Gwrthwynebwyr Derbynnydd Endothelin mewn Clefyd yr Arennau Ⅱ

4. Mecanweithiau Amddiffyn Arennol a Gyfryngir gan ERA

Gall ET, trwy actifadu ei dderbynyddion, fod yn niweidiol i'r aren, gan ei fod yn ymwneud â dilyniantclefyd cronig yn yr arennaua chyflyrau eraill megis diabetes [48]. Felly, mae gwarchae ar y derbynyddion ET ag ERAs yn cael effeithiau amddiffynnol arennol. Mae ERAs yn amddiffyn yr aren trwy sawl mecanwaith. Yn gyntaf, mae gan y dosbarth cyffuriau hwn effeithiau clir ar hemodynameg glomerwlaidd [49-51]. Mae antagoniaeth derbynnydd ETA yn gwella pwysedd gwaed trwy vasodilatation ac yn lleihau proteinwria a'r ffracsiwn hidlo (cymhareb cyfradd hidlo glomerwlaidd dros lif plasma arennol), gan ddarparu effeithiau ad-amddiffynnol [14]. Ar ben hynny, gall rhwystr derbynyddion ETA wella ymlacio a vasomotion sy'n ddibynnol ar endotheliwm [52-54]. Nid oes unrhyw wahaniaeth o ran lleihau pwysedd gwaed wrth gymharu antagonyddion derbynyddion ETA dethol ac antagonyddion derbynyddion ETA/ETB cymysg, sy'n awgrymu nad yw blocâd derbynyddion ETB yn newid pwysedd gwaed. Mae hyn hefyd yn awgrymu bod antagonyddion derbynyddion ETA / ETB cyfun ac antagonyddion derbynyddion ETA dethol yn debyg o ran eu heffeithiau hypotensive ac nid yw antagonyddion derbynyddion ETB yn ymwneud â'r canlyniad hwn [55]. Yn ail, mae ERA hefyd yn cynhyrchu effeithiau ar wahanol fathau o gelloedd arennol sy'n mynegi ET-1 neu ei dderbynyddion [56-58]. Mae podocytau yn dargedau ET-1 gan eu bod yn mynegi ETA [59]. Yn yr ystyr hwn, mae sawl astudiaeth wedi bod yn canolbwyntio ar effeithiau antagonyddion derbynyddion ETA ar y celloedd hyn. Ar ôl triniaeth gydag ERA, mae llawer o astudiaethau wedi canfod gostyngiad yn yr anaf podocyte, sy'n arwain at sefydlogi'r strwythur glomerwlaidd a podocyte [60,61]. Anaf podocyte mewn llygod mawr a achoswyd gan weinyddiaeth ET alldarddol, a allai gael ei atal gan rwystr derbynyddion ETA [61]. Hefyd, mewn model llygod mawr gorbwysedd, adferodd blocâd derbynyddion ETA dethol anaf a swyddogaeth podocyt. Ymhellach, mae ERAs yn lleddfu strwythur y bilen islawr glomerwlaidd ac yn cael effeithiau buddiol ar glomerwlosclerosis a phroteinwria [62]. Mae celloedd mesangial yn cynhyrchu ET-1, er mewn cyfran lawer llai na chelloedd endothelaidd. Gall ET-1 a gynhyrchir gan gelloedd mesangial weithredu mewn ffordd awtocrîn trwy rwymo i dderbynyddion ET. Trwy ETA mae'n arwain at grebachu celloedd mesangial, amlhau celloedd a chroniad matrics mesangial [63,64]. Gellir rhwystro'r effeithiau niweidiol hyn gan ddefnyddio ERAs [65,66]. Fel y soniwyd o'r blaen, mynegir ETB ym mhob rhan o'r tiwbyn arennol ond mae mynegiant ETA yn y tiwbyn procsimol a dolen ddisgynnol Henle yn isel [56]. Derbynnydd ETB sy'n gyfrifol am glirio ET-1 a gallai fod â goblygiadau pwysig gan ei fod yn modiwleiddio presenoldeb y vasoconstrictor hwn [51]. Nododd rhai astudiaethau fod triniaeth ag antagonydd derbynnydd ETB-ddethol wedi lleihau cliriad ET{-1, gan aros yn y plasma, a chynyddu'r ymateb i ET-1 gan arwain at orbwysedd mewn rhai cleifion [67]. Yn ogystal â'r effeithiau hyn, gall ET-1 achosi llid a ffibrosis [16], gan fod gorfynegiant ET-1 wedi arwain at ffibrosis rhyng-raniannol mewn llygod trawsgenig yn mynegi ET dynol-1 [68] a all cael ei wrthdroi gan wrthwynebwyr derbynyddion ETA-dewisol yn unig [69].

