Mwynau Hanfodol Ac Addasiad Metabolaidd o Gelloedd Imiwnedd Rhan 1

Crynodeb:

Roedd ffyrdd modern o fyw yn gwyro'n sylweddol oddi wrth arferion yr hynafiaid tuag at newidiadau mawr mewn diet a mwy o eisteddog. Nid yw statws elfennau hybrin y corff dynol bellach yn cael ei gefnogi'n ddigonol gan gigoedd ffermio microfaetholion-israddol a nwyddau cnydau a gynhyrchir gan y systemau bwyd amaethyddol presennol. Mae hyn yn arbennig o amlwg yn y cynnydd mewn adipogenesis obsogenaidd a llid gradd isel sy'n methu â datrys gydag amser. Mae amgylchedd cyfyngol metabolaidd y meinweoedd llidus yn ysgogi actifadu ac ymlediad poblogaethau dros dro a phreswyl o gelloedd imiwnedd o blaid ffenoteipiau pro-llidiol, yn ogystal â rhan o'r ymateb hunanimiwn gwell.

Mae'r berthynas rhwng gordewdra ac imiwnedd yn gymhleth iawn. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau wedi dangos y gall gordewdra arwain at annormaleddau yn y system imiwnedd, sydd yn ei dro yn cynyddu'r risg o glefydau penodol, megis diabetes, clefyd cardiofasgwlaidd, a rhai canserau. Lefelau gwrthgyrff i rai clefydau heintus. Dyma'r berthynas benodol rhwng gordewdra ac imiwnedd:

1. Gall gordewdra arwain at lid cronig, sydd yn ei dro yn effeithio ar swyddogaeth reoleiddiol y system imiwnedd ac yn lleihau imiwnedd. Mae hyn oherwydd bod braster gordew yn cyfrinachu cyfres o cytocinau a ffactorau llidiol, megis interleukin-6 (IL-6), ffactor necrosis tiwmor- (TNF- ), protein C-adweithiol (CRP), ac ati. , sy'n Gall ffactorau achosi ymateb llidiol, a llid cronig niweidio'r system imiwnedd.

2. Bydd celloedd braster yn secrete rhai sylweddau lipid afiach, megis asidau brasterog rhydd a sylweddau lipid llidiol. Bydd bodolaeth y sylweddau hyn yn ymyrryd â'r system imiwnedd ac yn lleihau ei wrthwynebiad.

3. Bydd gordewdra yn arwain at gynnydd yn nifer y celloedd pro-llidiol, megis macrophages, celloedd lladd naturiol, a chelloedd T sy'n gysylltiedig â gordewdra, a all ryddhau nifer fawr o cytocinau a ffactorau llidiol, gan waethygu cyflwr llidiol ymhellach y corff.

4. Mae gormodedd o adipocytes yn arwain at ymdreiddiad celloedd imiwnedd, sy'n arwain ymhellach at lid cronig a dadreoleiddio'r system imiwnedd.

I gloi, gall gordewdra a braster effeithio'n negyddol ar y system imiwnedd, sydd yn ei dro yn cynyddu'r risg o rai clefydau. Felly, gall colli pwysau, gwella'ch arferion bwyta, a chynnal iechyd da helpu i roi hwb i'ch system imiwnedd. O'r safbwynt hwn, mae angen inni roi sylw arbennig i wella ein imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Mae lludw cig yn cynnwys amrywiaeth o gydrannau sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Ysgogi celloedd amrywiol y system imiwnedd a chynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Gan fod gwahanol gamau o'r actifadu a datrys imiwnedd yn dibynnu ar argaeledd mwynau penodol i gynnal cyfanrwydd adeileddol y croen a philenni mwcws, actifadu a mudo celloedd imiwnedd, actifadu'r system ategu, a rhyddhau cytocinau pro-llidiol a chemocinau. , mae'r adolygiad hwn yn trafod datblygiadau diweddar yn ein dealltwriaeth o gyfraniad mwynau dethol wrth optimeiddio ymatebion canlyniadau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol. Ystyrir golwg gryno ar amsugno, cludo a dosbarthu mwynau i feinweoedd y corff fel sy'n gysylltiedig ag addasu metabolaidd.

Geiriau allweddol:

microfaethynnau; diffyg maeth; polareiddio macrophage; imiwnedd perfedd; cyfanrwydd mwcosaidd; ymyrraeth dietegol.

