Modiwleiddio Sirtuins: Strategaeth Addawol ar gyfer Namau Niwrowybyddol sy'n Gysylltiedig â HIV Rhan 1

Crynodeb:

Anhwylder niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV (HAND) yw un o'r prif bryderon gan ei fod yn parhau mewn 40% o'r boblogaeth hon. Y dyddiau hyn, ystyrir bod niwropathogenesis HAND yn cael ei achosi gan y celloedd heintiedig sy'n croesi rhwystr yr ymennydd-gwaed ac yn cynhyrchu proteinau firaol y gellir eu secretu a'u mewnoli i niwronau gan arwain at darfu ar brosesau cellog.

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau wedi dangos bod proteinau firaol yn perthyn yn agos i'r cof.

Yn gyntaf, gall proteinau firaol ysgogi twf a datblygiad niwronau ymennydd, gwella cysylltedd a phlastigrwydd niwronau, a thrwy hynny wella cof.

Yn ail, gall proteinau firaol actifadu niwronau yn yr ymennydd, ysgogi mwy o niwronau i fod yn gyffrous, hyrwyddo'r cysylltiad a throsglwyddo gwybodaeth rhwng niwronau, a helpu i gryfhau cof a gallu dysgu.

Yn ogystal, gall proteinau firaol hefyd effeithio ar y system imiwnedd ddynol, hyrwyddo metaboledd arferol y corff, a helpu i gynnal cydbwysedd y corff, a thrwy hynny effeithio ar gyflwr meddwl pobl a gwella cof pobl.

Ond dylid nodi hefyd bod pobl sydd dan bwysau mawr am amser hir yn dueddol o gael llai o imiwnedd. Felly, mae rheolaeth resymol ar straen a chynnal arferion byw da hefyd yn ffactorau pwysig wrth wella cof.

I grynhoi, mae effaith proteinau firaol ar y corff dynol yn amlochrog, ond yn gyffredinol, mae'n cael effaith hyrwyddo ar gof dynol. Ym mywyd beunyddiol, dylem dalu sylw i gynnal iechyd da, gwella ymwrthedd, a gwneud i rôl proteinau firaol gyrraedd y cyflwr gorau. Ar yr un pryd, rhaid inni hefyd gynnal agwedd gadarnhaol, wynebu bywyd a gweithio gydag agwedd optimistaidd, a chredu y gallwn wella ein cof a chyflawni canlyniadau gwell. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche yn feddyginiaeth draddodiadol Tsieineaidd gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effaith Cistanche o'r gwahanol gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn sawl ffordd.

Cliciwch Gwybod Cof tymor byr sut i wella

Mae'r dystiolaeth yn cyfeirio at broteinau firaol fel Tat fel yr asiant achosol ar gyfer newid niwronau ac felly HAND. Nodweddion niwroddirywiad a achosir gan Tat yw straen reticwlwm endoplasmig a chamweithrediad mitocondriaidd.

Mae sirtuins (SIRTs) yn ddeuacetylasau dibynnol ar NAD sy'n ymwneud â biogenesis mitocondria, ymateb protein heb ei blygu, a llwybr apoptosis cynhenid. Mae rhyngweithio tat gyda'r deacetylases hyn yn achosi ataliad o SIRT1 a SIRT3. Datgelodd astudiaethau fod actifadu SIRT yn hyrwyddo clefydau niwro-ddirywiol fel clefyd Alzheimer a Parkinson.

Felly, mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar fecanweithiau niwrowenwyndra a achosir gan Tat sy'n cynnwys SIRTs fel rheolyddion allweddol a'u modiwleiddio fel strategaeth therapiwtig ar gyfer mynd i'r afael â HAND a thrwy hynny wella ansawdd bywyd pobl sy'n byw gyda HIV.

Geiriau allweddol: sirtuin; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV; resveratrol; ER-straen; camweithrediad mitocondriaidd; niwroddirywiad; LLAW.

1. Rhagymadrodd

Yn 2020, fe wnaeth y firws diffyg imiwnedd dynol (HIV) heintio mwy na 37 miliwn o bobl ledled y byd, ac roedd 73% o'r boblogaeth hon o dan therapi gwrth-retrofeirysol [1]. Mae'r driniaeth antiretroviral gyfunol hon (cART) wedi ehangu eu hoes.