CLICIWCH YMA I WYBOD 50% ECHINACOSIDE CISTANCHE AR GYFER GWELLA'R ARennau

I grynhoi, mae ERA dewisol ETA yn dangos ystod eang o effeithiau ad-amddiffynnol yn enwedig trwy wella pwysedd gwaed a modiwleiddio hemodynameg yr arennau, er, fel y crybwyllwyd, mae gan ERA effeithiau buddiol nad ydynt yn cael eu cyfryngu gan ei allu i ostwng pwysedd gwaed. Gall ERA adfer anaf podocyt a'i swyddogaeth; a gwella cronni matrics mesangial, llid, a ffibrosis, gan leihau athreiddedd glomerwlaidd a phroteinwria yn y pen draw.

5. Tystiolaeth Arbrofol Ragglinigol o Effeithiau Amddiffynnol ERA ar Niwed i'r Arennau

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae nifer o astudiaethau rhag-glinigol wedi ymchwilio i effeithiau ERA gan ddefnyddio modelau arbrofol gwahanol. Dangosodd yr astudiaethau cyntaf ar gelloedd mesangial diwylliedig fod ET yn cynhyrchu crebachiad cellog, hypertroffedd, a chynhyrchu matrics allgellog [70,71]. Cafodd yr effeithiau hyn eu gwrthdroi gan ddefnyddio ERAs [66], fel y digwyddodd mewn llygod mawr gorbwysedd [72]. Dangosodd arbrofion sy'n defnyddio llygod mawr gorbwysedd digymell sy'n dueddol o gael strôc (SHRSP) fod gwarchae derbynyddion ETA yn darparu amddiffyniad arennol trwy normaleiddio mynegiant ffactorau twf, lleihau proteinau matrics allgellog, a lleihau gweithgaredd metalloproteinase-2 (MMP- 2) [66]. Spiers et al. astudio effaith atrasentan (gwrthwynebydd derbynnydd ETA, Tabl 2) mewn llygod mawr Dahl sy'n sensitif i halen (STZ-SS) a llygod mawr diabetig math 2 (T2DN). Dangosodd y ddau fodel llygod mawr lefelau uwch o ET-1 yn ystod datblygiad y clefyd arennol. Lleihaodd Atrasentan anaf glomerwlaidd a ffibrosis arennol yn y ddau fodel ond dim ond lleihau pwysau rhydwelïol a phroteinwria yn STZ-SS. Gellid egluro hyn gan wahaniaethau yn ydifrifoldeb yr anaf i'r arennauo'r modelau hyn [73]. Beth bynnag, mae'n dangos y gwelliant hwnnw oniwed i'r arennauyn bosibl heb newid pwysedd rhydwelïol a/neu broteinwria. Yn yr ystyr hwn, mae Harvey et al. [74], dangosodd fod blocio ETA gydag atrasentan (ond nid blocio ETB) yn gwella cyfanrwydd a hyfywedd podocytau diwylliedig a gyflwynwyd i hypocsia i ddynwared clefyd adnewyddol cronig [74]. Yn y llinell hon, mae Dolinina et al. profi BQ-788 (gwrthwynebydd derbynnydd ETB, Tabl 2) a JKC-301 (gwrthwynebydd derbynnydd ETA) yn llygod mawr Sprague-Dawley lle cafodd athreiddedd glomerwlaidd ei ysgogi gan weinyddu ET-1. Dangosodd yr astudiaeth fod y gwelliant gor-hidlo glomerwlaidd yn dibynnu ar dderbynyddion ETA ers i rwystr derbynyddion ETA wella gor-hidlo glomerwlaidd ond nid blocâd derbynyddion ETB [75]. Cafwyd canlyniadau tebyg mewn astudiaeth lle cymharwyd effeithiau BQ-788 