Rolau Is-deulu NEDD4 O Ligasau Ubiquitin HECT E3 mewn Niwroddatblygiad A Niwroddirywiad Rhan 2

Y parthau HECT, C2, a WW sy'n cynnwys E3 protein ubiquitin ligas 1 (HECW1) a2 (HECW2), a elwir hefyd yn NEDD4-fel protein ubiquitin ligase 1 (NEDL1) neu 2 (NEDL2), yw'r rhai a ddarganfuwyd yn fwyaf diweddar aelodau yn is-deulu NEDD4.

Gyda datblygiad parhaus biotechnoleg, mae gan bobl ddiddordeb cynyddol yn y berthynas rhwng proteinau cellog a chof. Mae ymchwil yn dangos mai protein yw'r biomoleciwl mwyaf sylfaenol mewn celloedd ac mae'n chwarae rhan bwysig mewn amrywiol feinweoedd ac organau'r corff dynol, ac ni ellir anwybyddu ei effaith ar y cof.

Mae proteinau yn bodoli mewn gwahanol ffurfiau yn y corff dynol, a'r pwysicaf ohonynt yw proteinau niwronaidd. Mae proteinau niwronaidd yn ddosbarth o broteinau sy'n bodoli mewn symiau mawr o fewn niwronau ac maent yn elfen bwysig o weithgaredd niwronau. Mae ymchwil yn dangos bod cysylltiad cryf rhwng proteinau niwronaidd a chof. Synthesis a diraddio proteinau niwronaidd yw'r sail ar gyfer cof. Dim ond pan fydd y gyfradd synthesis protein yn y gell yn gyflymach na'r gyfradd ddiraddio yn y broses hon y gellir ffurfio a chynnal atgofion da. Felly, mae cynnal sefydlogrwydd proteinau niwronaidd yn hanfodol i gof pobl.

Yn ogystal â phroteinau niwronaidd, gall proteinau eraill yn y corff effeithio ar y cof. Er enghraifft, mae kinase protein sy'n ddibynnol ar ATP (AMPK) yn y llwybr metaboledd ynni cellog yn rheolydd allweddol metaboledd ynni mewngellol. Mae astudiaethau wedi dangos y gall hyrwyddo gweithgaredd AMPK gynyddu cyfradd synthesis protein ym meinwe'r ymennydd, a thrwy hynny wella cof.

Ar yr un pryd, gall bwyta rhai bwydydd sy'n llawn protein o ansawdd uchel yn y corff dynol hefyd hyrwyddo cyfradd synthesis protein mewn celloedd, a thrwy hynny wella'r cof. Er enghraifft, gall pysgod, cig, wyau a bwydydd eraill sy'n gyfoethog mewn protein ddarparu protein o ansawdd uchel i'r corff dynol.

I grynhoi, mae cysylltiad agos rhwng proteinau cellog a chof. Mae cynnal sefydlogrwydd proteinau niwronaidd a hyrwyddo'r gyfradd synthesis protein mewn celloedd yn bwysig iawn ar gyfer gwella cof pobl. Dylem roi sylw i ddeiet, bwyta bwydydd sy'n llawn protein o ansawdd uchel, a chryfhau ymarfer corff i gynyddu cyflymder metaboledd celloedd, a fydd yn helpu i wella lefel ein cof. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Megis dechrau y mae astudiaethau swyddogaethol ar y ddau brotein hyn. Mae NEDL1 yn rhan o lwybr signalau Wnt trwy hollbresennol a diraddio Disheveled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Mae canfyddiadau diweddar yn cefnogi bod NEDL1 hefyd yn gysylltiedig â llwybr signalau TGF gan ubiquitinationof Smad4 [54]. Mae'n ymddangos bod y ddau brotein hyn, HECW1 a HECW2, yn ymyrryd â gwahanol fecanweithiau ffisiolegol megis y system nerfol enterig a datblygiad yr arennau [55,56].

Fel y disgrifir uchod, gellir rheoleiddio is-deulu ligasau NEDD4 E3 mewn amrywiol ffyrdd. Gall yr ensymau hyn rwymo i broteinau amrywiol trwy ryngweithio â'u tri pharth, gan arwain at reoleiddio cadarnhaol neu negyddol. Enghraifft o reoleiddio cadarnhaol yw gweithrediad proteinau addasydd, megis Smads, sy'n hwyluso rhwymo is-gyfraddau'r llwybr TGF-beta ar y ddau brotein SMURF, NED, D4-2, WWP1, a ligasau ITCH. [47,57–61].