1. Rhagymadrodd

Mae ffordd newydd o fyw wedi esblygu yn yr 80 mlynedd diwethaf, yn bennaf oherwydd newidiadau mewn arferion dietegol a chynnydd mewn eisteddog. Mae'r amodau hyn wedi arwain at gynnydd dramatig yn nifer yr achosion o glefydau anhrosglwyddadwy, gan gynnwys anhwylderau cronig sy'n gysylltiedig â phedwar newid metabolaidd a ffisiolegol allweddol (glwcos gwaed uwch, colesterol LDL uwch, pwysau corff gormodol neu ordewdra, a phwysedd gwaed uchel). Fe wnaeth y Canolfannau ar gyfer mapiau Rheoli ac Atal Clefydau olrhain cynnydd gordewdra yn yr Unol Daleithiau yn effeithiol yn ystod y cyfnod hwn, gydag enillion cyfartalog amcangyfrifedig o 15 kg o fàs y corff, 4.5 uned BMI, a 18 cm o gylchedd gwasg ar gyfer oedolyn cyffredin [1]. Felly mae adiposity gormodol bron wedi dod yn norm, ac mae tueddiadau mewn diabetes a gafodd ddiagnosis yn llusgo'r data gordewdra gydag oedi o 15-20 mlynedd oherwydd difrod cynyddol o hyperglycemia parhaus a nam ar effaith inswlin yn y meinweoedd targed [2].

Dim ond 6.8 y cant o oedolion yr UD oedd â'r iechyd cardiometabolig gorau posibl yn 2018 [3], mater hollbwysig a ddaeth i'r amlwg unwaith eto gan y berthynas drawiadol rhwng iechyd metabolig a'r risg o ganlyniadau COVID difrifol sy'n gysylltiedig ag imiwn. - camweithrediad cyfryngol sy'n arwain at ddatblygiad niwmonia (15 y cant ) a chlefyd difrifol (5 y cant ) mewn unigolion heb eu brechu [4]. Mae'r cysylltiad hwn rhwng adiposity gormodol a ffenoteipiau imiwnedd dirywiol bellach i'w weld ledled y byd, gan fod 50-60 y cant o'r boblogaeth yn cael ei ddosbarthu'n rheolaidd fel dros bwysau neu'n ordew, a 9-12 y cant fel diabetig, yn Ewrop [5], y Dwyrain Canol, a Rhanbarth y Gwlff [6] , a Dwyrain Asia [7] .

Er bod gan y pedwar ffactor risg metabolig lofnodion pathoffisiolegol gwahanol iawn, llid, a straen ocsideiddiol yw'r chwaraewyr canolog cyffredin yn eu datblygiad [8-10]. Mae cyflyrau metabolaidd yn effeithio'n uniongyrchol ar farcwyr systemig llid gradd isel cronig ac yn cydberthyn ag actifadu imiwnedd mewn meinweoedd fel braster, afu, pancreas, a fasgwleiddiad [11]. Mae'r system imiwnedd gynhenid ​​(granulocytes a chelloedd myeloid) yn caniatáu ymateb proinflammatory cyflym i anaf neu haint trwy actifadu derbynyddion adnabod patrymau; fodd bynnag, mae ei benderfyniad yn cael ei ohirio'n sylweddol mewn cyflyrau metabolaidd afiach.

Mae'r system imiwnedd addasol (lymffocytau B a T) yn ei dro yn dibynnu'n fawr ar y celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​ar gyfer cyflwyniad antigen ac actifadu trwy gyfrwng derbynnydd, fel arall yn methu â rheoli adweithiau hunanimiwn yn effeithiol. Mewn meinweoedd, ymddengys bod y broses hon yn cael ei chynnal gan y macroffagau meinwe dros dro, yn ogystal â macroffagau meinwe aeddfed sy'n deillio o ragflaenwyr embryonig wedi'u hadu yn eu lle cyn geni a hunan-adnewyddu [12].