ac atrasentan mewn llygod mawr Sprague-Dawley uni-nephrectomized ar ddiet uchel-sodiwm (HS/UNX) ac mewn llygod mawr gorbwysedd digymell (SHR). Dangosodd y ddau fodel llygod mawr gorbwysedd lefelau ocsid nitrig wedi'u newid, o bosibl yn gysylltiedig â gorfywiogrwydd derbynyddion ETA. Hefyd, yn y model HS/UNX gostyngodd blocâd derbynyddion ETA bwysedd gwaed a lleihau ysgarthiad arennol, tra nad oedd rhwystr derbynyddion ETB yn newid pwysedd gwaed nac ysgarthiad arennol. Dangosodd y model SHR ostyngiad mewn pwysedd gwaed ar ôl triniaeth ag atrasentan. Cadarnhaodd y gymhariaeth hon, hefyd, ddibyniaeth pwysedd gwaed a hemodynameg arennol ar dderbynyddion ETA, gan nad oedd antagonyddion derbynyddion ETB yn addasu hemodynameg arennol [76]. Yn wir, mae ERA-ddewisol ETA yn cael effeithiau ad-amddiffynnol clir. Yn yr ystyr hwn gwellodd sitaxentan (gwrthwynebydd derbynnydd ETA, Tabl 2) swyddogaeth yr arennau ac atroffi tiwbaidd mewn model llygod mawr o neffritis interstitaidd cronig a achosir gan adenin. Ymhellach, mae sitaxentan mewn cyfuniad â cinacalcet (modulator allosteric o'r derbynnydd synhwyro calsiwm), mwy o fynegiant ensym trosi angiotensin arennol 2 (ACE2), sy'n amddiffynnol ar gyfer yr aren, a cholled calsiwm wrinol wedi'i normaleiddio [77]. Cafwyd canlyniadau tebyg yn yr astudiaeth o Caires et al. a brofodd bosentan a macitentan (Tabl 2) mewn llygod mawr normotensive a gorbwysedd gyda niwed i'r arennau a achosir gan cyclosporin A (CsA). Mae CsA yn neffrowenwynig ac mae ganddo effaith fasoconstrictive, a gafodd ei wrthdroi'n rhannol gan bosentan yn unig. Fodd bynnag, llwyddodd bosentan a macitentan i wella'r newidiadau hemodynamig a achosir gan CsA mewn llygod mawr gorbwysedd trwy ostwng pwysedd gwaed. At hynny, gostyngodd bosentan a macitentan y rhywogaethau ocsigen adweithiol a gynhyrchir gan CsA. Felly, cafodd yr ERAs a ddefnyddiwyd yn yr arbrofion hyn effeithiau tebyg er bod bosentan yn ymddangos yn well am wrthdroi'r newidiadau hemodynamig [78]. Dangosodd Ambrisentan (gwrthwynebydd derbynnydd ETA, Tabl 2) a bosentan debygeffeithiau amddiffynnol arennaumewn model isgemia-atlifiad llygod mawr o ranlleihau apoptosis yr arennau, difrod meinweallidyn cael ei gyfryngu yn ôl pob tebyg gan gynnydd mewn lefelau ocsid nitrig. Cymharodd astudiaeth arall a oedd yn defnyddio llygod mawr arferol Wistar Kyoto (WKY) effeithiau macitentan a sitaxentan. Datgelodd canlyniadau'r arbrofion hyn fod sitaxentan yn atal gorbwysedd a achosir gan sunitinib yn yr un modd â macitentan gan nodi bod y cynnydd mewn pwysedd gwaed yn cael ei gyfryngu gan dderbynyddion ETA. Fe wnaeth Sitaxentan hefyd wella albwminwria a lleihau lefelau prostacyclin [79].