Mae teulu NEDD4 inproteinsng protein 1 a 2 (NDFIP1 a NDFfacilitate yn hwyluso gweithrediad ITCHand NEDD4-1 [62,63]. Mae peptidau cysylltwyr WW, dilyniannau bach rhwng dau ranbarth WW, yn rhyngweithio â pharth catalytig HECT yn y ligasau E3 hyn, gan arwain i hunan-reoleiddio proteinau subfamily theNEDD4.

Gall aelodau is-deulu NEDD4 hefyd gael eu rheoleiddio trwy addasiadau ôl-gyfieithu. Rydym eisoes wedi crybwyll ffosfforyleiddiad ar gyfer NEDD4-2, er enghraifft. Arsylwodd astudiaethau hefyd SUMOylation o SMURF2, andneddylation of SMURF ligases, I, TCH, NEDL1, a NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 Ligasau mewn Niwro-ddatblygiad

Mae llawer o astudiaethau'n cefnogi bod ligasau ubiquitin E3 yn chwarae rhan hanfodol yn natblygiad CNS, o amlhau bôn-gelloedd ac epilyddion i wahaniaethu niwronau, aeddfedu a gweithrediad [2,66].

Mae'n ymddangos bod aelodau is-deulu NEDD4 yn cymryd rhan weithredol yn y cyfnodau amrywiol hyn o ddatblygiad CNS. Cam cyntaf datblygiad CNS yw'r toreth o gelloedd ymennydd diwahaniaeth. a llwybrau signalau Wnt, y mae pob un ohonynt yn cael eu rheoleiddio'n rhannol gan yr HECT E3 SMURF1 a SMURF2, fel y disgrifir uchod [48,57,67].

Gwyddys bod NEDD{0}}yn hyrwyddo amlhau celloedd [68], fel y mae WWP2, y mae ei dawelu yn lleihau cyfradd amlhau celloedd in vitro yn sylweddol [69]. Mae NEDD4-1 yn rhwymo, gan ei drydydd parth WW, ddilyniant an-ganonaidd (motiff nad yw'n PY) o FGFR1, gan arwain at ei hollbresennol [70].

Mae llwybr signalau TheFGF/FGFR1 (ffactor twf ffibroblast/derbynnydd 1) yn cynnwys llwybr pwysig arall ar gyfer datblygu CNS. Mae'n angenrheidiol ar gyfer twf hippocampal yn yCNS, er enghraifft, oherwydd ei fod yn hyrwyddo toreth o epilyddion hippocampal a bôn-gelloedd yn ystod datblygiad mewn llygod [71]. Mae cynnal y pwll bôn-gelloedd niwral a hunan-adnewyddu hefyd yn gofyn am lwybr signalau Draenogod.

Mae'r ffactor trawsgrifio Draenogod Gli1 wedi'i dargedu gan y protein Numb ar gyfer hollbresennol sy'n ddibynnol ar ITCH, sy'n atal y signal Draenog [72]. Mae'n ddiddorol nodi bod treigladau cwtogi mewn ITCH wedi'u nodi mewn plant â chlefydau awtoimiwn aml-system, nodweddion dysmorffig, mac cymharol, microseffali, ac annormaleddau niwroddatblygiadol gan gynnwys oedi datblygiadol a nam gwybyddol [73].

Mae ail gam datblygiad y CNS yn cynnwys mudo'r celloedd yn yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn, a'u gwahaniaethu i fathau penodol o niwronau a chelloedd glial. Mae taro allan WWP1 a WWP2 yn arwain at ddiffygion acson - polaredd dendrit mewn niwronau pyramidol a dosbarthiad cortigol laminaidd aberrant sy'n dangos hynny mae'r NEDD4-fel E3ligases hyn yn hanfodol ar gyfer polareiddio niwronau sy'n datblygu yn iawn [74].