Mae methu â chynnal homeostasis metabolig yn arwain at gyflwr metabolig maladaptive sy'n dibynnu ar macroffagau sy'n byw mewn meinwe i luosogi llid [13]. Mae ehangu meinwe adipose a storio triglyseridau ectopig yn yr afu, y cyhyrau, a'r pancreas hefyd yn cael ei gyflawni gan adweithiau llidiol lleol sy'n caniatáu ar gyfer mwy o ddarlifiad ac ailfodelu meinweoedd sydd fel arall yn strwythurol anhyblyg [14]. Cyflawnir hyn trwy ddadreoleiddio cronig rhaeadrau signalau cymhleth sy'n cynnwys aminau fasoweithredol (histamine a serotonin), eicosanoidau - cyfryngwyr lipid sy'n diffinio polareiddio pro-llidiol (prostaglandinau a thromboxanes) neu wrthlidiol (leukotrienes, lipoxins, resolvins), yn ogystal â cytocinau ag effeithiau polareiddio tebyg. Mae'n ymddangos bod clwstwr craidd o foleciwlau effeithydd sy'n gyrru ymatebion pro-llidiol yn cynnwys TNF- , IL{ {7}} /IL { {8}}/IL { {9}} , IL -18/INF- /MCP -1 [15], a'r negeswyr o actifadu hirfaith (NF-κB, COX-2, iNOS) [16]. Ar hyn o bryd nid yw'n glir i ba raddau y mae natur sbardun llidiol yn pennu'r math o gyfryngwr a achosir.

Cymhlethir y sefyllfa hon ymhellach gan newid yn y berthynas ddwy ffordd rhwng cyfoeth ac amrywiaeth microbiota sy'n meddiannu arwynebau mwcosol y llwybr gastroberfeddol neu'r ysgyfaint, a'r meinweoedd imiwnedd sylfaenol [17]. Un dull esblygiadol cyffredin o gynnal cyfanrwydd meinwe a metaboledd iach yw synhwyro moleciwlau'r effeithydd (ensymau / swbstradau, derbynyddion / ligandau) o gelloedd wedi'u hatafaelu nad ydynt fel arfer yn gorgyffwrdd yn ofodol, fel y gwelir ar yr epitheliwm arwyneb, endotheliwm fasgwlaidd, pilenni islawr (epithelaidd- cysylltiad mesenchymal), a philenni plasma [13]. Mae cynulliad o NALP3 inflammasome mewn ymateb i ATP / tocsinau mewngellol sy'n gollwng trwy actifadu purinoceptors macrophage [18], yn ogystal â gwahaniaethu celloedd T rheoleiddio coluddol mewn ymateb i fetabolion sy'n cael eu secretu gan y gymuned ficrobaidd commensal [19], yn dynodi rheoliad deuol y metabolig statws a chynnal cydbwysedd manwl rhwng imiwnedd a goddefgarwch yn y llwybr gastroberfeddol.

Yn olaf, newidyn arall yn y berthynas rhwng iechyd metabolig ac imiwn yw bwyd. Cyflawnodd y systemau bwyd amaethyddol modern ddatblygiadau sylweddol mewn bridio cnydau gyda mwy o broffiliau macrofaetholion a dwysedd ynni, yn ogystal â datblygu set helaeth o arferion gweithgynhyrchu a phrosesu a oedd yn gwella fforddiadwyedd, oes silff a diogelwch cynhyrchion bwyd cyfoes. Cyflawnwyd hyn, fodd bynnag, ar golled sylweddol o nifer o ffytonutrients pwysig gan gynnwys ffibr dietegol, microfaethynnau (fitaminau a mwynau hanfodol), a ffytogemegau fel metabolion ffenolig [20]. Mae diffyg maeth yn arbennig o gyffredin ond mae'n anodd ei fesur. Mae bwyta llai o gigoedd organ, newidiadau yn nharddiad daearyddol bwydydd, mathau newydd, dulliau agroecolegol o ffermio a chadw priddoedd, a newidiadau amgylcheddol eang yn rhannol gyfrifol am y gostyngiadau a welwyd [21]. Mae rôl bwysig mwynau fel rhan o ddeiet iach fel y mae'n berthnasol i iechyd metabolig ac imiwn wedi ysgogi ymchwil i fetaboledd cellog newidiol, a yrrir yn aml gan gamweithrediad mitocondriaidd i gynhyrchu anghyfartaledd metabolig, sydd yn ei dro yn dylanwadu ar gydbwysedd llid ac egni. Y meysydd hyn yw ffocws yr adolygiad presennol.