Fodd bynnag, mae comorbidrwydd wedi dod i'r amlwg, gan ysgogi newidiadau yn y system nerfol ganolog (CNS). Mae technegau niwroddelweddu wedi darparu tystiolaeth o newidiadau morffolegol yn ymennydd pobl sy'n byw gyda HIV (PLWH).

Yn ogystal, dangosodd adroddiadau bresenoldeb HIV mewn hylif serebro-sbinol a meinweoedd post-mortem yr ymennydd hyd yn oed pan oedd y llwyth firaol yn anghanfyddadwy mewn gwaed [2].

Gyda'i gilydd, mae'r newidiadau hyn yn cael eu henwi fel anhwylderau niwrowybyddol sy'n gysylltiedig â HIV (HAND) ac yn cael eu categoreiddio yn dibynnu ar ddifrifoldeb yn ôl y Frascaticriteria fel nam niwrowybyddol asymptomatig (ANI), anhwylder niwrowybyddol ysgafn (MND), neu ddementia sy'n gysylltiedig â HIV (HAD) [3] . Amcangyfrifwyd bod mynychder byd-eang HAND tua 40%, a'r ffurf ysgafnach oedd y mwyaf cyffredin ymhlith y cleifion HAND [4,5].

Mae meini prawf Frascati wedi'u defnyddio'n helaeth ar gyfer nodi pob lefel o LLAW; maent yn cymhwyso profion niwroseicolegol ac yn eithrio unrhyw gyflwr cyd-forbidrwydd a allai achosi namau gwybyddol.

Mae ANI ac MND yn cael eu diagnosio pan fo perfformiad o leiaf ddau barth gwybyddol o leiaf 1 SD yn is na'r cymedr, gan werthuso dim ond pum parth gwybyddol, a all gynnwys sylw, iaith, gweithredol a gweithrediad modur, cof gweithio, cyflymder prosesu gwybodaeth, a dysgu. Serch hynny, yn ANI, nid yw'r gweithgareddau dyddiol yn cael eu heffeithio, tra bod cleifion MND yn dangos namau ysgafn mewn gweithgareddau bob dydd.

Yn olaf, mae gan bobl sy'n cael diagnosis HAD berfformiad o 2 SD yn is na'r cymedr mewn dau faes gwybyddol ac anhawster amlwg wrth gyflawni gweithgareddau o ddydd i ddydd [3,6].

Mae HAND yn achosi sbectrwm o nam gwybyddol, camweithrediad echddygol, ac anhwylderau ymddygiadol ac emosiynol [7-14]. Mae bod mewn perygl o ddatblygu HAND yn dibynnu ar y cyfrif CD4+, amser yr haint, llwyth firaol plasma, a hanes AIDS -diffinio salwch [15]. Y dyddiau hyn, ystyrir bod HAND yn cael ei achosi naill ai gan niwrowenwyndra cART y proteinau firaol sy'n cael eu secretu gan gelloedd heintiedig, neu gyfuniad o'r ddau [2].

Ni all HIV heintio'r niwron, ond gall groesi'r BBB trwy monocytes heintiedig sy'n cynhyrchu proteinau firaol sy'n ysgogi niwrowenwyndra [16].Mewn modelau anifeiliaid a llinellau celloedd, sylwyd bod trawsysgogydd trawsgrifio (Tat) yn achosi newidiadau yn CNS [17] -21].

Nodwedd mewn niwroddirywiad a achosir gan Tat yw straen reticwlwm endoplasmig (ER) [22,23] a chamweithrediad mitocondriaidd, sy'n cael ei nodweddu gan amhariadau mewn mitophagi [18], mtDNA [20], ymasiad ac ymholltiad [24], a metaboledd ynni [25, 26]. Mae SIRTs, NAD+-deacetylases dibynnol, yn ymwneud â mecanweithiau moleciwlaidd y prosesau mitocondriaidd hyn [27,28].

At hynny, mae'r data wedi datgelu croes-ryngweithiad rhwng Tat a SIRTs, gan achosi iddynt anactifadu [29-31]. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar y dulliau y mae'r protein firaol Tat yn eu defnyddio i gymell niwrowenwyndra trwy darfu ar lwybrau a reoleiddir gan SIRTs.