Mae SMURF1, is-reoleiddio'r Rho GTPase, yn hyrwyddo alldyfiant niwrit [75]. Ar ben hynny, mae ei ffosfforyleiddiad ar Threonine 306 gan y protein kinase A yn hyrwyddo ffurfio axon. Mae atal y ffosfforyleiddiad hwn yn arwain at bolareiddio newidiol mewn niwronau cortigol in vivo [76].

Mae llwybr signalau NEDD4-1/bach GTPase Rap2A yn rheoleiddio twf niwroit a inneuronau arborization [77]. Mae NEDD4-2 hefyd yn hyrwyddo twf echelinol [78]. Arsylwyd amrywiadau genetig yn NEDD4-2mewn cleifion â heterotopia nodwlaidd perifentriglaidd, polymicrogyria, macrocephaly, taflod hollt, a syndactily [79], sy'n awgrymu rôl i NEDD4-2 mewn niwro-fudo.

Mae HECW2 yn cynnwys ligas NEDD4 HECT E3 pwysig arall mewn niwroddatblygiad. Mae'n sefydlogi p73, [80] yn ffactor hanfodol ar gyfer niwrogenesis a niwroddatblygiad. Mae mynegiant micecking p73 yn dangos annormaleddau niwroddatblygiadol difrifol gyda hippocampaldysgenesis [81]. Yn ddiweddar, mae mwtaniadau de novo yn y genyn HECW2 wedi'u nodi'n gleifion mewnol â chlefydau niwroddatblygiadol, gan gynnwys epilepsi, d deallusol, effeithlonrwydd, amacrocephaly [82-85].

Mae trydydd cam datblygiad y CNS yn cynnwys ffurfio cysylltiadau dirifedi rhwng niwronau, o fewn ac ar draws rhanbarthau. Mae ffosffatas a homolog tensin (PTEN) yn darged hysbys o NEDD4-1 ar gyfer hollbresennol, ac yna diraddio.

Mae'n ymddangos bod y rhyngweithio rhwng PTEN a NEDD4-1 yn gysylltiedig ag adeiladu cysylltiadau synaptig. Mynegir NEDD4-1 mewn celloedd ganglion retinol Xenopus, lle mae camweithrediad y ligas E3 yn arwain at ataliad difrifol o ganghennau terfynol. Credir bod yr ataliad hwn wedi'i achosi gan is-reoleiddio PTEN wedi'i gyfryngu gan NEDD4-1. Yn wir, roedd gostyngiad mewn celloedd NEDD camweithredol PTENin wedi achub namau canghennog [86].

Yn ddiddorol, dangoswyd hefyd bod NEDD4-1 yn hollbresennol derbynyddion AMPA, gan hyrwyddo eu endocytosis [87]. Hisms polymorphic cysylltiedig ag astudiaeth ddiweddar yn y genyn NEDD4-1 â sgitsoffrenia a diffyg gweithrediad gwybyddol [88]. Gelwir NEDD4-2 yn ligas E3 o sianeli ïon a chludwyr oherwydd dangoswyd ei fod, mewn oocytau Xenopus, yn atal gweithgaredd sawl sianel Nav yn gryf.

Mewn niwronau cortigol, mae'n rheoli crynodiad mewngellol sodiwm trwy weithredu ar sianeli â gatiau foltedd. Dangoswyd hyn mewn niwronau cortigol ffetws o NEDD4-2 llygod diffygiol [89]. Awgrymodd astudiaeth mewn bodau dynol rôl y genyn NEDD4-2 epilepsi cyffredinol mewnffotosensitif, ond erys hyn i'w brofi [90]. Yn gyffredinol, hyd yma, mae tri genyn o deulu ligasau NEDD4 E3 (IT, CH, HECW2, aNEDD4-2) ​​wedi bod yn gysylltiedig ag anhwylderau niwroddatblygiadol syndromig.

Yn ddiddorol, ar wahân i nodweddion niwroddatblygiadol, mae macroseffali yn ymddangos yn amlygiad clinigol cyson. Mae'n werth nodi, mae macrocephaly hefyd wedi'i arsylwi mewn anhwylderau niwroddatblygiadol sy'n gysylltiedig â genynnau amgodio ligas E3 eraill fel HUWE1 [91].