2. Llid a Camweithrediad Metabolaidd

Mae llid yn ymateb ffisiolegol i ysgogiadau niweidiol, a all fod yn gorfforol, yn gemegol neu'n fiolegol. Mae'r ymateb fel arfer yn arwain at adfer homeostasis ac apoptosis celloedd diffygiol neu necrotig gan macroffagau. Yn y broses hon, mae macrophages yn cael eu gweithredu fel polareiddio tuag at ddau gyflwr gyferbyn, yr M1 neu glasurol (pro-inflammatory), a'r ffenoteip M2 neu amgen (pro-resolution) [22]. Yn ogystal â'r amddiffyniad pathogen, mae macroffagau M2 yn clirio celloedd apoptotig ac yn lliniaru ymateb llidiol i IL-4, IL-10, IL-13, a TGF- signaling [23].

Os na chaiff yr ysgogiadau gwenwynig eu niwtraleiddio a'u tynnu, neu os na chaiff y celloedd llidiol apoptotig eu clirio o'r meinwe llidus, mae'r mecanwaith llidiol yn parhau, a gall cyflwr llid cronig neu hunanimiwnedd ddatblygu gyda recriwtio lymffocytau T a ffurfio lymffoid. yn ymdreiddio yn y meinweoedd metabolig [24]. Mae'r broses hon yn arbennig o amlwg yng nghyflwr metabolig gordewdra morbid a nodweddir gan actifadu'r system imiwnedd gynhenid ​​​​yn gyson sy'n arwain at lid acíwt [25]. Byddai cynnal cyflwr M2 macrophages sy'n byw mewn meinwe yn ddull diddorol o leihau cyfryngwyr llidiol sy'n cylchredeg ac felly'n lleddfu'r anhwylderau metabolaidd sy'n gysylltiedig â llid cronig.

2.1. Llid mewn Gordewdra

Mae gordewdra yn ffactor dryslyd mewn llawer o anhwylderau metabolig. Mae lipidau gormodol yn y cylchrediad, p'un a ydynt yn ddeietegol neu wedi'u pennu'n enetig, yn sbarduno hyperplasia, ailfodelu, a hypertroffedd y meinwe adipose, ac yn arwain at fwy o fàs braster fel addasiad i storio ynni ychwanegol. Mae gan y prosesau hyn seiliau llidiol sylweddol, ac mae llid yn gysylltiedig â phob cam o newidiadau metabolaidd. Gwelir camweithrediad metabolaidd yn gyffredinol ynghyd â llid lleol gradd isel, signalau derbynnydd inswlin diffygiol, ac aflonyddwch homeostasis metabolig [26]. Fodd bynnag, nid yw union gyfraniad macrofaetholion unigol (carbohydradau, brasterau, proteinau) i ddatblygiad cyflyrau metabolaidd gordew a pro-llidiol wedi'i sefydlu.

Er bod consensws eang bod lefelau uwch o garbohydradau sy'n cynnwys ffrwctos, asidau brasterog cadwyn hir dirlawn, ac asidau amino cadwyn canghennog yn amharu ar iechyd metabolaidd, mae'r farn ar eu gwahanol rolau wedi'u polareiddio'n fawr. Amlygir hyn gan gysylltiad siâp U a gydnabyddir yn gyffredinol rhwng risg marwolaethau a defnydd carbohydradau, gyda'r data epidemiolegol o'r astudiaeth PURE ar un pegwn [27] a'r Deietau Parth Glas ar y llall [28]. Mae'r anghysondebau hyn yn deillio o gyfyngiadau cynhenid ​​y dulliau un-faetholion, a'r anallu i gyfateb canfyddiadau â chymeriant maetholion cydamserol. Er enghraifft, pan fydd protein yn cael ei wanhau yn y diet gan garbohydradau a brasterau hawdd eu treulio ar ffurf bwydydd wedi'u prosesu, mae "trosoledd" protein yn arwain at ormodedd o galorïau, gan arwain at lefelau cynyddol o ordewdra a chlefyd metabolig [29].