Mae effeithiau ERA hefyd wedi'u hastudio ar ben atalwyr RAS, sef y safon gofal bresennol i lawerclefydau cronig yn yr arennau[80–82]. Fe wnaeth Atrasentan ynghyd â losartan (atalydd derbynnydd math 1 angiotensin-II) wella nifer a strwythur podocyte a lleihau proteinwria mewn llygod ob/ob BTBR [83] yn debyg i'r hyn sy'n digwydd mewn bodau dynol [19]. Roedd astudiaethau eraill yn cyfuno dau atalydd RAS (trandolapril a losartan) ag atrasentan mewn model llygod mawr oclefyd cronig yn yr arennau, gan ddangos effaith fuddiol ychwanegol y cyfuniad o ERAs gyda rhwystrwyr RAS. Cynyddodd y cyfuniad hwn o gyffuriau'r gyfradd goroesi a llai o broteinwria a difrod glomerwlaidd arennol [84]. Hefyd, cyfunodd Gagliardini et al., avosentan (gwrthwynebydd derbynnydd ETA, Tabl 2) â lisinopril (atalydd ensymau sy'n trosi angiotensin) mewn llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin uni â nephrectomized. Roedd therapi cyfunol yn gallu gwella proteinwria, amddiffyn rhag difrod glomerwlaidd a thubulointerstitial, adfer nifer podocyte, lefelau nephrin a athreiddedd glomerwlaidd. Fe wnaeth y cyfuniad hefyd wella'r newidiadau niweidiol yn y capilarïau peritubwl a darlifiad gwaed rhyng-ranol arennol, a allai arwain at leddfu'r swyddogaeth tiwbaidd [85]. Dangosodd astudiaethau rhag-glinigol mewn llygod a llygod mawr sy'n defnyddio spartan, antagonist derbynnydd AT1/ETA deuol newydd ag affinedd i dderbynyddion ETA ac angiotensin II (math 1) (Tabl 2), fod yr ataliad deuol hwn yn amddiffyn y glomeruli rhag colli podocyt ac elifiad traed podocyt. Mae'r effeithiau hefyd yn cynnwys cynnal pilen islawr glomerwlws, cyfanrwydd glycocalycs glomerwlaidd a gostyngiad mewn pwysedd gwaed [86,87]. Yn ogystal, dangosodd astudiaethau sy'n defnyddio delweddu microsgopeg amlffoton mewn llygod Conffeti gyda glomerwlosclerosis segmentol ffocal a achosir gan or-fynegiant sianel 6 (TRPC6) derbynnydd dros dro, fwy o gadwraeth o swyddogaeth yr arennau mewn llygod a gafodd eu trin â spartan o gymharu â llygod na dderbyniodd unrhyw gyffur neu losartan. [88]. Mae ERAs hefyd wedi'u hastudio mewn cyfuniad ag atalyddion cotransporter math 2 sodiwm-glwcos (SGLT2) (SGLT2i) mewn sawl model llygod diabetig oherwydd y potensial i SGLT2i leihau'r gorlwytho cyfaint a achosir gan ERAs. Ni wnaeth Atrasentan ynghyd â dapagliflozin (SGLT2i) wella albwminwria, cyfradd hidlo glomerwlaidd, llid yr arennau neu ffibrosis ond wedi lleddfu glomerwlosclerosis ac anaf podocyte mewn model llygoden o glefyd diabetig yr arennau math 2. Mae hyn yn awgrymu y gall y dull therapi deuol fod â photensial therapiwtig [89]. Mae astudiaeth ddiweddar o Vergara, A. et al. [90] profi cynhwysedd atalydd SGLT2 (empagliflozin) a/neu ERA (atrasentan) ar ben rhwystr RAS gyda ramipril i amddiffyn yaren diabetigmewn neffropathi diabetig arbrofol gan ddefnyddio llygod db/db. Datgelodd yr astudiaeth hon fod therapi triphlyg gydag empagliflozin, atrasentan a ramipril yn cynnal effaith pob therapi yn unig ac yn ychwanegu at amddiffyn organau. Empagliflozin wedi'i gyfuno â ramipril neu mewn therapi triphlyg â gor-hidlo wedi'i leddfu atrasentan, ond dim ond y cyfuniad triphlyg a roddodd fwy o amddiffyniad yn erbyn colled podocyte. Mae'r therapi cyfunol nid yn unig yn diogelu rhagarenanaf ond hefyd yn darparu amddiffyniad cardiaidd o ran gostyngiad mewn hypertroffedd cardiomyocyte. Yn ogystal, roedd y therapi triphlyg ychwanegol yn ychwanegu ymhellach at fraich amddiffynnol ACE2/Angiotensin({2}})/Mas mewn-arennol yr RAS. Mae'r data hyn yn awgrymu bod therapi triphlyg gydag empagliflozin, atrasentan a ramipril yn cael effaith amddiffynnol cardiorenaidd synergaidd mewn neffropathi diabetig arbrofol. Felly, gall y cyfuniad â rhwystrwyr RAS a/neu SGLT2i hyrwyddo'r defnydd o'r ERAs mewn ymarfer clinigol gan ei fod wedi dangos effeithiau ychwanegol mewn modelau arbrofol ac mae ganddo'r potensial i liniaru digwyddiadau andwyol a gynhyrchir gan ERAs mewn monotherapi. Mae'r dull therapiwtig hwn yn cael ei werthuso ar hyn o bryd mewn hap-dreialon rheoledig.

