Gall Archwilio Gwahaniaethau sy'n Gysylltiedig â Rhyw mewn Microglia fod yn Newidiwr Gêm mewn Meddygaeth Fanwl Rhan 3

Wrth asesu'r rolau y mae microglia yn eu chwarae mewn modelau treulio anaerobig, mae'r ffocws wedi bod yn bennaf ar fodelau amyloidosis. Fodd bynnag, mae dadansoddiad trawsgriptomig wedi nodi newidiadau tebyg mewn microglia mewn llygod APP/PS1 a model tauopathi, llygod AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Mae proteinopathïau yn grŵp o glefydau sy'n gysylltiedig â phrotein a all effeithio ar iechyd corfforol pobl, gan gynnwys y cof. Fodd bynnag, nid yw hyn yn golygu y bydd clefyd protein yn brifo cof pobl. I'r gwrthwyneb, gall rhai dulliau triniaeth a mesurau ataliol ar gyfer clefyd protein helpu pobl i gynnal eu cof yn well.

Yn gyntaf, gadewch i ni edrych ar rai o'r rhesymau pam y gall proteinopathïau effeithio'n negyddol ar y cof. Er enghraifft, gall clefydau fel clefyd Alzheimer a chlefyd Alzheimer achosi i gof pobl ddirywio'n raddol. Mae'r clefydau hyn yn gysylltiedig â chydgasglu annormal o broteinau, gan achosi i gelloedd yr ymennydd farw'n raddol ac achosi camweithrediad gwybyddol. Wrth gwrs, ni fydd pob clefyd protein yn cael effaith o'r fath.

Yn ail, dylem ddysgu sut i atal a thrin proteinopathïau. Heddiw, mae llawer o dechnolegau a chyffuriau wedi'u datblygu i arafu neu wrthdroi dilyniant proteinopathïau, a thrwy hynny ddiogelu iechyd a chof pobl. Ar gyfer clefyd Alzheimer a chlefyd Alzheimer, mae rhai cyffuriau, megis atalyddion AchE ac asiantau amddiffynnol niwron, wedi cyflawni canlyniadau da, gan ganiatáu i gleifion gadw eu cof i raddau. Ar ben hynny, mae gwyddonwyr yn archwilio dulliau a thechnolegau triniaeth newydd yn gyson, gan obeithio dyfnhau ein dealltwriaeth a'n triniaeth o'r clefydau hyn ymhellach.

I grynhoi, nid yw'r berthynas rhwng clefydau protein a chof yn absoliwt, a dylem eu hwynebu'n weithredol. Trwy atal a thrin gwyddonol, gallwn gynnal ein cof yn well, cynnal ansawdd ein bywyd, a chreu dyfodol gwell i ni ein hunain a'n teuluoedd. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Er bod ‘patholeg’ yn debyg mewn 9-gwrywod a benywod mis oed yn y model hwn, datgelodd gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn miRNA-seq newidiadau sy’n cyd-fynd â phatholeg tau a oedd yn sylweddol uwch mewn dynion o gymharu â menywod (Kodama et al., 2020).

Roedd effaith miRNA ar y trawsgrifiad microglial yn sylweddol ers i ganlyniad i Dicer gynyddu nifer y microglia ameboid a chyfoethogi genynnau sy'n ymwneud â llid a ffagocytosis, gan gynnwys Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b, a Cst7 ac roedd y newidiadau hyn yn llawer mwy dwys mewn microglia o wrywod o gymharu â benywod. . Mae'r data'n pwyntio at rôl sylweddol i miRNAs wrth fodiwleiddio ffenoteipiau microglial rhyw-benodol, o leiaf yn y model hwn o tauopathi.

Gwahaniaethau Cysylltiedig â Rhyw mewn Metabolaeth Microglial: Tystiolaeth O Fodelau Anifeiliaid

Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod symudiad o’r homeostatig mewn diwylliannau microglial o lygod newyddenedigol (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) ac mewn llygod fromaged microglia ynysig (Mela et al., 2020) ac APP/ Mae llygod PS1 (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) yn cyd-fynd â metaboledd microglial shiftin tuag at ffenoteip glycolytig.

Mae'r ffactorau sy'n cyfrannu at y newid metabolig yn cynnwys cronni haearn gan microglia (Mcintosh et al., 2019) ac IL-1 - ac actifadu'r ensym glycolytig a achosir gan haearn, 6-phosphofructo{4}}kinase/ffrwctos{ {5}}.6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela et al., 2020). Dangosodd yr astudiaethau hyn hefyd fod swyddogaeth microglial, yn benodol ffagocytosis a chemotaxis, wedi'i beryglu mewn celloedd glycolytig, efallai oherwydd bod y celloedd yn fwy effeithlon wrth gynhyrchu ATP.