Ar y lefel foleciwlaidd, mae'r prosesau'n cael eu cyfryngu'n rhannol gan gynnydd mewn lipogenesis de novo yn yr afu, llai o ocsidiad braster mewn mitocondria, cronni ceramidau gwenwynig a diacylglyseridau, ac actifadu mTOR sy'n diraddio'r swbstrad derbynnydd inswlin yn y pen draw{0}} ( IRS-1) swbstrad ac yn arwain at gamweithio meinweoedd sy'n sensitif i inswlin [30]. Mewn gorgyffwrdd rhyfeddol, mae diffygion mewn swbstrad IRS-1 yn gyrru ffenoteipiau proinflammatory y meinweoedd targed [31]. Yn debyg i gyfryngwyr metabolig, mae cytocinau llidiol fel TNF-, IL-6, ac IL-1 hefyd yn amharu ar y llwybr signalau inswlin sy'n arwain at gyflyrau metabolaidd sy'n gwrthsefyll inswlin [32]. Mae IL-6 a TNF- yn hyrwyddo cynhyrchu hepatig o brotein C-adweithiol (CRP), adweithydd amhenodol mawr ar gyfer y cyfnod llidiol acíwt, sydd hefyd yn cynyddu mewn pynciau gordew. Mae hyn yn ysgogi'r system ategu ymhellach, yn cyfryngu ffagocytosis, ac yn rheoli llid yn y meinweoedd targed [33].

Mae cytocinau, moleciwlau adlyniad endothelaidd, a chyfryngwyr cemotactig o fewn meinwe adipose yn tarddu o'r ddau adipocytes, yn ogystal â macroffagau preswyl neu dros dro sy'n ymdreiddio i'r meinwe [34]. Mae'r signalau hyn hefyd yn actifadu llwybr moleciwlaidd arall, a elwir yn inflammasome, mewn celloedd myeloid sy'n cyfryngu aeddfedu a secretiad IL-1 ac IL-18 gan macroffagau [35]. Mae'r negeswyr signalau yn cael effeithiau lleol ar adipocytes a chelloedd imiwnedd preswyl eraill (ee, neutrophils, celloedd B, a chelloedd T), ac yn cylchredeg yn yr ymylon, lle maent yn effeithio ar yr afu a'r cyhyr ysgerbydol. Yn yr afu, mae hyn yn trosi i ymdreiddiad cynyddol â chelloedd Kupffer preswyl a macroffagau hepatig wedi'u recriwtio sy'n deillio o monocyte [36], tra bod profiadau cyhyrau ysgerbydol yn cynyddu ymdreiddiad macrophage M1 pro-llidiol [37].

2.2. Llid mewn Diabetes

Mae'r berthynas rhwng imiwnedd a metaboledd carbohydrad yn ddeugyfeiriadol, gan gwmpasu rôl llid yn pathogenesis anhwylderau metabolaidd ac effaith y cyflwr metabolig, gan gynnwys signalau llidiol, ar reoleiddio celloedd imiwnedd [38]. Ar y lefel pathoffisiolegol, nodweddir diabetes math 2 (T2D) yn bennaf gan wrthwynebiad inswlin ymylol a lludded / dinistrio cynyddol celloedd beta pancreatig sy'n cynhyrchu inswlin [39]. Mae'r newidiadau hyn hefyd yn gysylltiedig â straen ocsideiddiol uchel, sy'n arwain at ddadreoleiddio ychwanegol y llwybrau polyol, hecsosamine, a phrotein kinase C (PKC), yn ogystal â chynnydd mewn ffurfio cynhyrchion terfynol glyciad uwch (AGEs) [40] . Yn wir, mae mwy o straen ocsideiddiol wedi bod yn ffactor risg mawr ar gyfer y cymhlethdodau microfasgwlaidd diabetig mwyaf cyffredin, gan gynnwys neffropathi, retinopathi, a niwroopathi yng nghamau diweddarach T2D. Yn bwysig, mewn cleifion diabetig, mae'r cyflwr straen ocsideiddiol uchel hwn yn gyson yn arwain at lid patholegol gradd isel [40].

Mae nifer o farcwyr llid yn uchel mewn cleifion â diabetes, gan gynnwys y cyfrif leukocyte, IL-6, TNF-, a CRP [41]. Yn debyg i ordewdra, mae TNF- yn cynhyrchu aflonyddwch metabolig mewn cyflyrau diabetig trwy ysgogi ymwrthedd i inswlin trwy actifadu IκB kinase (IKK ), kinase aminoterminal c-Jun (JNK), a ffosfforyleiddiad ataliol IRS-1 yn Ser 307 [42 ]. Mae cysylltiad agos rhwng gordewdra ac ymwrthedd i inswlin yn cael ei ddangos gan y ffaith bod colli pwysau graddol o 5-15 y cant o bwysau gwreiddiol y corff dros 3-10 mis yn ddigon i wella gweithrediad celloedd a sensitifrwydd inswlin ym mhob meinwe metabolaidd allweddol: afu, cyhyr ysgerbydol, a braster [43]. Mae hefyd wedi'i gydnabod ers amser maith bod triniaethau gwrthlidiol yn gwanhau ymwrthedd inswlin fel yr arsylwyd arno ag asid salicylic [44], salicylates [45], neu aspirin [46], yn debygol trwy ataliad o κB yn llwybr llidiol NF-κB. IL-1 ac IL-18 wedi'u hysgogi gan inflammasome yw'r prif sytocinau sy'n gysylltiedig â datblygu ymwrthedd i inswlin sy'n gysylltiedig â gordewdra a diabetes, ac adroddwyd rhai canlyniadau anghyson ar gyfer IL-6 ac i lawr yr afon llwybr STAT [47].