I'r gwrthwyneb, rydym yn cynnig defnyddio modulators SIRT fel rhagflaenwyr NAD+, a chyfansoddion naturiol a synthetig, fel strategaeth therapiwtig bosibl, ynghyd ag ART, i wella diffygion gwybyddol yn PLWH; felly, ar hyn o bryd, nid oes unrhyw driniaeth effeithiol i fynd i'r afael â'r salwch hwn (Ffigur 1).

2. LLAW a'r Amlygiad Hirdymor i CELF

Mae nifer yr achosion o HAND, hyd yn oed yn oes ART, wedi cyfeirio sylw at antiretrovirals gydag effeithiolrwydd treiddiad CNS uwch (CPE), gan ddisgwyl y byddai'r dosbarthiad hwn wedi mynd i'r afael â'r broblem [32].

Serch hynny, roedd triniaethau â'r nodwedd hon yn gysylltiedig â HAND, yn enwedig efavirenz [33-35]. At hynny, mae gwrth-retrofeirysol eraill â gwahanol CPE wedi'u nodi fel asiantau niwrowenwynig [36-38].

Mae mecanweithiau thema sy'n rheoli niwrowenwyndra a achosir gan CELF yn dibynnu ar ddosbarth y cyffur. I ddechrau, canfuwyd bod yr atalyddion gwrthdro-trawsgrifiad analog niwcleoside (NRTIs) yn achosi aberiadau mitocondriaidd trwy ddisbyddu mtDNA oherwydd cyfatebiaeth safle gweithredol y trawsgrifiad gwrthdro HIV a'r DNA polymeras gamma (PolG) sy'n achosi ataliad o ddyblygiad mtDNA [39 ], a all fod yn gysylltiedig ag aflonyddwch biogenesis mitochondrial.Additionally, roedd amlygiad i atalyddion proteas fel lopinavir yn dangos cynnydd inoxidative straen-gyfryngu gan lefelau ROS uchel mewn celloedd niwral a activation o endogenousantioxidant ymateb [38].

Yn achos ritonavir, canfuwyd ei fod yn achosi straen endoplasmicreticwlwm (ER) a athreiddiad pilen allanol mitocondriaidd (MOMP) [40]. Yn olaf, mae'r data sy'n awgrymu gwelliant perfformiad gwybyddol trwy gyfrwng CELF yn dal i fod yn ddadleuol [38,41,42] ; felly, ni chanfu rhai astudiaethau gysylltiad buddiol, tra bod Siangphoe et al. [42] daeth i'r casgliad mewn meta-ddadansoddiad bod ART yn lleihau'r risg o ddatblygu anhwylderau niwronaidd fel HAND. Serch hynny, nid oedd yr astudiaeth yn cynnwys yn y dadansoddiad y math o ART pob claf, sy'n codi cwestiwn ynghylch a yw unrhyw antiretroviral penodol neu gyfuniad ohonynt yn achosi unrhyw ddiffyg niwrowybyddol.

Yn ogystal, ni pherfformiwyd diagnosis HAND ar yr un raddfa, gan arwain at amrywiad posibl ar adeg nodi'r amodau hyn a synwyrusrwydd y prawf gwybyddol i ganfod ANI [42].

Fel y trafodwyd uchod, mae'n ymddangos bod amser byw gyda HIV yn cyfrannu at ddatblygiad nam niwrowybyddol, sy'n ymddangos fel pe bai'n cydgyfeirio ag amlygiad CELF a'i wenwyndra. Felly, rhaid rhoi ystyriaeth arbennig i gyffuriau cynorthwyol ar gyfer atal neu driniaeth briodol yn erbyn HAND, gan ystyried nid yn unig sgîl-effeithiau ART ond hefyd y newidiadau cell cydredol a achosir gan broteinau firaol, megis Tat.

3. Transactivator of Trawsgrifiad Tat

Mae Tat, protein rheoleiddiol bach, yn cael ei amgodio yng ngenyn y genom HIV gan ecsonau wedi'u gwahanu'n ddau sydd ar ôl splicing amgen, a gellir cynhyrchu'r protein yn llawn. Mae'r hyd yn dibynnu ar y straen firaol, sy'n amrywio o 86 i 101 asidau amino. Mae'n cynnwys craidd N-terminal asidig neu proline-gyfoethog, cystein-gyfoethog, hydroffobig; parthau sylfaenol a glutamin-gyfoethog; a motiff RGD.