Yn arwyddocaol, gwelwyd symudiad gwahaniaeth cysylltiedig â rhyw tuag at glycolysis, yn ogystal â mynegiant genynnau sy'n amgodio ensymau glycolytig, mewn microglia o lygod APP/PS1 ac roedd y newidiadau yn sylweddol fwy mewn llygod APP/PS1 benywaidd o gymharu â gwrywod (Guillot-Sestier et al ., 2021).

Gwelwyd gwahaniaeth amlwg yn ymwneud â rhyw mewn morffoleg microglial yn llygod APP/PS1 ac mewn samplau post-mortem gan gleifion AD; yn y ddau achos, roedd microglia o wrywod yn amoeboid, gyda mwy o gapasiti ffagosyt, o'i gymharu â mwyafrif microglia siâp gwialen gan fenywod lle cyfaddawdwyd cynhwysedd ffagocytig (Guillot-Sestier et al., 2021).

Yn ddiddorol, nodwyd gostyngiad sy'n gysylltiedig ag oedran yn y cymeriant glwcos mewn llygod math gwyllt benywaidd a 3xTg AD fel yr aseswyd gan [18F] tomograffeg allyriadau fflworodeoxyglucosemicro-positron (FDG micro-PET) yn meddwl nad oedd wedi'i briodoli i fetaboledd microglial i ostyngiad yn y nifer sy'n cymryd rhan mewn niwronau. cludwr glwcos 3 (GLUT3) a gostyngiad yn y defnydd o glwcos fel y nodir gan fynegiant a gweithgaredd gostyngiaddhexokinase II (Ding et al., 2013).

Mae wedi'i hen sefydlu bod metaboledd glwcos yn cael ei newid yn AD, ac yn benodol bod gostyngiad yng ngweithgaredd nifer o ensymau mitocondriaidd sy'n ymwneud â'r cylch tricarboxylicacid (Gibson et al., 2012), gan gynnwys -ketoglutaratedehydrogenase ond nid yw gwahaniaethau sy'n gysylltiedig â rhyw wedi'u hasesu eto. .

Mae TREM2 hefyd yn effeithio ar fetaboledd microglial; gostyngwyd cyfradd asideiddio allgellog (ECAR) mewn microglia diffygiol Trem tra bod màs mitocondriaidd yn lleihau celloedd o lygod Trem 5XFAD diffygiol gan awgrymu bod ei golled yn modiwleiddio glycolysis a metaboledd mitocondriaidd (Ulland). et al., 2017) ond unwaith eto, ni adroddwyd tystiolaeth o wahaniaethau sy’n gysylltiedig â rhyw.

A ellir Newid Sensitifrwydd Microglia sy'n Gysylltiedig ag Oedran?

Mae sensitifrwydd microglia i ysgogiadau llidiol yn dibynnu ar oedran a rhyw. Mae Sala Frigerio et al. (2019) fod microglia o lygod benywaidd yn ymateb yn fwy i gronni A yn y model llygoden AppNL - G -F o AD sy'n dangos dyddodiad amyloid yn 3 mis oed tra bod poblogaeth microgliaadau a ddisgrifir fel ARMs wedi cynyddu ar oedran cynharach mewn llygod benywaidd o'i gymharu â gwrywod.

Mae'r newidiadau hyn yn awgrymu cyflwr o effro i symbyliadau llidiol mewn microglia gan fenywod wrth iddynt heneiddio yn rhoi esboniad posibl am y risg uwch o glefydau fel AD mewn merched. Mae'n gwneud synnwyr i leihau'r risg hon, yn enwedig ymhlith merched. Deiet ac ymarfer corff, sy'n lleihau actifadu microglial a niwro-llid (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) ac mae'n ymddangos eu bod yn cael mwy o effaith ar fenywod (Barha a LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) yn cynrychioli llwybr posibl tuag at addasu rhywfaint o risg.

Yn ddiddorol, arweiniodd diet braster uchel at uwchreoleiddio genynnau gan amgodio'r ymateb imiwn a llid mewn microglia o 6-benywod mis oed, ond nid gwryw, APP/PS1 × APOE4+/+ llygod (Nam et al ., 2018) a llai o niwrogenesis hefyd mewn llygod benywaidd, efallai o ganlyniad i newidiadau mewn microglia (Robison et al., 2020). Y neges allweddol yma yw bod o leiaf rhai newidiadau ffordd o fyw sy'n gallu lleihau'r risg o glefydau, yn enwedig yng nghyd-destun heneiddio, yn cael eu modiwleiddio yn ôl rhyw.

A Oes Tystiolaeth Y Gall Triniaethau Weithredu Mewn Modd Rhyw-Benodol?