2.3. Llid yn yr Anhwylderau Gastroberfeddol

Yn ddiweddar, dywedwyd yn ddiweddar bod rhyngweithio deugyfeiriadol arall rhwng meinweoedd gastroberfeddol, microbiota yn y lumen gastroberfeddol, ac imiwnedd gwesteiwr, y mae llid yn rhan hanfodol ohono, yn cael effaith gyfansawdd ar glefydau metabolaidd [48]. Mae'r llwybr gastroberfeddol yn elfen bwysig o'r system imiwnedd sy'n cynnal homeostasis imiwn trwy gefnogi cyfanrwydd y rhwystr epithelial berfeddol a chydnabod y bwyd a'r antigenau microbaidd. Mae tarfu ar y rhwystr epithelial yn digwydd pan fydd haen ddwbl (stumog neu colon) neu haen sengl (coluddyn bach) o'r mwcws gastroberfeddol yn cael ei leihau [49], ac mae'r cyfadeiladau protein cyffordd tynn yn cael eu cydosod i ganiatáu ar gyfer treiddiad cynyddol o gydrannau dietegol a microbaidd. metabolion trwy'r llwybr trafnidiaeth paracellog [50].

Mae hyn yn creu amgylchedd cyflwyno antigen unigryw lle o dan amodau arferol mae celloedd microfold epithelial (M) arbenigol yn adnabod antigenau goleuol ac yn eu cyflwyno i'r ffagosytau mononiwclear (celloedd dendritig a macroffagau) a chelloedd B i sbarduno IgA secretory antigen-benodol, yn ogystal ag IgG systemig. cynhyrchu [51]. Mewn pobl, mae'r ardaloedd hyn yn cael eu lleoleiddio'n amlach yn rhan distal y coluddyn bach (ileum) lle mae llwythi microbaidd yn dechrau cynyddu [52].

Mae hyn yn caniatáu ar gyfer actifadu a gwahaniaethu'r effeithydd a'r celloedd Th rheoleiddiol yn amserol trwy signalau IL-10 a TGF i atal ymatebion llidiol celloedd B a T a gychwynnir gan fwyd arferol, microbau commensal, ac antigenau amgylcheddol [53] . Mynegodd yr haen epithelial hefyd nifer sylweddol o deulu derbynyddion blas chwerw ychwanegol (TAS2R, 25 aelod mewn bodau dynol) nad ydynt yn cefnogi'r synhwyro chwerw yn y perfedd, ond yn hytrach, yn darparu amgylchedd chemosensing i ganfod ac ymateb i gyfansoddion cemegol dietegol a microbaidd ac addasu eu hamsugno [54].

Yn ogystal â chrynodiad lipid ectopig a llid cronig yn y meinweoedd metabolaidd allweddol, mae cyflyrau metabolaidd gormodol hefyd yn hyrwyddo llid y meinweoedd gastroberfeddol. Wrth i wahanol rannau o'r perfedd gyflawni swyddogaethau gwahanol wrth dreulio ac amsugno maetholion, mae canlyniadau iechyd anhwylderau llid y stumog a'r perfedd yn amrywiol iawn. Mewn cyflwr arferol, mae'r dwodenwm yn cefnogi treuliad bwydydd â secretiadau pancreatig a bustl, yn ogystal ag amsugno haearn, calsiwm a magnesiwm. Mae'r jejunum yn amsugno'r rhan fwyaf o faetholion, fitaminau a mwynau.