Mae gan hwnnw amrywioldeb gweddillion, gan achosi ystod o actifadu a chanlyniadau ataliol ar broteinau gwesteiwr a mynegiant genynnau. Dim ond y gweddillionW11 a'r dilyniant 49RKKRRQRRR57 sy'n weddillion sydd wedi'u cadw'n dda oherwydd swyddogaeth hanfodol secretion a'r nifer sy'n derbyn celloedd gwylwyr Tat [43].

Cyfrinach a Mewnoli Tat

Gall celloedd heintiedig sy'n treiddio i'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​ryddhau proteinas firaol Tat mewn modd anghonfensiynol oherwydd nad oes ganddo peptid signal i'w gludo ar draws y cyfarpar Golgi neu'r reticwlwm endoplasmig [44].

Unwaith y bydd Tat wedi'i recriwtio i'r bilen cell, mae ei barth sylfaenol, a gweddillion W11 yn rhyngweithio â phosphatidylinositol-4,5-biffosffad (PI(4,5)P2) [45]. Nid yw'r mecanweithiau dilynol wedi'u hegluro'n llwyr. Ar y naill law, mae adroddiadau wedi dangos y gall Tat oligomerize a ffurfio poresin y bilen plasma.

Ar yr ochr arall, mae rhwymo PI(4,5)P2 yn caniatáu mewnosod gweddillionW11 i'r gellbilen; yna, caiff ei drawsleoli i'r matrics allgellog trwy broses aneglur [44-46]. Yn olaf, mae astudiaethau wedi nodi exosomes yn cynnwys Tat [44,47]; serch hynny, mae'n ymddangos bod Tat ecsosomaidd wedi colli ei heiddo niwrowenwyndra [19].

Mae Tat allgellog yn mynd i mewn i'r gell trwy endocytosis. Ar ôl mewnoli, mae Tat yn trawsleoli i'r cytoplasm gell. Mae newid cydffurfiad yn digwydd o ganlyniad i pH isel, gan ganiatáu datguddiad o weddillion W11, sy'n rhyngweithio â'r bilen endosomaidd [48].

Yn ogystal, mae'r calsiwm sy'n dod o sianeli dau fandwll preswyl endolysosome yn cynorthwyo Tat o ran dianc endolysosome [49]. Ymhellach, mae Ruiz et al. wedi canfod gostyngiad o 70% yn y nifer sy'n cymryd Tat gan gelloedd gwylwyr wedi'u cyfryngu trwy amnewid yn y parth sylfaenol (R57S), sy'n profi'r berthynas ganolog o weddillion R57 yn y mewnoliad cellog o Tat [50].

Tanget al. priodoli difrod synaptig a achosir gan Tat i'w allu i dreiddio i gellbilenni [19]. Yn wir, mae dilyniant byr o Tat yn cael ei ddefnyddio fel peptid sy'n treiddio i gelloedd ar gyfer dosbarthu cyffuriau mewn salwch eraill fel canser [51].

Mae'n ymddangos bod Tat yn defnyddio gwahanol strategaethau i fynd i mewn ac allan o'r gell, sy'n ei gwneud yn darged arwyddocaol ar gyfer atal newidiadau niwro-niwrol. Felly, gwnaethom fanylu ar y mecanweithiau sydd ynghlwm yn yr adrannau canlynol.

4. Tat a Mitocondria

Mae mitocondria yn organynnau sy'n ymwneud â nifer o brosesau cellog, gan gynnwys cynhyrchu ynni mewn modd ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, signalau apoptosis, homeostasis calsiwm [52], a rheoliad heneiddio cellog [53].

Mae astudiaethau wedi canolbwyntio ar rôl mitocondria mewn anhwylderau niwronaidd nid yn unig mewn clefyd Parkinson (PD) neu glefyd Alzheimer (AD) [54] ond hefyd yn HAND [55]. Mae Sanna et al. [56] dangos presenoldeb camweithrediad mitocondriaidd wedi'i gyfryngu gan lwyth RNA HIV uchel, a bennwyd gan lefelau protein TCAcycle isel a phosphorylation oxidative yn rhanbarthau ymennydd cleifion HIV [56].