Mae'r gwahaniaethau gonest sy'n gysylltiedig â rhyw mewn actifadu microglial, metaboliaeth, a swyddogaeth sy'n nodweddu modelau patholeg amyloid o AD yn awgrymu'r posibilrwydd o driniaethau rhyw-benodol. Hyd yn hyn, anaml y mae dadansoddiad o effaith modulators newid mewn modelau treulio anaerobig wedi asesu effaith rhyw er bod rhai astudiaethau diweddar wedi amlygu pwysigrwydd hyn.

Er enghraifft, gostyngodd triniaeth gwrthfiotig baich plac A maint soma microglial, a chymhlethdod microglial cynyddol, yn 7-wythnos oed APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) gwrywaidd, ond nid benywaidd, llygod (Dodiya et al., 2019), a dadansoddiad trawsgrifiadol yn nodi bod gwrthfiotigau wedi cynyddu clystyrau microglial a oedd yn cynnwys genynnau homeostatig, fel Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos tra’n lleihau clystyrau a oedd yn cynnwys y genynnau niwroddirywiol (ee, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, a Lag3) a ddisgrifiwyd gan Kraalsemann et . (2017).

Efallai yn gyson â chynnal y llofnod homeostaticmicroglial yw’r canfyddiad bod triniaeth gwrthfiotig wedi adfer signalau TGF yng nghortecs llygod gwrywaidd (Dodiyaet al., 2019). Nododd astudiaeth ar wahân fod ataliad ofmGluR5 yn cael effeithiau buddiol yn gyfan gwbl mewn llygod APP/PS1 gwrywaidd trwy leihau amyloidosis a gwella gwybyddiaeth, er na welwyd unrhyw newidiadau mewn menywod (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Mewn cyferbyniad, mae'r atalydd derbynnydd angiotensin, candesartan cilexetil, wedi gwella perfformiad yn y prawf adnabod gwrthrych nofel a llai o actifadu glial mewn llygod benywaidd5xFAD croesi gyda llygod a oedd yn homosygaidd ar gyfer y genyn APOE4 dynol ond heb unrhyw effaith sylweddol mewn gwrywod (Scheinman et al., 2021) .

Nododd astudiaeth bellach fod ychwanegiad dietegol o {{{0}}llygod 3xTg-AD mis oed â'r flavonoid, diosmin (0.0005%) am 6 mis wedi lleihau oligomers A yn ymennydd llygod benyw ond nid gwrywod (Sawmiller et al ., 2016). Fe wnaeth hefyd leihau patholeg trwy atal gweithgaredd GSK-3 / ond ni adroddwyd gwahaniaeth yn ymwneud â rhyw, sy'n awgrymu ei fod yn targedu croniad amyloid mewn merched yn benodol.

Ymhlith y newidiadau niferus sy'n gysylltiedig ag oedran mewn llwybrau signalau mewngellol mae cynnydd mewn targed mamalaidd o signalau rapamycin (mTOR) mewn microglia (Keane et al., 2021), sy'n gyson â'r canfyddiad bod genynnau a reoleiddir gan TSC2, sy'n modiwleiddio mTOR, wedi gostwng gyda oedran ac, yn ddiddorol, i raddau mwy ymhlith merched o gymharu â gwrywod (Mangoldet al., 2017).

Ynghyd â’r cynnydd cysylltiedig ag oedran mewn signalau mTOR roedd dadreoleiddiad genynnau fel Axl, Tlr2, Cst7, andSpp1 (Keane et al., 2021) y gwelsom eu bod wedi’u huwchreoleiddio hefyd yn llygod APP/PS1, yn enwedig benywod (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Mae sawl modulatydd signalau mTOR yn gwanhau microglialactiad. Mae Metformin a rapamycin ill dau yn atal signalau mTOR ac mae'r ddau yn gwanhau actifadu microglial, er enghraifft yn dilyn TBI (Song et al., 2015) a chydag oedran (Kodali et al., 2021). O ddiddordeb arbennig yw'r gwahaniaethau sy'n gysylltiedig â rhyw a ddangosir gan driniaeth metformin mewn model o anaf i'r nerfau lle'r oedd yr effecton microglia wedi'i gyfyngu i lygod gwrywaidd (Inyang et al., 2019).

Mae Acarbose a 17 -estradiol hefyd yn atal y llwybr signalau mTOR mewn gwrywod (Shen et al., 2021) ond nid menywod ac actifadu microglial modiwlaidd (Sadagurski et al., 2017) a chafodd y ddau effaith fwy ar amlhau microglial mewn gwrywod o gymharu â benywod. .