6. Treialon Rheoledig ar Hap (RCTs) gan Ddefnyddio ERA i Atal Cynnydd Clefyd yr Arennau

Mae'r treialon mwyaf sy'n profi ERAs wedi'u perfformio mewn cleifion diabetig math 2 (Tabl 3). Yn yr astudiaethau hyn, dangoswyd bod ERAs yn lleihau albwminwria ac yn lleihau pwysedd gwaed ychydig [19,23]. Mae effaith antagonyddion endothelin dethol ar albwminwria yn gyson ar draws gwahanol astudiaethau, gan sicrhau gostyngiad o 30–40% yn y gymhareb albwmin-i-creatinin wrin (UACR) yn y grwpiau a gafodd y driniaeth weithredol . Fodd bynnag, mae gostyngiad pwysedd gwaed yn gymedrol ac yn dangos canlyniadau gwahanol rhwng RCTs. Yn gyffredinol, mae'n ymddangos bod ERA detholus yn lleihau 3-5 mmHg o bwysedd gwaed systolig a diastolig (SBP a DBP, yn y drefn honno). Mae'r effeithiau ar BP yn amrywio ymhlith yr ERA cyflogedig, gyda'r gostyngiadau mwyaf yn cael eu disgrifio ar gyfer atrasentan (gostyngiad 9.9 mmHg yn SBP a gostyngiad o 4.6 mmHg yn DBP) [91]. Serch hynny, roedd yr astudiaeth olaf yn cynnwys cleifion â gorbwysedd ymwrthol, a allai fod wedi cyfrannu at y gwahaniaethau mwy yn y breichiau triniaeth weithredol [91]. Yn ogystal, dangosodd astudiaeth SONAR fod gostyngiad BP yn fwy amlwg wrth gychwyn y driniaeth ac yn dod yn ysgafnach ar ôl triniaeth gronig [19]. O ran cadwraeth GFR, mae ERA dethol wedi arddangos effeithiau amddiffynnol neu ddim effaith ymhlith y gwahanol RCTs a berfformiwyd hyd yma. Dangosodd treial SONAR, a oedd yn trin cleifion a ymatebodd (cleifion a ddangosodd ostyngiad mewn UACR o 30% o leiaf heb unrhyw gadw hylif sylweddol yn ystod y cyfnod cyfoethogi) ar gyfer dilyniant canolrifol o 2.2 mlynedd, fod 0.75 mg o atrasentan ar ben roedd y gwarchae RAS yn gallu cadw 0.65 mL/min/1.73 m2 o GFR ac atal dyblu creatinin serwm yn ystod y cyfnod triniaeth [19]. Yn yr un llinell, mewn cleifion â sglerosis systemig, roedd zibotentan yn gallu cadw 4.3 mL / min / 1.73 m2 o GFR ar ôl 6.5 mis o driniaeth [24]. Yr unig ERA a ddangosodd ostyngiad sylweddol mewn GFR a allai fod yn gysylltiedig â'r math o gleifion a gynhwyswyd a'r gostyngiad BP mwy oedd darusentan [91].

