Mecanweithiau Mewndarddol O Niwroamddiffyniad: I Hwb Neu Beidio Bod yn Rhan 2

3.3. "Nid Heddiw" Apoptosis

Mae apoptosis yn farwolaeth celloedd wedi'i raglennu sy'n ddibynnol ar caspase (PCD) sy'n cynnal uniondeb y gellbilen plasma a'r organynnau [113]. Mae ei ddadreoleiddio yn achosi llawer o ganserau a phatholegau niwroddirywiol neu ymfflamychol.

Mae apoptosis yn broses marwolaeth celloedd arferol sy'n chwarae rhan bwysig wrth gynnal cydbwysedd organebau, tynnu celloedd sydd wedi'u difrodi, a chynnal iechyd meinwe. Mae apoptosis hefyd yn chwarae rhan allweddol mewn llawer o afiechydon.

Mae cof yn faes ymchwil pwysig iawn mewn ffisioleg a seicoleg ddynol, sy'n cynnwys ein hymennydd, system nerfol a phrosesau seicolegol. Ein cof sy'n pennu ein gallu i ddysgu, meddwl a gweithio.

Mae astudiaethau wedi dangos bod apoptosis yn cael effaith bwysig ar y cof, yn enwedig yn yr henoed. Mae cyfradd apoptosis celloedd yr ymennydd yn yr henoed yn cael ei gyflymu'n sylweddol, sy'n arwain at ddirywiad yn eu gallu gwybyddol, gallu dysgu, a chof.

Fodd bynnag, mae llawer o ymchwilwyr hefyd wedi canfod y gall rhai dulliau hyrwyddo adfywiad a thwf celloedd yr ymennydd ac atal apoptosis. Mae'r dulliau hyn yn cynnwys ymarfer corff a diet iawn, derbyn triniaeth, wynebu straen, ac ati.

I grynhoi, mae'r berthynas rhwng apoptosis a chof yn agos iawn. Gall dulliau priodol atal apoptosis celloedd yr ymennydd, hyrwyddo adfywiad a thwf celloedd yr ymennydd, a gwella cof a gallu gwybyddol. Gadewch inni roi sylw i'n hiechyd, wynebu bywyd yn gadarnhaol, a chael agwedd iachach a mwy cadarnhaol tuag at fywyd! Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella'r cof yn sylweddol oherwydd bod ganddo effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Mae marwolaeth a achosir gan Caspase yn broses hynod reoledig sydd angen actifadu cydgysylltiedig sawl chwaraewr i achosi'r farwolaeth gell derfynol [114]. Mae nodweddion marwolaeth tebyg i apoptosis i'w cael mewn modelau llygod amyotrophiclateral sclerosis (ALS), AD, neu PD, er nad yw'n glir ai hwn yw dienyddiwr terfynol tranc niwronau [115].

Yn ystod esblygiad, mae celloedd wedi datblygu sawl mecanwaith i atal eu marwolaeth pan nad oes ei angen neu i osgoi PCD cynamserol. Dim ond pan fydd y cydbwysedd rhwng peiriannau pro neu gwrth-apoptosis yn eu gwthio tuag at farwolaeth y mae celloedd yn sbarduno marwolaeth apoptotig effeithlon.

Yn seiliedig ar ein modelau in vivo, gwelsom fod llwybrau inducesapoptotig RA ond hefyd rhai gwrth-apoptotig ac mae eu cydbwysedd yn arwain at farwolaeth amgen ac anhysbys nad yw'n apoptosis clasurol [2].

Mae'r cyhoeddiadau olaf yn y meysydd yn awgrymu bod caspasau hefyd yn gweithredu trwy ailfodelu'r system nerfol heb hyrwyddo celldeath [116], ac mae eu gweithgaredd yn dibynnu ar eu safle isgellog. Felly, gall ffurfiau gweithredol caspasau a geir mewn meinweoedd niwroddirywiol fod â rôl nad yw'n gysylltiedig â marwolaeth ac mae'r farwolaeth niwron derfynol trwy fecanweithiau angheuol eraill.

Gall apoptosis gael ei rwystro gan y llwybrau gwrth-apoptotig, sy'n cael eu gyrru gan deuluoedd tri phrotein: proteinau atal FLICE, Bcl-2, ac Atalyddion Proteinau Apoptosis (IAPs). Mae IAPs yn gweithredu niwroamddiffyniad mewn model isgemia [27] neu'n osgoi marwolaeth MNs ar ôl anaf i'r nerf yn ystod cyfnodau newyddenedigol [28]. Cynigir bod IAPs yn gyfrifol am rwystro marwolaeth niwronaidd ar ôl axotomi yn ystod oedolaeth [29].