Mae'r ilewm yn adamsugno asidau bustl a hylifau, ac mae'r colon yn cwblhau'r broses o amsugno hylif ac electrolytau. Mae'r gwahaniad swyddogaethol hwn yn rhannol gyfrifol am wahanol amlygiadau sy'n gysylltiedig ag anhwylderau gastroberfeddol, gan fod clefyd coeliag yn effeithio'n bennaf ar y dwodenwm / jejunum, mae clefyd Crohn wedi'i ganoli yn yr ilewm ac yn lledaenu i'r colon, ac mae colitis briwiol yn effeithio'n bennaf ar y colon sy'n dechrau ar yr anws. Am y rheswm hwn, annigonolrwydd mwynau sylfaenol mewn cleifion celiag yw haearn, calsiwm, magnesiwm, ac i raddau llai sinc, copr, a seleniwm [55].

Mae camamsugno mwynau mewn cleifion Crohn yn amrywiol ond yn gyffredinol mae'n cynnwys haearn, calsiwm, magnesiwm, a sinc [56]. Mae cleifion â colitis briwiol yn llai agored i ddiffygion mwynau ond mae angen symiau mwy o sinc, copr a seleniwm arnynt i hyrwyddo iachâd clwyfau [57]. Mae'r swyddogaeth rhwystr epithelial newidiedig yn bresennol ym mhob cyflwr IBD ac yn cyflwyno fel mwy o ollyngiad dŵr a hydoddion sy'n arwain at gyflwyniad antigen uchel, llid meinwe, a dolur rhydd [58].

3. Metabolaeth Celloedd Imiwnedd ac Ailraglennu Metabolaidd

Mae gan y system imiwnedd wahanol fathau o gelloedd yn ei gyflwr sefydlog, sy'n dod yn weithredol mewn gwahanol sefyllfaoedd i ymateb i haint, llid, a newidiadau mewn fflwcsau metabolig. Mae'r ymatebion hyn yn cynnwys newidiadau lluosog mewn llwybrau trawsgludo signal a rhwydweithiau mynegiant genynnau i gyflawni swyddogaethau addas fel cynhyrchu cytocinau, ensymau ailfodelu meinwe, cyfryngwyr, a nwyon gwenwynig, i allu mudo trwy feinweoedd a / neu gael rhaniad cellog ac amlhau. Cefnogir newidiadau o'r fath gan addasiadau sydyn o brosesau metabolaidd sylfaenol sy'n rhoi egni a bio-ragflaenyddion i gelloedd imiwnedd i gydberthyn â swyddogaethau imiwnedd gofynnol. Felly, mae bio-ynni celloedd yn gweithredu fel synhwyrydd ac effaith sylfaenol yr ymateb imiwn, a daw hyn hyd yn oed yn fwy amlwg mewn cyflyrau metabolaidd patholegol.

3.1. Mae Meinwe Llidog yn Amgylchedd sy'n Cyfyngu'n Fetabolaidd

Mae metaboledd cellog yn cynnwys rhwydwaith o adweithiau biocemegol sy'n defnyddio maetholion a microelfennau i gynhyrchu egni, cyfwerthoedd rhydocs, a macromoleciwlau sy'n benodol i'r math o gelloedd a'u swyddogaeth. Yn nodweddiadol, cyflawnir hyn yn gyntaf trwy glycolysis yn y sytosol a'r ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd dilynol ym mhresenoldeb ocsigen. Fodd bynnag, mae celloedd sy'n amlhau'n gyflym fel tiwmorau a chelloedd imiwnedd actifedig angen cyflenwadau egni cyflymach ac yn eu cyflawni trwy ostwng eu heffeithlonrwydd metabolig a dibynnu bron yn gyfan gwbl ar yr adweithiau glycolytig cyflymach yn y cytosol.

Mae hyn yn caniatáu iddynt gystadlu'n well na chelloedd a meinweoedd eraill am faetholion a microelfennau hanfodol sy'n hanfodol i'w goroesiad [59]. Llwybrau glycolysis aerobig a ffosffad pentose yw'r prif ddulliau metabolaidd o macroffagau M1 actifedig, neutrophils (byrstio anadlol a chemotaxis), celloedd dendritig iNOSexpressing, lymffocytau (celloedd effaith T, lymffocytau B wedi'u hysgogi gan LPS) a chelloedd lladd naturiol. Fel arall, mae celloedd imiwnedd actifedig sy'n anelu at ddatrys llid fel macroffagau M2 a'r celloedd T rheoleiddiol yn dibynnu ar ffosfforyleiddiad ocsideiddiol o ocsidiad asid brasterog yn lle hynny [60].