Wrth ddadansoddi digwyddiadau arennol mawr, dim ond treialon ASCEND a SONAR a gynlluniwyd i ddod o hyd i wahaniaethau mewn canlyniad arennau cyfansawdd cynradd [19,36]. Bu'n rhaid atal y treial ASCEND yn gynamserol oherwydd bod nifer cynyddol o farwolaethau oherwydd achosion cardiofasgwlaidd yn y grŵp o gleifion sy'n derbyn y driniaeth weithredol [36]. Gan fod marwolaeth wedi'i chynnwys yn y prif ganlyniad cyfansawdd, nid oedd yr astudiaeth yn gallu dod o hyd i wahaniaethau sylweddol rhwng y grwpiau sy'n derbyn avosentan a'r grŵp sy'n derbyn plasebo. Roedd y nifer cynyddol o farwolaethau CV hefyd yn gysylltiedig â nifer cynyddol o ddigwyddiadau niweidiol: gorlwytho hylif, methiant y galon ac anemia. Fodd bynnag, os ydym ond yn ystyried clefyd arennol cam olaf (ESRD) neu ddyblu creatinin serwm fel digwyddiadau, dangosodd y grŵp o gleifion a oedd yn derbyn avosentan risg is o gymharu â'r rhai a gafodd eu trin â plasebo (HR 0.63, 95% CI: 0.42–0.95). Er mwyn goresgyn y digwyddiadau anffafriol amlwg yn ymwneud ag ataliad ysgarthiad sodiwm a dŵr wedi'i gyfryngu gan dderbynyddion ETA, dim ond cleifion ymatebwr nad oeddent yn dangos digwyddiadau niweidiol yn ystod cyfnod cyfoethogi cychwynnol yr oedd treial SONAR yn cynnwys cleifion ymatebol [19]. Yn yr astudiaeth olaf, roedd atrasentan yn gallu lleihau nifer y digwyddiadau arennol o'i gymharu â plasebo. Serch hynny, roedd digwyddiadau niweidiol a ddisgrifiwyd yn flaenorol fel gorlwytho hylif, methiant y galon neu anemia eto yn amlach yn y grŵp a gafodd ei drin ag atrasentan. Yn y llinell hon, gallai ychwanegu'r SGLT2i renoprotective newydd i'r driniaeth ag ERA mewn cleifion diabetig math 2 atal datblygiad cadw hylif neu anemia, gan fod y dosbarth cyffuriau blaenorol yn cael effeithiau diuretig ac yn cynyddu lefelau hemoglobin [94,95]. Datgelodd dadansoddiad ôl-hoc diweddar o gleifion sy'n derbyn atrasentan a SGLT2i yn y treial SONAR fod cynnydd pwysau (marciwr dirprwyol o orlwytho hylif) wedi'i leihau mewn cleifion sy'n derbyn atrasentan a SGLT2i [96]. Treialon newydd gyda rhagnodedigcanlyniadau arennausy'n gwerthuso effeithiau synergaidd y cyfuniad yn taflu goleuni ar ddyfodol ERAs wrth drin clefyd cronig yn yr arennau. Bydd y treial ZENITH-CKD (NCT04724837), er enghraifft, yn gwerthuso effeithiolrwydd y cyfuniad o zibotentan a dapagliflozin wrth drin CKD.

Yn ogystal, mae'r defnydd o ERAs yn cael ei ymestyn iafiechydon yr arennaugydag albwminwria fel FSGS cynradd neu neffropathi IgA, lle mae bodolaeth cyd-forbidrwydd cardiofasgwlaidd blaenorol yn llai aml a'r risg o ddigwyddiadau niweidiol hefyd yn is. Profwyd Spartan, antagonist derbynnydd math 1 angiotensin II deuol ac endothelin math A (ETA) eisoes yn y treial DUET a oedd yn cynnwys cleifion â glomerulosclerosis segmentol sylfaenol (FSGS) [97]. Ar ôl wyth wythnos o driniaeth, cafodd spartan ostyngiadau uwch mewn proteinwria, ac roedd yn well nag irbesartan, gan gyflawni rhyddhad rhannol o'r afiechyd (28% o'i gymharu â 9%). Bydd effeithiau addawol spartan yn cael eu cadarnhau ymhellach gan y treialon parhaus ar FSGS cynradd (astudiaeth DUPLEX, NCT03493685) a neffropathi IgA (astudiaethau PROTECT a SPARTAN, NCT03762850 a NCT04663204, yn y drefn honno). Bydd ALIGN (NCT04573478) hefyd yn rhoi cipolwg ar effaith y cyfuniad o atrasentan a gwarchae RAS ar gyfer trin neffropathi IgA