Gwahaniaethau Rhyw mewn Microglia Yn dilyn Straen Llidiol Acíwt

Mae Effaith LPS ar Microglia yn cael ei Dylanwadu gan Age a Rhyw

Mae gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw o ran ffenoteip llidiol ac ymatebolrwydd i ysgogiadau llidiol wedi'u hadrodd mewn microglia. Sbardunodd LPS ryddhad mwy o cytocinau ymfflamychol gan gynnwys IL-1 o ficroglia wedi'i ynysu o ymennydd llygod mawr gwrywaidd P0/P1 o gymharu â merched (Loram et al., 2012).

Tra bod LPS wedi achosi newidiadau tebyg mewn llawer o genynnau trawsgrifio mewn celloedd o’r ddau ryw, cynyddodd mynegiant genynnau sy’n codio ar gyfer proteinau sy’n ymwneud â’r ymateb imiwn ac, yn gyffredinol, ysgogodd newidiadau a gyflymodd datblygiad microglial mewn dynion a oedd eisoes wedi digwydd mewn menywod (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Ymatebolrwydd microglia o lygod P0 i P2 IFN hefyd yn dangos gwahaniaeth cysylltiedig â rhyw gyda chelloedd o lygod gwrywaidd yn cynhyrchu mwy o cytocinau llidiol; newidiwyd swyddogaeth celloedd hefyd gyda mwy o ymfudiad a welwyd mewn celloedd gan wrywod a mwy o ffagocytosis mewn celloedd gan fenywod (Yanguas-Casas et al., 2018).

Nid yw sail y newidiadau rhyw-benodol hyn a achosir gan ysgogiadau llidiol yn hysbys ond mae estrogenau sy'n gweithredu trwy dderbynyddion ER ac ER , a fynegir yn onmicroglia (Johann a Beyer, 2013), yn gallu modwleiddio rhai ymatebion microglial. Mae astudiaethau wedi nodi bod estrogenattenuates cynhyrchu a achosir gan LPS o superoxide a mynegiant iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) o MHCII, CD40, a CD80, a chynhyrchu cyfryngwyr ymfflamychol (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005; ).

Fodd bynnag, mae'n ddiddorol bod rhai modulatyddion actifadu microglial hefyd yn arddangos effeithiau rhyw-benodol. Er enghraifft, gwanhaodd 17 -estradiol yr ymateb a ysgogwyd gan LPS mewn celloedd gan lygod mawr gwrywaidd P0/P1 a chafodd yr effaith groes mewn celloedd o fenywod gan amlygu ymhellach y gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn microglia (Loram et al., 2 012).Ynglŷn â newidiadau a achosir gan IFN, gwanhaodd asid palmitig y cynnydd mewn IL-1 ond roedd hyn wedi'i gyfyngu i microglia o P0 i P2 llygod mawr gwrywaidd tra'i fod yn gwanhau'r cynnydd IFN - a achosir gan ffagocytosis mewn celloedd o wrywod a benywod (Yanguas-Casas et al., 2018).

Mae'r gwahaniaethau rhyw amlwg hyn yn ymatebolrwydd ysgogiadau llidiol microgliato yn ffocws sylw sylweddol oherwydd effaith bosibl y gwahaniaethau hyn ar anhwylderau niwroddatblygiadol.

Mae hyn wedi'i adolygu'n helaeth (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Er bod astudiaethau ar effaith ysgogiadau llidiol o lygod hŷn yn gyfyngedig, dangoswyd bod ymatebolrwydd i LPS yn gyfyngedig. mwy mewn microglia o 2-wrywod mis oed, o gymharu â merched, llygod (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Yn yr un modd, cynyddodd LPS nifer celloedd Iba ac ardal 3-gwrywod mis oed, ond nid llygod benywaidd (Wu et al., 2016) er bod gweinyddu poly I:C i argaeau beichiog wedi cynyddu actifadu microglial mewn 2 –3-epil benywaidd mis oed ac ni chafodd unrhyw effaith ar wrywod (Hui et al., 2020).

Mewn cyferbyniad, mae mynegiant mRNA cynyddol LPS o cytocinau llidiol i raddau mwy mewn meinwe gan fenywod oed o gymharu â llygod gwrywaidd, ond nid yw'n glir a yw'r newid hwn yn benodol i ficroglia ac roedd actifadu astroglial a achosir gan LPS wedi'i achosi gan LPS hefyd yn fwy ymhlith menywod (Murtaj et al., 2019) .

Mae'r data hyn yn sefydlu'n gadarn bod gwahaniaethau amlwg yn ymwneud ag oedran a rhyw yn ymatebolrwydd ysgogiadau llidiol microgliato ac yn pwysleisio pwysigrwydd adrodd yn ddiamwys ar y ddau ffactor.

Am fwy o wybodaeth: 1950477648