Mae goroesiad celloedd imiwnedd wedi'u actifadu yn yr amgylchedd sy'n cyfyngu'n fetabolaidd yn dibynnu ar y cymeriant cystadleuol o glwcos a mynegiant cludwyr cyfatebol ar wyneb y gell. Am y rheswm hwn, mae llawer o batholegau pro-llidiol yn achosi cyflwr dros dro o leiaf, ond yn aml yn hirhoedlog, o wrthwynebiad inswlin yn y meinweoedd gwesteiwr. Gwelir hyn mewn cleifion â sepsis [61], anaf llosgi [62], a beichiogrwydd arferol [63].

Mae'r cynnydd mewn argaeledd glwcos o ganlyniad ar gyfer glycolysis aerobig yn darparu'r rhagflaenwyr biosynthetig sy'n hanfodol ar gyfer synthesis niwcleotidau, asidau amino, a lipidau celloedd sy'n tyfu'n gyflym ac yn amlhau. Cefnogir y sifftiau metabolaidd yn rhannol gan ryngweithiad ensymau glycolytig fel GAPDH â chyfieithu mRNA IFN- ac IL-2 i sicrhau cenhedlaeth ddigyfyngiad o signalau pro-llidiol unwaith y bydd glycolysis wedi'i uwchreoleiddio [64], yn ogystal â gweithgaredd y rheolyddion glycolytig fel HIF-1 o dan amodau hypocsia micro-amgylchedd [65].

3.2. Ailraglennu Metabolaidd yn ystod Ysgogi Celloedd Imiwnedd

Mae detholiad gweithredol o lwybrau metabolaidd yn galluogi celloedd imiwnedd i addasu i'w gofynion swyddogaethol, ond ar yr un pryd, mae cyflwr metabolaidd y gwesteiwr yn effeithio'n uniongyrchol ar ffenoteip a swyddogaeth celloedd imiwnedd. Mae nifer o fwynau yn bwysig ar gyfer pontio digonol rhwng cyflwr gorffwys ac actifedig y system imiwnedd, gweithgaredd yr ensymau sy'n cyfyngu ar gyfraddau yn y llwybrau biocemegol priodol, a ffactorau trawsgrifio sy'n gyfrifol am actifadu'r rhwydweithiau mynegiant genynnau targed (Ffigur 1).

3.2.1. Neutrophils

Mae neutrophils yn is-boblogaeth o granulocytes (leukocytes) sy'n doreithiog yn y gwaed ac yn brin mewn meinweoedd iach. Mae'r celloedd imiwnedd hyn yn un o'r ymatebwyr dros dro cynharaf sy'n lluosogi'r cyflyrau pro-llidiol trwy secretion elastase 2, TNF-, a MCP-1 [47]. Neutrophils malurion phagocytose, hyrwyddo angiogenesis, ac yn caniatáu ar gyfer ehangu meinwe ac atgyweirio. Maent yn defnyddio symiau isel iawn o ocsigen ac yn dibynnu'n bennaf ar glycolysis aerobig i gynhyrchu ATP. Mae fflwcs uchel trwy'r llwybr glycolytig ar actifadu yn cael ei sianelu trwy'r llwybr ffosffad pentose i gynhyrchu anionau NADPH ac uwchocsid (byrst ocsideiddiol). Mae neutrophils hefyd yn cynnal rhai lefelau o ocsidiad asid brasterog a glutaminolysis [66].

3.2.2. Celloedd Mast

Mae celloedd mast yn ddosbarth arall o gelloedd hematopoietig preswyl gronynnog iawn sy'n effeithio'n fawr ar alergeddau a gyfryngir gan IgE, ond hefyd anhwylderau'r ymennydd, gastroberfeddol, a meinweoedd adipose. Maent yn mynd trwy ddirywiad cynnar ac actifadu cyfnod hwyr trwy ryddhau histamine, leukotrienes, TNF- , a th2-cytocinau cysylltiedig megis IL-4, IL-6, IL{{7} }, ac IL-13. Mae'n ymddangos bod ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a glycolysis yn hanfodol ar gyfer adweithiau alergaidd cyflym, tra bod glycolysis yn brif lwybr egni ar gyfer actifadu nad yw'n IgE [67].

For more information:1950477648nn@gmal.com