Sylwyd bod Tat wedi aros yn agos at y mitocondria [57,58], gan awgrymu bod dosbarthiad cellog yn gysylltiedig ag addasiadau organelle. Yn unol â hynny, datgelodd canfyddiadau eraill fod celloedd Tatexposed yn cyflwyno difrod mtDNA [20,59] a newid yn ei batrymau methylation [60], gostyngiad potensial pilen mitochondrial [23] newidiadau ym maint a morffoleg theorganelle, sbarduno ymasiad-ymholltiad [24], cynyddu ROS mitochondrial [61,62], tarfu mitochondrial [17,57], dysregulation swyddogaethau mitochondrial [17,61] calsiwm homeostasisdisturbance [61,63,64], a activation apoptosis [23,58,61,65,66].

4.1. Deinameg Tat ac Ymdoddiad-Ymholltiad

Mae Mitocondria yn organelle deinamig iawn sy'n mynd trwy ymasiad ac ymholltiad i gynnal prosesau swyddogaethol. Mewn niwronau, mae galw egnïol yn sbarduno dosbarthu mitocondriafusion/cyfryngu trwy ymholltiad i acsonau a dendritau.

Mae ymasiad yr OMMis a reoleiddir gan GTPases mitofusin 1 a 2 (MFN1, MFN2), tra bod ymasiad y bilen innermitochondrial (IMM) yn cael ei reoli gan brotein atroffi optig 1 (OPA1).

Yn y cyfamser, mae digwyddiadau rhaniad mitocondriaidd yn cael eu cyfryngu gan brotein sy'n gysylltiedig â dynamin 1 (DRP1), sef GTPase o'r superfamily dynamin. Gwelwyd yn llygod mawr Drp1 a Mnf2 nad oedd celloedd yn gallu dosbarthu mitocondria yn iawn [67].

Dangosodd llygod Tat-Tg mitocondria darniog bach ac roedd corticalneurons sy'n agored i Tat yn dangos cynnydd mewn DRP1 a chalcinewrin, gan awgrymu bod Tat yn achosi darnio mitocondriaidd trwy ddadreoleiddio cartrefostasis Ca2+, sy'n sbarduno actifadu DRP1 wedi'i gyfryngu gan galsinwrin [24].

4.2. Amhariad Mitophagi

Mitocondria yw pwerdy'r gell, ac felly mae eu cynnal yn hanfodol ar gyfer ffisioleg cellog. Mae mitocondria wedi'i ddifrodi yn sbarduno llwybrau rheoli ansawdd i adfer rhwydwaithmitochondria a metaboledd ynni.

Pan fydd y mitocondriapersist camweithredol, mae celloedd yn dioddef mitophagi, sy'n cynnwys diraddio organynnau aberrant [68]. Yn ystod amodau gwaelodol, mae PINK1 yn cael ei drawsleoli i'r bilen mitocondriaidd fewnol a'i ddiraddio.

Serch hynny, o dan golli potensial pilen mitocondriaidd, mae PINK1 wedi'i gronni yn OMM, lle mae'n cychwyn ffurfio mitocondria. I labelu mitocondria anweithredol, autophosphorylates PINK1 ac yn recriwtio parkin i'r wyneb mitocondria.

Yna, mae hollbresenoldeb proteinau yn OMM yn digwydd gan weithgaredd ligas parkin E3, ac yna symud derbynyddion awtoffagy fel sequestome 1 (SQSTM1) i amgáu mitocondria difrodi i'r mitophagosome [68]. Mewn microglia llygoden, mae Tat yn cynyddu mynegiant PINC, sy'n arwydd o activation ofmitoffagi.

Yn ogystal, dangosodd data nid yn unig lefelau uwch o broteinau synhwyrydd mitophagi ond eu trawsleoli gweithredol i mitocondria mewn niwronau cynradd dynol sy'n agored i Tat [57]. croniad o mitoffagosomau a welwyd gan y system adroddwr fflworoleuedd [57].

Awgrymir y gallai mitoffagi anghyflawn ddigwydd oherwydd bod ymasiad lysosomau i'r mitoffagosomau wedi'i rwystro oherwydd anaeddfedffagosomau a ffurfiwyd neu ni all celloedd gydbwyso diraddiad ohonynt ar yr un gyfradd ag y maent yn cael eu ffurfio [17]. Mae'n ymddangos bod angen ymchwiliadau pellach i egluro achos y rhwystr i glirio mitocondria sydd wedi'i ddifrodi.