I'r un cyfeiriad, disgrifiwyd addasiad ôl-gyfieithiad o'r X-linked-IAP (XIAP), sy'n blocio ei swyddogaeth gwrth-caspase3, fel cyfrannwr at pathogenesis PD [117].

Mae rhag-gyflyru isgemig, sy'n lleihau'n rhannol effeithiau andwyol isgemia, yn gweithredu trwy IAPs ac yn galluogi celloedd i oroesi ar ôl actifadu rhaeadru caspase [30].

Mae IAPsalso yn cyfryngu effaith pro-goroesiad ffactor niwrotroffig glial sy'n deillio o gelloedd (GDNF) ar MNs ar ôl axotomi newyddenedigol [28]. Llwybrau moleciwlaidd eraill sy'n osgoi marwolaeth celloedd trwy fodiwleiddio proteinau pro-apoptotig yw kinases allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) ac AKT.

Yn yr ystyr hwn, disgrifiwyd llwybr AKT fel chwaraewr pro-goroesi trwy rwystro apoptosis [31]. Mae AKT yn atal y inducer apoptosis p53 trwy hyrwyddo ei ddiraddiad ac felly'n blocio ei alluoedd pro-apoptotig [32-34].

Fel arall, gall caspasau atal AKT trwy ei holltiad, sy'n tynnu sylw at fodiwleiddio manwl o oroesiad a marwolaeth celloedd [118]. Ar y llaw arall, mae gweithgaredd AKT yn ffosfforyleiddio ffactorau trawsgrifio protein blwch Forkhead O(FOXO). Maent yn gysylltiedig ag apoptosis [119] ac mae eu haddasiad yn arwain at gynnydd mewn goroesiad celloedd [35].

Mae ffosfforyleiddiad FOXO-ddibynnol ar AKT yn osgoi mynediad i'r cnewyllyn, gan atal anwythiad genynnau pro-apoptotig fel y Bcl-2-cyfryngwr rhyngweithiol marwolaeth celloedd (BIM) neu Bcl-2 protein rhyngweithio pedwar ar bymtheg cilodalton 3 (Bnip3) [119–121].

Ar y llaw arall, addasiadau ôl-drawsgludol o rwydwaith trawsgrifio mân-tuneteir FOXO o fewn y gell, gan ei symud tuag at anwythiad awtoffagy yn lle apoptosis [54,121-123].

Felly, modiwleiddio penodol o'r teulu FOXO yw llwybr newydd i hyrwyddo goroesiad niwronaidd trwy atal apoptosis [54,124]. Yn olaf, mae gweithgaredd niwronaidd hefyd yn hyrwyddwr gwrth-apoptosis gan upregulation genynnau NMDA-dependentanti-apoptotic [125,126].

Mae rhai o'r genynnau uwch-reoledig hyn yn caniatáu imitochondria ddod yn fwy ymwrthol i straen [126], gan helpu'r gell i oroesi'r sarhad.

3.4. Atodi gan Anti-Anoikis

Mae rhyngweithio rhwng y gell a'r matrics allgellog (ECM) yn hanfodol ar gyfer ei integreiddio swyddogaethol gywir o fewn y meinwe. Pan fydd y croestalk hwn yn cael ei osgoi, mae'r gell yn marw trwy PCD a elwir yn anoikis, sy'n rhannu llwybrau ag apoptosis.

Yn ddiddorol, mae dadansoddiad y rhaglenni anoikis cynhenid ​​​​yn rhoi malaenedd i gelloedd tiwmoraidd, gan roi digon o wydnwch cellog iddynt ddianc ac ailgysylltu â meinweoedd eraill heb farw [127,128].

Prif effeithiau'r rhyngweithiadau hyn yw'r proteinau integrin, sy'n cael eu ffurfio trwy gyfuno ac is-unedau. Bydd y cyfuniad hwn yn pennu penodoldeb ligand a signalau mewngellol. Mae signalau ECM yn cael eu trosglwyddo i niwronau trwy integrinau, sy'n hanfodol ar gyfer siâp celloedd, goroesiad, symudedd, amlhau, datblygiad, cysylltedd niwronau, a phlastigrwydd synaptig [129].

Mae integrynnau hefyd yn bwysig ar gyfer signalau mewngellol o'r ffactorau twf [130], sy'n fodiwleiddwyr adnabyddus o oroesedd niwronau trwy rwystro mecanweithiau pro-marwolaeth.

Mae is-uned integrin 1 yn hanfodol ar gyfer cell-ECMinteraction, ac mae ei rwystr yn ddigonol i sbarduno anoikis [36] ac apoptosis niwronaidd [131]. Heblaw, mae signalau mewngellol yr is-uned hon yn gysylltiedig â goroesiad y celloedd retinalganglion [132], a mae eu diffygion yn bresennol mewn anhwylderau niwro-ddirywiol [133].

