdeb a phŵer ystadegol ein hymagwedd dyfu wrth i gydraniad gofodol a maint sampl cronfa ddata AHBA gynyddu. Ar ben hynny, gan fod trosi genyn mRNA yn gynnyrch swyddogaethol yn ddarostyngedig i reoleiddio, gall proteomau ymennydd rhoddwyr fod yn gyflenwol wrth nodi genynnau sy'n gysylltiedig âcof(Lubec et al., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt et al., 2015).
Casgliad
Yma, gan ddefnyddio atlas trawsgrifio ymennydd Sefydliad Allen a mapiau niwroddelweddu Neurosynth, rydym yn dangos bod cortigol ac isgortigolcofmae gan ranbarthau lofnodion genetig gwahanol. Mae'r llofnodion genetig hyn yn darparu prosesau biolegol newydd a thargedau moleciwlaidd ar gyfer deall swyddogaeth cof dynol. Yn hollbwysig, rydym yn gobeithio y gall ein hymagwedd heb oruchwyliaeth ac a arweinir yn ofodol helpu i arwain ymchwilwyr tuag at ymgeiswyr genynnau cynhyrchiol a phrosesau biolegol i ddeall pa mor gymhleth yw swyddogaethau gwybyddol megiscofgellir ei alluogi gan gydrannau moleciwlaidd yr ymennydd.