Mae rhwystr rheoli ansawdd mitocondria yn arwain at gynhyrchu cytocinau proinflammatory, gan gyfrannu at niwro-lid. Fodd bynnag, mae tawelu genynnau pinc1 yn achosi atal mitophagi a achosir gan HIV-Tat ac felly cronni mitoffagosomau, ond mae'n aflwyddiannus wrth adfer cyfradd cynhyrchu ATP [17].

Yn hyn o beth, mae angen chwilio am reolydd allweddi proteinau mitophagi y gellid eu dadreoleiddio gan nad oedd trin marcwyr mitophagi wedi arwain at adfer swyddogaethau mitocondria, a oedd yn ei dro wedi ysgogi niwroddirywiad.

4.3. Apoptosis a Anogir gan Tat

Mae'r data a adroddwyd yn dangos bod celloedd Tat-agored yn mynd trwy lwybrau anghynhenid ​​[65] a intrinsicapoptosis [23]. Yn yr un cyntaf, mae'r broses signalau yn cychwyn yn y gellbilen ac yn cael ei sbarduno gan symbyliad derbynyddion marwolaeth, ac yna actifadu caspasau i ysgogi marwolaeth celloedd.

Cyfeirir at y llwybr apoptosis cynhenid ​​​​hefyd fel y llwybr mitochondrialapoptotic oherwydd bod angen MOMP i sbarduno signalau caspase sy'n inducesapoptosis [54].

Yn ddiweddar, mae'r rhan fwyaf o astudiaethau wedi cydnabod rôl sylweddol llwybr themitochondrial mewn apoptosis a achosir gan Tat a'i groessiarad i straen ER ac ymateb protein heb ei blygu (UPR) [23,69,70]. Mae'r gell, ym mhresenoldeb ysgogiadau apoptotig, yn trawsleoli BCL{ {4}}protein X cysylltiedig (BAX) o'r cytoplasm i'r OMM, lle mae'n oligomerizes ac yn rhyngweithio â BCL -2 antagonist/lladdwr (BAK) yn gweithredu fel mandyllau ar ôl rhwymo ag actifyddion pro-apoptotig [71].

Mae'r BH{0}}dim ond proteinau megis BCL-2- cyfryngwr rhyngweithiol marwolaeth celloedd (BIM), BH3-gweithydd marwolaeth parth rhyng-weithredol (BID), a p{3}}modulator apoptosis wedi'i uwchreoleiddio ( PUMA) yn aelodau arepro-apoptotic o'r teulu lymffoma cell B 2 (Blc-2) sy'n rhyngweithio â BAK aBAX gan arwain at ryddhau proteinau gofod rhyngbilen fel cytochrome c a thusMOMP [71].

O ganlyniad, mae'r proteinau hyn yn cychwyn actifadu caspase sy'n arwain at apoptosis. Sylwch fod MOMP nid yn unig yn ymwneud â chychwyn y llwybr apoptotig, mae hefyd yn gysylltiedig â rhyddhau mtDNA a signalau proinflammatory. Mae'r mecanwaith goroesi yn cael ei reoleiddio gan y proteinau gwrth-apoptotig o'r un teulu Bcl{-2 fel BCL-2 a B lymffoma cell extra-large (BCL-XL).

Mae'r moleciwlau hyn yn rhwymo i broteinau pro-apoptotig, gan osgoi eu rhyngweithio â BAX/BAK a'r ffurfiad mandwll [71]. Felly, mae dadreoleiddio'r proteinau BCL-2 yn arwydd o'r llwybr apoptotig cynhenid ​​​​yn ogystal â chamweithrediad asmitochondrial.

Yn llinell gell erythroleukemic agored Tat (K562) [58], celloedd endothelaidd microfasgwlaidd humanretinal [69], celloedd astroglioma [66], a chell niwroblastoma dynol [18], roedd lefelau mRNA BCL-2 yn is o'u cymharu â rheolaethau. Che et al. Canfuwyd hefyd bod lefelau protein BAX, BAK, a cytochrome c wedi'u cynyddu gan gelloedd epithelial pigment retinol annynol Tat (ARPE-19) [69].

Yn ôl y canfyddiadau hyn, mae Tat yn gweithredu fel moleciwl pro-apoptotig, gan gynyddu MOMP trwy achosi ffurfio macropores yn theOMM, sydd hefyd yn cael ei gadarnhau mewn adroddiadau o amhariad ar botensial pilen mitocondriaidd [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com