Serch hynny, mae celloedd wedi datblygu is-reolweithiau gwrth-anoikis i wrthweithio marwolaeth, sy'n cael eu cychwyn gan kinases tyrosine, GTPases bach [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protooncogene tyrosine-protein kinase (Src) neu echelinau ERK, a chan autophagy [135,136].

Mae NF-κB yn modiwleiddio gwrth-anoikis trwy sbarduno proteinau gwrth-apoptotig fel Bcl-2 ac IAP1 [135], yn y cyfamser, mae rôl PI3K/AKT mewn goroesiad celloedd wedi'i ddogfennu'n eang ac yn cyfrannu at oroesiad celloedd gwahaniaethol [36,37] . Mae datodiad ECM hefyd yn achosi awtophagi, sy'n fecanwaith hunan-amddiffynnol sy'n arwain at apoptosis dargyfeiriol [135]. Mae'r darnau hyn o dystiolaeth yn awgrymu eto rhwydwaith cymhleth rhwng mecanweithiau hunan-amddiffynnol. Mae Anoikis hefyd yn bresennol mewn marwolaeth niwronaidd ar ôl TBI oherwydd y cynnydd mewn matrics metalloproteinase (MMP) sy'n dinistrio proteinau ECM [137].

Mae mynegiant a lefelau MMP yn cael eu haddasu ar ôl niwrotrawma, ac mae ganddynt rolau gwahanol mewn dirywiad echelinol, sgarffurfiad glial, ac ailfodelu synaptig. O ran goroesiad niwronaidd, mae ataliad MMP9 yn cael effeithiau amddiffynnol mewn isgemia cerebral trwy leihau diraddiad laminin [38]. Mae MMPs hefyd yn gysylltiedig â niwroddirywiad [138].

Disgrifiodd astudiaethau diweddar fod gan ataliad MMP9 effeithiau amddiffynnol yn yr uned modur o fodel llygod ALS [39,40] ac mewn modelau AD [41]. Felly, bydd triniaethau i atal MMPs penodol yn cynnal yn anuniongyrchol y rhaglen gwrth-anoikis o fewn niwronau gan hwyluso ei goroesiad.

3.5. Cytoskeleton a Chludwyr Modur

Mae'r cytoskeleton niwronaidd yn cynnwys tri chyfadeilad strwythurol gwahanol: microtiwbiau (MTs), ffilamentau canolraddol (IF), a microfilamentau actin. Mae ganddynt swyddogaethau cellog gwahanol: mae MT yn rheoleiddio deinameg niwrit a dendrit [139], mae actin yn gyfrifol am forffoleg celloedd [140], ac mae IF yn gyrru mecanyddol a sefydlogrwydd i strwythur cytoskeleton [141].

Gwelir diffygion yn y cyfadeiladau strwythurol mewn clefydau niwroddirywiol, niwroopathïau ymylol, a chamweithrediad synaptig, ac maent yn arwain at golled asgwrn cefn aeddfed [141-146].

Mae deinamig MTs yn broses reoledig iawn, a gall ei anghydbwysedd gyflawni canlyniadau dinistriol ar gyfer goroesiad niwronau neu berfformiad axon [142], tra bod ei sefydlogi yn blocio marwolaeth niwronaidd [147] ac yn cyflymu twf axonal yn y system nerfol ganolog [148].

Yn fwy manwl, strwythurau cytoskeletal yw'r rheilffyrdd, tra mai proteinau modur thekinesin a dynein yw'r trenau sy'n trosglwyddo'r cargo trwy gludiant anterograde neu ôl-radd, yn y drefn honno. Felly, mae cyfadeiladau modur hefyd yn hanfodol ar gyfer goroesiad niwronau.

Mae'r teulu kinesin yn cael ei ffurfio gan yr aelodau kinesin-1 (o'r enw KIF5c yn hanesyddol) a'r aelodau kinesin-3 (KIF1A, KIF1B , a KIF1B ) [149]. Mae KIF5c wedi'i gyfoethogi mewn MNs [150], ac mae ei abladiad genetig yn gysylltiedig â chlefydau MN a pharlys [149,151].

Fe'i awgrymwyd yn ddiweddar yn pathogenesis ALS [152]. Mae amhariad ei ryngweithio â MTs yn arwain at ddirywiad echelinol a marwolaeth niwronol dilynol [153].

