Gall Archwilio Gwahaniaethau sy'n Gysylltiedig â Rhyw mewn Microglia fod yn Newidiwr Gêm mewn Meddygaeth Fanwl Rhan 4

Mae Straen yn Effeithio ar Microglia ond mae Newidiadau Cysylltiedig â Rhyw yn cael eu Dylanwadu gan Sawl Ffactor

Mae sawl astudiaeth wedi mynd ati i bennu effaith gwahanol ffactorau sy’n achosi straen ar ficroglia mewn modelau anifeiliaid gwrywaidd a benywaidd, wedi’u hysgogi’n rhannol gan yr angen i ddeall bod menywod yn fwy tebygol o ddioddef anhwylderau seicolegol sy’n gysylltiedig â straen.

Mae'r berthynas rhwng straen a chof yn agos iawn. Dylid nodi y gall straen cymedrol ysgogi ein gallu cof, ond gall straen gormodol effeithio'n fawr ar ein cof.

Yn gyntaf, gall straen cymedrol gadw pobl yn effro ac yn canolbwyntio. Pan fyddwn ni o dan lefel benodol o straen, mae ein hymennydd yn rhyddhau rhai cemegau yn awtomatig, fel adrenalin a norepinephrine, a all hyrwyddo niwrodrosglwyddiad yr ymennydd a rheoleiddio sylw, a thrwy hynny wella ein gallu cof. Er enghraifft, pan fyddwn yn paratoi ar gyfer arholiad neu gyfweliad pwysig, bydd tensiwn a phwysau cymedrol yn ein hysgogi i baratoi mwy o ffocws ac yn gydwybodol, gan sicrhau canlyniadau gwell.

Fodd bynnag, gall straen gormodol achosi ymennydd person i fod mewn cyflwr gwael a chael effeithiau negyddol. Unwaith y bydd y straen yn rhy fawr, bydd y corff dynol yn cael ymateb brys, a fydd yn atal ein hymennydd rhag canolbwyntio a rhyddhau rhai cemegau niweidiol a fydd yn effeithio ar ein system nerfol a'n cof. Er enghraifft, pan fyddwn dan straen am amser hir, bydd ein hymennydd yn gweithio mewn cyflwr o ddiffyg ocsigen, a fydd yn achosi niwed i gelloedd ein hymennydd, gan effeithio ar ein cof a'n galluoedd meddwl.

Felly, dylem ddysgu wynebu pwysau yn briodol a pheidio â gadael iddo ein llethu. Wrth ddod ar draws straen, mae yna rai ffyrdd o leddfu straen, megis trwy ymarfer corff, dulliau anadlu, myfyrdod, a dulliau eraill o ymlacio. Trwy'r addasiadau hyn, gallwn gydbwyso ein hemosiynau a straen, a thrwy hynny wella cof. Mae angen i ni fod â hyder yn ein hunain, ein galluoedd, a'n gallu i wrthsefyll pwysau a heriau penodol, ac yna creu gwell canlyniadau a gwerth o dan bwysau cymedrol.

Yn fyr, rhwng straen a chof, gall straen cymedrol ysgogi ein gallu cof, tra gall straen gormodol effeithio ar ein cof. Mae angen inni feistroli rhai dulliau o ymdopi â straen fel y gallwn berfformio'n well wrth wynebu pwysau. Gadewch inni fynd ati i wynebu heriau ac anawsterau bywyd, credu ynom ein hunain, a rhagori ar ein hunain. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch Gwybod Cof Tymor Byr sut i wella

Cymharodd un astudiaeth effaith straen ataliaeth mewn llygod mawr gwrywaidd a benywaidd 10-{1} wythnos oed, a chynyddodd straen acíwt y gyfran o ficroglia preimio mewn llygod mawr gwrywaidd a chafodd yr effaith groes ar fenywod tra bod straen cronig wedi lleihau cyfran y microglia preimio mewn llygod mawr. benywod ac ni chafodd unrhyw effaith mewn dynion (Bollinger et al., 2016).

Mae'n ymddangos bod yr effaith hon yn ddibynnol ar newidynnau gan gynnwys oedran, ardal yr ymennydd, a'r math o straen oherwydd nododd eraill fod gwahaniad mamau wedi lleihau niferoedd glial yn yr ardal tegmental fentrol, ymhlith gwrywod P0–P14, o gymharu â merched, llygod mawr ond ni welwyd unrhyw newid yn substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Roedd straen cynenedigol hefyd yn effeithio ar inoffspring microglia ac, yn benodol, yn sensiteiddio'r celloedd i ysgogiadau llidiol fel bod LPS wedi cynyddu imiwn-adweithedd Iba1 mewn 2- i 2-lygod gwrywaidd mis oed (Diz-Chaves et al., 2013).

Mewn astudiaeth ar wahân, ni chafodd straen ysgafn anrhagweladwy cronig unrhyw effaith ar forffoleg microglial mewn 3-llygod mawr gwrywaidd neu fenywaidd mis oed, er bod rhoi dexamethasone i argaeau beichiog wedi cynyddu nifer a hyd y prosesau microglial yn hipocampws benywod a nucleusaccumbens gwrywod. (Gaspar et al., 2021).

Mae Targedu Llid mewn Dull Rhyw-Benodol mewn Strôc yn Bwysig

Mae anaf isgemig neu fecanyddol i'r ymennydd yn sbarduno llawer o newidiadau gan gynnwys ymateb llidiol acíwt sy'n cael ei nodweddu gan actifadu microglial. Nododd astudiaeth ddiweddar ar sail poblogaeth a ddilynodd dros 9 miliwn o oedolion dros tua 15 mlynedd fod gan fenywod berygl bywyd llai o strôc na dynion ond roedd y gymhareb hon yn amrywio gydag oedran, gyda menywod cyn y menopos yn llai agored i niwed a menywod mewn oedran hŷn yn fwy agored i niwed; yn gyffredinol, mae'r canlyniad ar gyfer benywod yn waeth (Roy-O'REILLY a Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Mae colli effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a niwro-amddiffynnol estrogenau yn cyfrannu'n allweddol at y ffaith bod menywod hŷn yn agored i niwed, sydd hefyd yn gweithredu modiwleiddiomitochondrial (Torrens-Mas et al., 2020) a llwybrau signalau hwb gan gynnwys actifadu ffosffatidylinositol-3- kinase (PI3K) a ffactor niwclear erythroid 2 sy'n gysylltiedig â ffactor 2 (Nrf2) (Ishii a Warabi, 2019).

Yn yr un modd ag estrogens, mae progesterones yn atal actifadu microglial (Yilmaz et al., 2019) ac, yn y canol, occlusion rhydweli yr ymennydd (MCAO), yn gwanhau microglialactation a difrod niwronol, ac yn gwella canlyniadau swyddogaethol (Zhu et al., 2019). Fodd bynnag, er gwaethaf effeithiau buddiol ymddangosiadol estrogen a progesterone mewn modelau arbrofol, mae trosi i ddefnydd clinigol wedi methu â darparu achos argyhoeddiadol dros y naill na’r llall oherwydd diffyg effeithiolrwydd a/sgil-effeithiau sylweddol (Liu a Yang, 2013; Gibson a Bath, 2016).

Mae astudiaethau mewn modelau strôc wedi amlygu gwahaniaethau rhyw yng nghyd-destun newidiadau niwrolidiol. Er enghraifft, ysgogodd MCAO fwy o actifadu microglial fel yr aseswyd gan imwnoreactivity Iba1, ac ardal cnawdnychiant fel y'i datgelwyd gan ddelweddu pwysau tryledol, mewn llygod gwrywaidd o gymharu â merched.

Roedd hyn i'w briodoli i'r ffaith bod mynegiant genynnau microglial mewn benyweg yn adlewyrchu ffenoteip niwro-amddiffynnol / niwroadferol, o'i gymharu â ffenoteip mwy ymfflamychol mewn gwrywod (Villaet al., 2018). Yn ddiddorol, bu gostyngiad mewn cyfaint cnawdnychiant mewn llygod gwrywaidd a gafodd MCAO yn dilyn trawsblaniad gyda microglia o lygod benywaidd o gymharu â thrawsblannu gyda microglia o lygod gwrywaidd (Villa et al., 2018). Gall ffactorau eraill esbonio'n rhannol y gwahaniaethau sy'n gysylltiedig â rhyw mewn ymateb i anaf isgemig, gan gynnwys gwahaniaethau wrth actifadu'r llwybrau sy'n sbarduno poly ADP ribose polymeras (PARP) -/caspase 3-marwolaeth celloedd niwronaidd dibynnol fel yr adolygwyd yn ddiweddar (Spychala et al. , 2017).

Yn arwyddocaol, mae marwolaeth celloedd niwronaidd yn ymddangos fel pe bai actifadu microglial ôl-ddyddiedig wedi'i ddatgelu mewn astudiaeth o newidiadau sy'n gysylltiedig ag amser yn dilyn isgemia dros yr ymennydd dros dro mewn llygod mawr (Hamby et al., 2007).

Yn yr astudiaeth hon, rhwystrodd atalydd thePARP, PJ34, yr actifadu microglial a achosir gan isgemia yn sylweddol a gostyngiad sylweddol mewn marwolaethau niwronaidd. Yn fwy diweddar, dangoswyd bod cyflwyniad ôl-isgemig PJ34 yn gwanhau'r cynnydd a achosir gan MCAO mewn (ipsilateral) corticalinducible nitric oxide synthase (iNOS). ), matrics metallopeptidase 9 (MMP9) a TNF mRNA mewn llygod gwrywaidd ond nid benywaidd, er iddo leihau marcwyr actifadu microglial mewn dynion a merched (Chen et al., 2020). Yn gyson, mewn llygod P9, gostyngodd PJ34 gyfaint cnawdnychiant mewn llygod gwrywaidd ond nid benywod ac roedd hyn yn gysylltiedig â gostyngiad mewn celloedd Iba1+ COX{- mewn llygod gwrywaidd, a ddehonglwyd gan yr awduron fel microglia llidiol (Charriaut). -Marlangue et al., 2018).

Canfuwyd bod minocycline, sydd hefyd yn atal PARP, yn niwro-amddiffynnol mewn trawiad arbrofol a hefyd mewn llygod gwrywaidd, ond nid llygod benywaidd (Li a Mccullough, 2009). Mae hyn yn arwyddocaol oherwydd bod rhywfaint o ddata clinigol addawol yn awgrymu y gallai minocycline fod yn fuddiol fel triniaeth ar gyfer strôc acíwt (Malhotra et al., 2018), ond mae gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw, os o gwbl, i'w harchwilio o hyd. , sy'n lleihau cynhyrchiad cytocinau llidiol oherwydd eu bod yn lleihau actifadu ffactor niwclear κB (NFκB), hefyd yn cynnig buddion posibl, a dangoswyd bod un gweithydd o'r fath, fenofibrate, yn lleihau cyfaint cnawdnychiant a achosir ganMCAO er mai llygod gwrywaidd yn unig ydyw (Dotson et al., 2016). 

Ffactorau ychwanegol a allai roi amddiffyniad cymharol ar ôl strôc arbrofol mewn llygod benywaidd yw'r cynnydd mewn celloedd T IL-10cyfrinachu CD8+ (Banerjee et al., 2013) ac uwchreoleiddio mewn signalau IL-4 (Rahimian). et al., 2019), na welir llygod mewn gwrywaidd.

Yn arwyddocaol, mae IL-10 ac IL-4 yn gwanhau actifadu microglial modiwlaidd (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Mae effaith amddiffynnol IL-4 yn cael ei atgyfnerthu gan y canfyddiad bod y niferoedd llai o gnawdnychiant a'r diffygion niwrolegol, a welir mewn menywod yn ystod cyfnodau'r cylch estrus pan fo oestrogen yn uchel, yn absennol mewn llygod benywaidd diffygiol IL (Xionget al., 2015).

Ar y llaw arall, mae'n ymddangos bod agonists PPAR, sy'n cynydduIL-4 yn yr hippocampus (Loane et al., 2009), yn lleihau'r risg o strôc (Liu a Wang, 2019). Yn fyr, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos tra'n rheoli llid Gall ddarparu opsiwn therapiwtig buddiol trwy fewnlifiad, rhaid ystyried gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn triniaethau (a) i wella effeithiolrwydd a (b) i osgoi camddehongli canfyddiadau clinigol.

Ffocws ar Llid sy'n Gysylltiedig â Rhyw mewn Anafiadau Trawmatig i'r Ymennydd

Mae dynion yn fwy tebygol o ddioddef anaf trawmatig i’r ymennydd (TBI) na merched, yn enwedig anafiadau sy’n gysylltiedig â gwaith ac o ganlyniad i ddamweiniau traffig ffordd, ond mae’n aneglur a yw adferiad yn debyg mewn dynion a merched gyda thystiolaeth gymysg o astudiaethau clinigol, yn dibynnu ar ffactorau sy’n cynnwys oedran a difrifoldeb yr anaf.

Nododd meta-ddadansoddiad diweddar o 156 o astudiaethau ganlyniadau gwaeth i fenywod na dynion pan ddosbarthwyd yr anaf yn gymedrol ysgafn, ac yn well pan ddosbarthwyd yr anaf yn gymedrol-ddifrifol, er bod pŵer ystadegol wedi dylanwadu ar y casgliad hwn (Gupte et al., 2019).

Mewn modelau anifeiliaid, mae'r dystiolaeth hefyd yn gymysg ac, yma mae materion dryslyd yn cynnwys y model a ddefnyddiwyd, y canlyniadau a aseswyd, oedran yr anifeiliaid, a'r diffyg ffocws cymharol ar asesu newidiadau mewn menywod. Er gwaethaf hyn, mae'n ymddangos bod y dystiolaeth yn gogwyddo o blaid rôl amddiffynnol ar gyfer estrogens mewn TBIas a amlygwyd mewn adolygiadau diweddar (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -mae estradiol yn gwanhau difrod a achosir gan TBI i bibellau gwaed a swyddogaeth rhwystr gwaed-ymennydd, cynnydd mewn calsiwm mewngellol a chamweithrediad mitocondriaidd (Kovesdi et al., 2020).

Mae adolygiad diweddar o wahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn ymateb i anafiadau yn awgrymu mwy o effeithiau andwyol mewn llygod gwrywaidd (Rahimian et al., 2019). Mae hyn yn cadarnhau data a ddangosodd fynegiant COX2 cynyddol ynghyd â mwy o apoptosis (Gunther et al., 2015), ac actifadu microglial mwy helaeth a/neu niferoedd microglial cynyddol mewn llygod gwrywaidd o gymharu â llygod benywaidd ar ôl naill ai anaf cortigol treiddiol (Acaz-Fonseca et al. ,2015) neu effaith cortigol a reolir (Doran et al., 2019). Yn y model olaf, gwelwyd proffil niwrolidiol mwy ymosodol yn y cortecs, thalamws, a llygod gyrus ofmale dentate yn ystod y cyfnodau acíwt ac is-aciwt ar ôl anaf (Villapol et al., 2017).

Nododd yr awduron hyn hefyd gynnydd mewn celloedd Iba1+ yn ymennydd llygod gwrywaidd 1-7 diwrnod ar ôl TBI, tra bod nifer y microglia wedi'i hyrddio wedi cynyddu mewn llygod benywaidd. Gwelwyd newidiadau cysylltiedig â rhyw mewn cytocinau llidiol hefyd gyda newidiadau cynharach a mwy byrhoedlog mewn mRNA IL-1 a TNF yng nghortecs llygod benywaidd yn cyferbynnu â mynegiant cynyddol mwy cyson o'r ddau yng nghortecs gwrywod (Villapol et al. , 2017).

Gwelwyd ymdreiddiad mwy o macroffagau mewn llygod gwrywaidd yn dilyn anaf (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) a oedd efallai'n sbarduno'r newidiadau mewn microglialactiad a ddisgrifiwyd mewn llygod mawr oed ac APP/PS1 llygod (Barrett et al., 2015a,b).

Ffactorau a allai Gyfrannu at Wahaniaethau Cysylltiedig â Rhyw yn Microglia

Hormonau Rhyw

Mae achos(ion) y gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn microglia ymhell o fod yn glir gyda rôl hormonau rhyw yn un ffactor amlwg ac mae'r dylanwad hwn wedi'i ddangos yn helaeth.

Mae estrogen yn cael effeithiau dwys ar bob cell imiwnedd, gan gynnwys microglia; rhaeadrau signalau mewngellol a achosir gan dderbynnydd yn ogystal ag actifadu elfennau ymateb estrogen, sydd wedi'u lleoli ar hyrwyddwyr genynnau swyddogaeth imiwnedd, y ddau yn rheoli cynhyrchu cyfryngwyr imiwn (Acosta-Martinez, 2020 Felly dilëodd estradiol y gwahaniaeth cysylltiedig â rhyw mewn gallu ffagocytic microglia mewn llygod newyddenedigol (Nelson et al., 2017) a gwanhau'r newidiadau a achosir gan LPS mewn microglia o lygod mawr sy'n oedolion, ond nid yn fenywod (Loram et al., 2012). Adroddwyd am effeithiau penodol sy'n dibynnu ar oedran.

Er enghraifft, ni chafodd y microglialtranscriptome, o leiaf yn nhermau genynnau a reoleiddir gan NFκB, ei newid yn sylweddol gan ofariectomi neu 17 -driniaeth estradiol mewn llygod ifanc (Villa et al., 2018) ond mewn ofarectomi llygod oedrannus, sef moleciwlau llidiol a reoleiddir gan gynnwys TNF ac IL1 a mwy o ymatebolrwydd i LPS (Benedusi et al., 2012) fel yr adolygwyd yn ddiweddar (Villa et al., 2016; Lenz a Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Nododd astudiaeth ddiweddar effeithiau dimorffig rhywiol 17 -estradiol a dangosodd yn benodol bod yr imiwn-adweithedd Iba1 sy'n gysylltiedig ag oedran yn yr hippocampus a'r hypothalamws wedi'i leihau trwy drin llygod mis oed gwrywaidd ond nid benywaidd 25- a bod yr effaith yn y roedd hippocampus yn cael ei atal gan ysbaddu, ond ni chafodd ofariectomi unrhyw effaith (Debarba et al., 2021), sy'n groes i waith cynharach a ddangosodd estrogenau wedi lleihau nifer y microglia yn hippocampus llygod oed C57BL / 6NIAfemale (Lei et al., 2003) Mae rhai adroddiadau'n awgrymu bod triniaeth estrogen yn gwella newidiadau a achosir gan TBI mewn modelau anifeiliaid.

Gall presenoldeb derbynyddion estrogen wedi'u rhwymo â philen ar niwronau gyfrannu'n uniongyrchol at y cynnydd mewn goroesiad niwronaidd a welwyd mewn anifeiliaid sy'n cael eu trin ag estrogen yn dilyn anaf (Brotfain et al., 2016) (gweler Ffigur 3). Fodd bynnag, mae effaith estrogens ar ficroglia hefyd yn chwarae rôlin arbed niwronau efallai trwy atal actifadu NFκB trwy actifadu PI3K (Crespo-Castrillo ac Arevalo, 2020).

Mae eraill wedi awgrymu nad oes unrhyw effaith fuddiol o estrogenin llygod gwrywaidd neu fenywaidd yn dilyn TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Mynegir derbynyddion progesterone hefyd ar niwronau a glia, ac mewn modelau anifeiliaid o anaf i'r ymennydd, rôl amddiffynnol ar gyfer progesterone yn TBI hefyd wedi'i adrodd (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) ond mae astudiaethau clinigol wedi methu â nodi effaith fuddiol gyffredinol progesterone (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) a dadansoddiad ameta o saith hap-dreial rheoledig nad oedd triniaeth progesterone yn cael unrhyw effaith sylweddol ar ganlyniadau TBI acíwt mewn cleifion (Lin et al., 2015).

Yn yr un modd, er gwaethaf y manteision mewn modelau anifeiliaid, nid yw'r ddadl o blaid defnyddio estrogens mewn lleoliadau clinigol yn argyhoeddiadol (Kovesdiet al., 2020). Os bydd achos yn cael ei wneud am astudiaeth glinigol bellach, byddai ffocws ar fuddion rhyw-benodol posibl o driniaeth hormonau yn cael ei warantu (Khaksari et al., 2018). Nid oes llawer o ddadl bod colli estrogen yn ystod y menopos yn gysylltiedig â mwy o adiposity, inswlin ymwrthedd, a llid cysylltiedig, sydd i gyd yn cynrychioli risgiau clefydau ac yn peri mwy o risg o AD.

Er gwaethaf y posibilrwydd amlwg y gallai therapi amnewid hormonau leihau risg, ychydig o anogaeth a roddwyd gan dreialon clinigol ar gyfer dull therapiwtig o'r fath. Fodd bynnag, nododd meta-ddadansoddiad diweddar fod effaith fuddiol gyffredinol yn yr 16 astudiaeth a aseswyd (Song et al., 2020) er bod materion dryslyd yn parhau i fod angen mynd i'r afael â hwy ac un ohonynt yw sefydlu a oes ffenestr dyngedfennol ar gyfer therapi hormonau mewn AD , fel yr awgrymwyd (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Byddai ffocws ar ddadansoddi newid mewn microglia yn ystod y cylch theestrus yn dyfnhau ein dealltwriaeth o effaith rheolaeth hormonaidd ond mae yna brinder gwybodaeth sy'n cysylltu'r gylchred estrus â statws microglial. Fodd bynnag, adroddwyd bod mynegiant IL-1 a achosir gan straen yn y cnewyllyn parafentriglaidd, a allai adlewyrchu statws microglia, wedi'i wanhau yn ystod metestrws (Arakawa et al., 2014).

Yn ogystal, nododd dadansoddiad trawsgrifomig o newidiadau yn y cortecs rhagflaenol medial ar draws y cylch estrus amrywiaeth eang o wahaniaethau yn ystod y cylch a oedd yn llawer mwy dwys na gwahaniaethau rhwng samplau o wrywod a benywod.

Mae'r gwahaniaethau'n adlewyrchu newidiadau mewn genynnau sy'n codio ar gyfer proteinau sy'n cynnal swyddogaethau celloedd lluosog o fetaboledd i signalau celloedd. Er bod yr awduron wedi trafod y newidiadau yng nghyd-destun swyddogaeth niwronau, gall llawer gan gynnwys signalau celloedd, adlyniad celloedd, a swyddogaeth pilen hefyd adlewyrchu newidiadau inmicroglia (Duclot). a Kabbaj, 2015).

Ffactorau Eraill

Mae cyfansoddiad cromosomaidd yn cyfrannu'n sylweddol at wahaniaethau sy'n gysylltiedig â rhyw o ystyried bod genynnau ar gromosomau X ac Y yn codio ar gyfer proteinau â swyddogaethau imiwnedd gwahanol. Amlygir hyn yn dda gan y canfyddiad bod cynhyrchiant llidiolcytocin a achosir gan LPS o monocytes a geir o wrthrychau gwrywaidd yn fwy nag o fenywod a hefyd gan unigolion â syndrom Klinefelter, sy’n wrywaidd yn ffenoteipaidd ond yn cario cromosom X ychwanegol (Klein a Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Mae datblygiad modelau diweddar wedi sbarduno cynnydd mewn dealltwriaeth o gyfraniad cromosomau at wahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn rhai afiechydon.

Er enghraifft. Roedd EAE a ysgogwyd gan brotein proteolipid yn fwy difrifol mewn llygod gwrywaidd SJL-sbaddu a oedd yn XX Sry o'i gymharu â XY-Sry a hefyd mewn XX benywaidd ovariectomized o gymharu â llygod XY-(Smith-Bouvier et al., 2008). Dywedodd yr awduron fod amddiffyniad cymharol yn gysylltiedig â chynhyrchiad uwch o cytocinauTh2 mewn llygod XY. Ymhellach, achosodd trosglwyddiad mabwysiadol o gelloedd nodau lymff o fenyw ovariectomized XX intoWT benywod afiechyd mwy difrifol na chelloedd o lygod XY- ac roedd hyn yn gysylltiedig â thystiolaeth o lid uwch fel yr awgrymwyd gan gynnydd mewn celloedd CD45+ ym llinyn asgwrn y cefn thethorasig.

Defnyddiwyd dull tebyg i werthuso cyfraniad cromosomau at farwolaethau mewn model o AD, o ystyried bod hirhoedledd menywod ag AD yn fwy na dynion. Adroddwyd bod ychwanegu cromosom X yn rhoi gwydnwch. Yn benodol, bu farw llygod XY-APP yn gynharach na llygod XXAPP o naill ai ffenoteip gonadal a phrofion gwybyddol fod perfformiad llygod XY-APP yn waeth (Daviset al., 2020).

Mae'r ddwy astudiaeth yn dangos effaith cyfansoddiad cromosomaidd yn y 2 fodel clefyd hyn, y mae eu patholeg yn cynnwys llid, ond nid yw'n dadansoddi manylion newid ymfflamychol na newidiadau mewn microglia. Mae prinder llenyddiaeth sy'n archwilio effaith cromosomau rhyw ar ficroglia.

Nid oes fawr o amheuaeth bod microglia yn destun rheolaeth epigenetig (Cheray a Joseph, 2018) ac yn wir newidiadau epigenetig o dan gof imiwnedd a achosir gan LPS mewn microglia yn y model APP23 o AD a niwropatholeg sbarduno (Wendelnet al., 2018) er nad oedd gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw Mae gwahaniaethau lluosog cysylltiedig â rhyw sy'n arwydd o newidiadau epigenetig wedi'u disgrifio yn yr ymennydd; er enghraifft, mae safleoedd DNA methylation a methylated CpG yn fwy amlwg mewn brains benywaidd o gymharu â gwrywod, mae mynegiant ERa yn cael ei fodiwleiddio trwy fodiwleiddio hyrwyddwr ac mae effaith ymddygiad mamol yn achosi newidiadau epigenetig gwahaniaethol mewn gwrywod a benywod a allai effeithio ar ymddygiadau/patholegau yn ddiweddarach mewn bywyd (Ratnu et al ., 2017).

Fodd bynnag, erys newidiadau epigenetig sy'n targedu microglia yn benodol mewn amanner a allai esbonio gwahaniaethau rhyw.Ymhlith ffactorau eraill sy'n dylanwadu ar ffenoteip a swyddogaeth microglial mae microRNAs (miRNA) sydd â rolau lluosog gan gynnwys rheoleiddio rhwydweithiau imiwnedd, a dadansoddiad miRNAseq mewn microglia wedi datgelu rhyw - gwahaniaethau cysylltiedig (Kodama et al., 2020).

Roedd disbyddu Dicer mewn microglia, a leihaodd miRNA yn sylweddol, yn effeithio'n wahanol ar drawsgrifiad microglia o lygod gwrywaidd a benywaidd ac arweiniodd at ddadreoleiddio genynnau gan adlewyrchu actifadu imiwnedd a llid mewn dynion. Ffactor arall a allai effeithio ar actifadu microglial yw ymdreiddiad celloedd imiwn. Yn y cyd-destun hwn, dangoswyd bod ymdreiddiad macroffagau i ymennydd llygod mawr oed a llygod APP/PS1 yn gysylltiedig â llid cynyddol (Barrett et al., 2015a,b), tra bod macroffagau o'r ddau fodel yn cael eu sensiteiddio i ysgogiadau llidiol sy'n awgrymu eu bod yn cyfrannu at y llid.

Yn bwysig, mae dadansoddiad sytometreg llif wedi datgelu bod nifer y CD11b +/CD45 uchelmacrophages yn fwy yn ymennydd menyw mis oed 12-, o gymharu ag APP/PS1 gwrywaidd, llygod (Unger et al., 2018) sy'n awgrymu mai'r mwyaf gallai microglia llidiol a arsylwyd ar lygod benywaidd hŷn, yn rhannol o leiaf, ddeillio o ymdreiddiad macrophage. Mewn cyferbyniad, mewn llygod sy'n oedolion, roedd ymdreiddiad macrophages yn dilyn anaf trawmatig i'r ymennydd yn fwy mewn dynion na benywod (Doran et al., 2019) yn gyfochrog â'r microglialiad mwy a thystiolaeth o niwed niwronaidd, o leiaf yn y camau cynnar yn dilyn anaf.

CASGLIAD

Mae ffocws yr adolygiad hwn wedi bod ar gyflyrau sy'n cael eu huno gan y gwahaniaethau rhyw mewn actifadu microglial a niwro-fflamiad sy'n nodweddu ac yn cyfrannu at eu pathogenesis. Mae’r cwestiwn felly’n codi a fydd therapïau rhyw-benodol, efallai’n arbennig y rhai sy’n targedu llid niwroolig ac actifadu microglial, yn gam tuag at feddyginiaeth fanwl.

Her yw mynd i’r afael â thangynrychiolaeth menywod mewn treialon clinigol sydd, er eu bod yn gwella, yn parhau (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). Amlygodd adroddiad o 38 o astudiaethau a gynhaliwyd ‘cyffuriau a gymeradwywyd gan yr FDA rhwng 2000 a 2009 fod anghydbwysedd rhyw wedi digwydd mewn treialon Cam I ond nid Cam II a III (Labots et al., 2018) ond datgelodd dadansoddiad o dreialon clinigol 2020 rhwng 2000 a 2020 fod rhyw mae rhagfarn yn parhau i fodoli mewn treialon clinigol (Steinberg et al., 2021) ac amlygodd astudiaeth ddiweddar y ffaith bwysig bod menywod yn llai tebygol o fodloni meini prawf sgrinio cyn eu cynnwys mewn treialon clinigol yn AD yn Sbaen ac roedd addysg yn ffactor allweddol (Rosende-Roca et al., 2021).

SDisgrifiwyd gwahaniaethau cyn-gysylltiedig mewn amsugno ac ysgarthu, dosbarthu, a metaboledd cyffuriau ac adroddwyd am fwy o adweithiau niweidiol i gyffuriau ymhlith menywod o gymharu â gwrywod (Whitley a Lindsey, 2009) gan amlygu ymatebion dimorphic rhywiol i gyffuriau, yn enwedig cyffuriau sy'n effeithio ar y CNS. Yng nghyd-destun AD, adroddodd adolygiad diweddar a meta-ddadansoddiad mai dim ond 7 allan o'r 56 o hap-dreialon clinigol mewn AD oedd yn cynnwys canlyniadau wedi'u haenu ar sail rhyw a daeth i'r casgliad (Martinkova et al., 2021) a'r diffyg data cymharol ar wahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn mae effeithiolrwydd cyffuriau wedi'i nodi (Ferrettiet al., 2018).

Yng ngoleuni hyn, gwnaed galwad am ddadansoddiad penodol o effeithiau rhyw ar driniaethau cyffuriau yn AD (Schwartz a Weintraub, 2021) ond ni ellir cyfyngu hyn i AD a dylai'r egwyddor fod yn berthnasol yn eang, ond yn enwedig mewn amodau lle mae'n amlwg eu bod yn ymwneud â rhyw. mae gwahaniaethau yn nifer yr achosion o glefydau.

CYFRANIADAU AWDUR

Mae'r awdur yn cadarnhau mai ef yw'r unig gyfrannwr i'r gwaith hwn a'i fod wedi cymeradwyo ei gyhoeddi.

CYLLID

Cefnogwyd y gwaith hwn gan Brif Ymchwilwyr i ML o Sefydliad Gwyddoniaeth Iwerddon (15/iA/3052 a 11PI/1014).

CYFEIRIADAU

1.Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M., et al. (2020). Mae oligomers Abeta yn cymell signalau pathoffisiolegolmGluR5 mewn llygod model clefyd Alzheimer mewn modd rhyw-ddewisol.Sci. Arwydd. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, ac Arevalo,MA (2015). Gwahaniaethau rhyw mewn adweithedd glia ar ôl anaf cortigol i'r ymennydd. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Llunio ffenoteipiau microglial trwy dderbynyddion estrogen: perthnasedd i ymatebion niwrolidiol rhyw-benodol i anafiadau i'r ymennydd a chlefydau. J. Ffarmacol. Exp. Ther. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M., a Rissanen, E. (2018). Gwerthusiad o actifadu microglial mewn cleifion sglerosis ymledol gan ddefnyddio tomograffeg allyriadau positron. Neurol blaen 9:181. doi: 10.3389/Fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, a Menter Neuroddelweddu Niwro-ddelweddu ALZHEIMER'SDiseas. (2014). Mae rhyw yn addasu'r risg sy'n gysylltiedig ag APOE o ddatblygu clefyd Alzheimer. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, a Deak, T. (2014). Effeithiau cylchred theestrous a hormonau ofari ar fynegiant canolog interleukin-1 a achosir gan straen mewn llygod mawr benywaidd. Neuroendocrinoleg 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z., a Hwyaid Gwyllt, C. (2019). Effeithiau rhyw-ddibynnol llid amenedigol ar yr ymennydd: goblygiadau ar gyfer anhwylderau niwro-seiciatrig. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A., a Bachman, AH (2016). Mae dadansoddiad o ddata MIRIAD yn dangos gwahaniaethau rhyw mewn dilyniant atroffi hippocampal. J. AlzheimersDis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S., a Tierney, MC (2017). Gwahaniaethau rhyw yn nifer yr achosion a nifer yr achosion o nam gwybyddol ysgafn: meta-ddadansoddiad. HeneiddioRes. Parch 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK, a Liu-Ambrose, T. (2018). Ymarfer corff a'r ymennydd sy'n heneiddio: ystyriaethau ar gyfer gwahaniaethau rhyw. Plast yr Ymennydd. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com