Fel y crybwyllwyd uchod, mae ligasau E3 yn rhyngweithio â PTEN a phroteinau eraill sy'n ymwneud â llwybr signalau PI3K-AKT-mTOR. Mae amrywiadau pathogenig mewn sawl genyn o'r llwybr hwn yn arwain at ordyfiant syndromau ag anhwylderau niwroddatblygiadol a macrocephaly [92].

5. NEDD4 E3 Ligasau mewn Niwroddirywiad

Mae mwy a mwy o dystiolaeth yn dangos bod y patholegydd diffygiol-proteasomeroteasom yn ysgogi neu'n cyfrannu at waethygu niwroddirywiad mewn amrywiol glefydau niwroddirywiol.

Mae archwilio rolau ligasau HECT E3 (proteinau a fynegir yn fawr mewn niwronau a chymryd rhan mewn prosesau sy'n ymwneud â niwroddirywiad, megis cydgasglu protein, ocsideiddiol, apoptosis, ac annormaleddau mewn trosglwyddiad glwtamatergig) wedi dod yn bwysig. Ystyrir bod ffurfio agregau protein yn ymwneud yn uniongyrchol â'r pathoffisioleg llawer o glefydau niwroddirywiol.

Mae ymchwilwyr wedi cyfeirio at agregu proteinau TDP-43 mewn Sglerosis Ochrol Amyotroffig (ALS), clefyd Alzheimer amyloiAlzheimer (AD), - clefyd synParkinson (PD), neu glefyd HuntingtinpHuntington (HD) wedi'i ehangu'n aml-glwtamin [93-95] , er enghraifft. Mae NEDD4-1 yn gysylltiedig â thargedu -synuclein i'r adran endosomaidd ac mewn diraddiad lysosomaidd o -synuclein [96,97].

Dangoswyd hefyd ei fod yn amddiffyn rhag gwenwyndra a achosir gan -synuclein yn Drosophila ac mewn modelau cnofilod o PD. Gorfynegiant o NEDD4-1 mewn achub Drosophilabrain - namau locomotor a achosir gan synuclein [98].

Ar ben hynny, mae NEDD4-1 yn gysylltiedig â rheoleiddio Amyloid-peptid trwy ubiquitination P-glycoprotein [99]. Mae rôl ar gyfer ITCH hefyd wedi'i nodi mewn nifer o glefydau niwroddirywiol.

Fe'i canfyddir tun hela wedi'i ehangu mewn polyglutamin o agregau periniwclear ataxin-3 ac mae'n rhyngweithio â nhw. Mae ei orfynegiant yn lleihau agregu protein wedi'i gamblygu mewn celloedd o dan amodau straen [100]. ITCH, fel WWP1, NEDD4 E3 arall, interaSpartinhSpartinn, proteinencoded gan y genyn SPG20 sy'n cael ei dreiglo mewn ffurf enciliol awtosomaidd o paraplegia hereditaryspastig [15].

Mae ITCH, WWP1, yn ogystal â NEDL1, yn hollbresennol ac yn caniatáu diraddio protein ErbB4 mewn model celloedd o ganser y fron [101]. Mae mwtaniadau yn y genyn ErbB4, sy'n amgodio aelod o'r derbynnydd ffactor twf epidermaidd, yn tarfu ar y llwybr Neuregulin-ErbB4, gan achosi Sglerosis Ochrol Amyotroffig (ALS), clefyd niwroddirywiol a nodweddir gan golli niwronau modur uchaf ac isaf [102].

Mae niwronau modur niwroddirywiol yn ALS yn dangos agregau positif TDP-43 sy'n cynnwys yr HECT E3 SMURF2 a rhai o'i swbstradau, Smad2/3 [103]. Roedd NEDL1 hefyd yn gysylltiedig ag ALS a achoswyd gan weithred y genyn Superoxide Dismutase 1 (SOD1).

Fe'i disgrifiwyd fel ubiquitinligase E3, yn gallu ubiquitinate a chyfryngu diraddio proteasomal o wildtype mutanwild-typeot, proteinau SOD1 [53]. Yn ddiddorol, dangosodd llygod dros wasgu amgodio genyn HECW1 dynol NEDL1 ddirywiad niwronau modur ac atroffi cyhyrau, fel y gwelwyd yn ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com