Mae amhariad KIF5c yn arwain at anhwylderau deinameg mitocondriaidd, sy'n arwain at oroesiad niwronaidd neu farwolaeth yn dibynnu ar yr ysgogiadau. Ar ben hynny, KIF5c mân-tonau mitochondrialfunction, gan droi i mewn i iechyd cellog (gweler isod, Adran 3.6.) [42], ac mae ei fodiwleiddio efallai y bydd yn hybu niwro-amddiffyniad. Mae agregau protein, fel amyloid-, yn cael effaith andwyol ar sefydlogrwydd KIF5a, gan arwain at nam ar symudiad a swyddogaeth mitocondriaidd [154].

Mae'r proteinau ôl-radd hefyd yn cael niwroamddiffyniad. Y dyneinau ydyn nhw ac maen nhw'n gymhlygion amlbrotein sy'n cael eu ffurfio gan wahanol broteinau, gyda'r glud p150 (dynactin1/DCNT1) yn is-unedau mwyaf niferus.

Mae is-uned dynactin camweithredol 1 (DCTN1) wedi'i defnyddio fel model llygod ALS, ac mae ei dreiglad yn achosi cludiant echelinol diffygiol sy'n arwain at ffenoteip tebyg i ALS mewn llygod [155,156].

Mae'r llygod KO yn dangos MNdeath sy'n dibynnu ar oedran, sy'n cyd-fynd â rhwystr awtoffagy [157]. Mae gan DCTN1 rôl glir mewn cludiant gwactod awtoffagic o fewn y corff niwronaidd, ac mae ei aflonyddwch yn achosi croniad amffisome mewn acsonau distal, gan arwain at ffenoteip tebyg i AD [158].

Mae'r protein lysosomal dyneinadaptor Rab-rhyngweithiol (RILP) yn chwarae rhan hanfodol mewn autophagosomebiogenesis a thrafnidiaeth, ac mae ei ataliad yn achosi cronni prosesau awtoffagic [44]. Yn gyfan gwbl, sylwyd bod camweithrediad MT, ynghyd â lleoleiddio kinesin a dyneinaberrant, yn arwain at lysosomaidd camweithrediad, sy'n ysgogi cronni autophagosome a nychdod presynaptig yn OC [159].

Mae gorfynegiant inosteoclast DCTN1 yn atal marwolaeth apoptotig, gan awgrymu bod gan broteinau modur rôl hefyd i osgoi marwolaeth cellog mewn mathau eraill o gelloedd a meinweoedd [43].I grynhoi, mae gostyngiad mewn cludiant axonal yn bresennol mewn llawer o glefydau niwro-ddirywiol ac ar ôl anaf i'r system nerfol. Bydd y diffyg hwnnw'n arwain at newidiadau yn y strwythur MT a/neu'r moduron moleciwlaidd sydd eu hangen ar gyfer cludiant echelinol [5].

Mae trafnidiaeth echelinol briodol yn hanfodol ar gyfer gweithrediad arferol niwronau, ac mae namau yn y broses hon yn cyfrannu at dranc niwronau. Dangoswyd bod rhoi hwb i beiriannau cludo'r gell, naill ai trwy sefydlogi'r cytoskeleton neu wella lefelau / gweithgaredd protein modur, yn niwro-amddiffynnol trwy ailsefydlu fflwcs awtophagi cywir o fewn y niwron [5].

3.6. Swyddogaeth Lles Mitocondriaidd

Mae swyddogaeth niwronau yn dibynnu ar gydbwysedd egni a chalsiwm (Ca2+), felly mae perfformiad mitocondria yn hanfodol iddynt. Nid yw mitocondria yn organynnau statig. Maent yn newid siâp, maint, rhif, neu leoleiddiad y tu mewn i'r gell a gallant asio neu rannu trwy ymholltiad i addasu i alw cellog.

Maent yn cynhyrchu ynni trwy'r cylch asid tricarboxylig (TCA) a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OXPHOS) trwy'r gadwyn cludo electronau (ETC). Bydd actifadu OXPHOS yn arwain at ROS, sydd ag ystod eang o swyddogaethau (gwahaniaethu, awtoffagi, ymateb imiwn) yn ffisiolegol. lefelau [160] ac adfywio axonal [60].

Serch hynny, ar lefelau uwch-ffisiolegol, mae ROS yn niweidiol oherwydd eu bod yn achosi difrod i lipidau, DNA, a phroteinau.

Mae'r newidiadau hyn wedi'u cysylltu â chlefydau niwroddirywiol, SCI, a TBI. Mae Mitocondria hefyd yn gweithredu fel rheolydd craidd goroesiad niwronaidd trwy eu hymwneud â llwybrau sy'n modiwleiddio marwolaeth niwronaidd.

For more information:1950477648nn@gmail.com