7. Casgliadau

Fel yr adolygir yma, cynyddir y crynodiad o ET-1 mewn cyflyrau patholegol, megis diabetes neu orbwysedd, gan achosi vasoconstriction parhaus sydd yn y pen draw yn arwain at niwed i'r arennau. Mae'r ERAs yn dangos effeithiau renoprotective clir mewn modelau arbrofol preclinical ac mewn bodau dynol yn bennaf gan effeithiau hemodynamig ond hefyd drwy adfer anaf podocyte, lleihau cronni matrics mesangial, ffibrosis a llid sy'n lleihau athreiddedd glomerwlaidd a phroteinwria. Fodd bynnag, mae'r defnydd o ERAs mewn ymarfer clinigol i atal clefyd yr arennau yn gul oherwydd bod rhai ERAs wedi methu â dangos effeithiolrwydd mewn hap-dreialon clinigol cam III a/neu wedi cynhyrchu digwyddiadau andwyol megis edemas. Er mwyn goresgyn y cyfyngiadau hyn, mae'r cyfuniad o ERAs gyda SGLT2i wedi'i gynnig yn ogystal â defnyddio'r atalyddion derbynyddion math 1/endothelin angiotensin-II deuol. Mae defnyddioldeb y dulliau therapiwtig hyn o drin clefyd yr arennau yn cael ei brofi ar hyn o bryd mewn hap-dreialon rheoledig.

Cyfraniadau Awdur: Ysgrifennu - paratoi drafft gwreiddiol; IM-D., NM, CL-C. ac AV Writing— adolygu a golygu; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. ac MJS; Dyluniad ffigur: AV Mae'r holl awduron wedi darllen a chytuno i'r fersiwn gyhoeddedig o'r llawysgrif.

Cyllid: Mae gan yr awduron gyllid gan Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031, a Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Datganiad Argaeledd Data: Amherthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau: FJÁ. ac mae PWB yn weithwyr i Travere Therapeutics. Mae AV yn adrodd am ffioedd personol gan MUNDIPHARMA, a chymorth anariannol gan MUNDIPHARMA, SANOFI a NOVO NORDISK y tu allan i'r gwaith hwn. Mae CJC yn datgan cymorth teithio a grant ymchwil gan TRA VERE THERAPEUTICS y tu allan i’r gwaith hwn. Mae MJS yn adrodd am grantiau gan BOEHRINGER, ffioedd personol gan NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS a VIFOR, a chymorth anariannol gan ELI LILLY ac ESTEVE y tu allan i'r gwaith hwn.

Cyfeiriadau

1. Barton, M. ; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 Mlynedd o Ddarganfod i Therapi. Gall. J. Physiol. Ffarmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Paul, RJ; Highsmith, RF Nodweddu Vasoconstrictor Coronaidd Cynhyrchwyd gan Cultured Endothelial Cells. Yn. J. Physiol. Cell Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Peptid Vasoconstrictor Potensial Newydd Wedi'i Gynhyrchu gan Gelloedd Endothelaidd Fasgwlaidd. Natur 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, AB; Davenport, AP Lleoli Peptidau Endothelin yn yr Arennau Dynol. Arennau Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A. ; Yanagisawa, M.A.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. Y Teulu Endothelin Dynol: Tri Isopeptid sy'n Adeileddol ac yn Ffarmacolegol a Ragwelir gan Dri Genyn Ar Wahân. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Rōl Endothelin-1 mewn Gorbwysedd a Chlefyd Fasgwlaidd. Yn. J. Hypertens. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, Derbynyddion Endothelin AP a'u Gwrthwynebwyr. Semin. Nephrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Effeithiau Microfasgwlaidd Arennol Endothelin. Yn. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [CrossRef]

9. Schildroth, J. ; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A. ; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A. ; Lai, EY; Bachmann, A.S.; Person, PB; et al. Derbynyddion Endothelin Math A a B wrth Reoli Arterioles Afferol ac Ymledol mewn Llygod. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Derbynnydd Endothelin Mynegiad MRNA mewn Medulla Arennol Wedi'i nodi gan yn Situ RT-PCR. Yn. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [CrossRef]

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop