Mitocondria Astrocyte mewn Anafiadau Mater Gwyn Rhan 4

Rôl Astrocyte Mitocondria mewn Rhyngweithiadau Celloedd Glial a Swyddogaeth Mater Gwyn

Mae rôl mitocondria camweithredol mewn swyddogaeth celloedd glial, a'i oblygiadau ar gyfer homeostasis niwronaidd a swyddogaeth mater gwyn, wedi'u tanstudio i raddau helaeth. Un rheswm sylfaenol yw'r camganfyddiad, oherwydd bod y mater gwyn a'r celloedd glial yn fwy gwydn i anaf o'u cymharu â niwronau, nad ydynt yn marw nac yn cael anaf.

Gall camweithrediad yn y Berthynas â Chamweithrediad y Cof, boed yn gorfforol neu'n seicolegol, frifo'r cof. Oherwydd bod cof yn rhan bwysig o weithrediad yr ymennydd dynol, ac mae camweithrediad yn arwydd nad yw'r ymennydd yn gweithredu'n iawn.

Er enghraifft, mae camweithrediad corfforol yn cynnwys diffyg cwsg, diffyg maeth, diffyg ymarfer corff, ac ati, sydd i gyd yn ffactorau sy'n effeithio ar iechyd corfforol a meddyliol person. Gall y ffactorau hyn achosi i gorff person fod mewn cyflwr o faich ac na all wella'n naturiol. Ar ôl i'r corff gael ei faich, mae'r ymennydd hefyd yn cael ei effeithio. O ganlyniad, gall y camweithrediadau hyn arwain at anallu i ganolbwyntio, crebwyll a hyblygrwydd, a all effeithio ar y cof.

Mae anhwylderau seicolegol yn cynnwys pryder, iselder, straen, ac ati. Gall yr emosiynau hyn arwain at emosiynau negyddol a meddyliau negyddol. Pan fydd pobl yn yr emosiynau hyn, mae'r ymennydd yn effeithio ar gysylltiadau niwron a chynhyrchu dopamin, gan arwain at golli cof.

Er mwyn sicrhau iechyd da a gwell cof, mae angen inni gynnal ffordd iach o fyw sy'n cynnwys bwyta'n iach, cwsg digonol, ymarfer corff cymedrol, a llai o straen. Mae hyn yn helpu'r ymennydd i weithredu'n well, yn gwella cof a gweithrediad gwybyddol, ac yn gwella ansawdd bywyd a hapusrwydd.

Yn fyr, iechyd corfforol a meddyliol da yw'r allwedd i gynnal cof da. Trwy addasu i ffordd o fyw a meddylfryd cadarnhaol ac iach, gallwn atal a goresgyn effeithiau negyddol camweithrediad yn well a chadw ein hymennydd yn iach ac yn effeithlon ar waith. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella'ch cof

Yn wir, nid yw oligodendrocytes, astrocytes, a microglia yn dirywio ar nam ar swyddogaeth mitochondrial, gan eu bod yn dibynnu'n bennaf ar glycolysis i gynhyrchu ynni ac mae ganddynt allu gwrthocsidiol uwch na niwronau. Fodd bynnag, mae oligodendrocytes, acsonau, a myelins yn cynnal anaf parhaol oherwydd newidiadau mewn signalau Ca2+, llid a straen ocsideiddiol, gan arwain at nam ar swyddogaeth mater gwyn.

At hynny, mae tystiolaeth ddiweddar yn amlygu rôl metaboledd mitocondriaidd a signalau mewn swyddogaeth celloedd glial a chymorth niwronau cyfagos. Mae Tabl 1 yn rhoi trosolwg o ganfyddiadau allweddol ar gyfer rôl mitocondriain astrocyte ffisiolegol, cyflwr pathoffisiolegol, neu heneiddio.

Mae astrocytes ac oligodendrocytes yn tarddu o'r ectoderm embryonig, tra bod microglia yn tarddu o'r mesoderm ac yn mynd i mewn i'r ymennydd asgwrn cefn yn ystod embryogenesis. Mae technegau cyfrif ymlaen llaw wedi dangos, er bod y gymhareb gyffredinol o niwronau i gelloedd glial yn amrywio rhwng gwahanol ranbarthau yn yr ymennydd, mae cymhareb o ~1:1 glia i niwronau yn bodoli yn yr ymennydd dynol cyfan [170].

Oligodendrocytes sy'n gyfrifol am myelination axons, gan ddarparu acsonau gyda "cot inswleiddio" sy'n gwella dargludiad ysgogiad nerfau torri ar draws yn rheolaidd gan segmentau internodal o myelin gwahanu gan fylchau (nodesof Ranvier) [171].

Mae oligodendrocytes i'w cael mewn mater llwyd a mater gwyn, ond maen nhw'n ffracsiwn mawr o'r holl gelloedd mewn mater gwyn. Mae celloedd microglial yn facroffagau preswyl wedi'u dosbarthu ledled y system nerfol ganolog (CNS) [172].

Fel celloedd innateimmune, mae microglia yn cael ei actifadu gan haint, anaf i feinwe, neu senobiotig. Ar ôl actifadu, mae microglia yn tynnu eu hymestyniadau cytoplasmig yn ôl ac yn mudo i safle'r anaf, lle maent yn amlhau ac yn dod yn gelloedd cyflwyno antigen. Mewn astrocytes, mae ysgogiad IFN yn cynyddu mynegiant MHCII, tra bod endocytosis yn cael ei atal rhag ymestyn cadw antigenau ar yr wyneb [173].

Mae celloedd dirywiol microglia phagocytose yn gweithredu fel ffynonellau ffactorau imiwn-reoleiddio a niwrofodiwlaidd megis cytocinau, cemocinau, a ffactorau niwrotroffig. Gall microglia gael ei actifadu gan dderbynyddion arwyneb celloedd ar gyfer endotocsinau, cytocinau, cemocinau, proteinau wedi'u cam-blygu, ffactorau serwm, ac ATP. Er bod actifadu ysgafn yn ymateb imiwn addasol allweddol, credir bod actifadu parhaus neu or-actifadu microgliais yn cyfrannu at niwroddirywiad [174-176].

Er gwaethaf adroddiadau o apoptosis instrocytes a microglia o dan amodau arbrofol gwahanol, nid oes llawer o wybodaeth am golli neu ddirywiad y celloedd glial hyn sy'n ymwneud ag anhwylderau dynol. I'r gwrthwyneb, mae'n hysbys bod oligodendrocytes yn dirywio mewn anhwylderau dadfyelinu megis sglerosis ymledol ac yn cael eu heffeithio'n uniongyrchol neu'n anuniongyrchol gan y mwyafrif. anhwylderau hysbys yn y CNS gan gynnwys isgemia, trawma, a niwroddirywiad.

Mae glwtamad/Ca2+ egsitotocsig, llid (cytocinau), a straen ocsideiddiol yn sbardunau cyffredin ar gyfer anafiadau oligodendrocytein yn y sefyllfaoedd patholegol hyn. Mae cynnwys lipid a haearn uchel oligodendrocytes hefyd yn eu gwneud yn agored i niwed ocsideiddiol a achosir gan cytocinau [177].

Yn bwysig, mae'n ymddangos bod resbiradaeth / metabolaeth mitocondrial yn ymwneud yn bennaf ag oligoendrocytediferiad, tra bod glycolysis yn ymddangos yn ddigonol i gynnal oligodendrocytes ôl-myelinated (gwahaniaethol) [178]. Yn unol â hynny, ymddengys bod anhwylderau demyelination sy'n gysylltiedig â chamweithrediad tomitochondrial yn gysylltiedig yn bennaf â mwy o ddifrod ocsideiddiol a newidiadau ym metabolaeth Asid Brasterog Am Ddim (FFA), ond nid methiant ynni [179-181].

Gall camweithrediad mitocondria glial fod yn niweidiol i swyddogaeth mater gwyn a gall sbarduno a chymryd rhan mewn amrywiol glefydau niwroddirywiol. Mae'r patrwm signalau mitocondrialCa2+ a'r gallu i gychwyn a chyfrannu at lid a straen ocsideiddiol gyda'i gilydd yn cwmpasu mecanweithiau anafiadau mawr sy'n cyfrannu at batholegau clefydau amrywiol. Fodd bynnag, ychydig iawn sy'n hysbys am effaith homeostasis Ca2+ mitocondriaidd ar signalau glial.

Fel mewn mathau eraill o gelloedd, mae mitocondria instrocytes ac oligodendrocytes yn rheoleiddio tonnau Ca2+ a gynhyrchir gan actifadu derbynyddion inositol1,4, 5-triffosffad (IP3) (IP3R) a rhyddhau Ca{{6} } o'r endoplasmicreticwlwm (ER) [182-184]. Dangoswyd hefyd bod Mitochondrial Ca2+ yn rheoleiddio rhyddhau glutamad pothellog o astrocytes, sy'n modiwleiddio cyfathrebu synaptig a chyffroedd[185].

Mae croniad ca2+ mewn mitocondria hefyd yn modiwleiddio ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a chynhyrchu ynni. Mae rhyddhau ca2+ o'r ER yn ysgogi cynhyrchu ynni sy'n ddibynnol ar mitocondria mewn astrocytes [186]. Dangosodd adroddiad diweddar fod rhyddhau Ca2+ trwy NCXis ynghyd â mynediad Ca2+ a weithredir mewn siop (wedi'i ysgogi gan ddisbyddiad Ca2+ o siopau ER) ac yn rheoleiddio amlhau astrocyte a rhyddhau glwtamad excitotoxic [72, 187, 188].

Felly, nid yn unig y mae mitocondria yn rheoleiddio croniad a deinameg Ca2+, ond hefyd ei ryddhad. Mae dadansoddiad uwch-strwythurol wedi datgelu bod mitocondria o astrocytes mater gwyn yn hirach na'r rhai mewn astrocytes mater llwyd [189], ond sut mae hyn yn cyfrannu i ryngweithiad a swyddogaeth cell-i-gell eto i'w harchwilio.

Sylwch, yn ogystal â'i effaith leol, y gall rhwydweithio astrocyte waethygu a lledaenu signalau mitocondriaidd Ca2+ i ffwrdd o ganol anaf, gan recriwtio mwy o gelloedd a chyfrannu at ddatblygiad clefydau niwroddirywiol mewn mater gwyn.

Canfuwyd bod camweithrediad mitocondriaidd yn sbarduno ymatebion llidiol yn bennaf oherwydd newidiadau ym metabolaeth mitocondriaidd microglial yn dilyn actifadu. O ganlyniad, adroddwyd yn ddiweddar bod actifadu microglia (ffenoteip tebyg i M1-) yn cyd-fynd yn ddiweddar â newid metabolaidd o OXPHOS mitocondriaidd i glycolysis sy'n gwella fflwcs carbon i'r Llwybr Ffosffad Pentos (PPP) [190–192].

Yn ddiddorol, mae atal gweithgaredd I cymhleth yn actifadu celloedd microglial [193-195], tra bod amhariad ymholltiad mitocondriaidd yn lleihau cynhyrchu signalau pro-llidiol [196]. bwyta neu gynhyrchu lactad [191]. Fodd bynnag, mae tocsinau mitocondriaidd fel 3-asid nitro propionig a rotenone yn amharu ar y trawsnewidiad i'r ffenoteip tebyg i M a achosir gan IL-4 [197].

Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gall camweithrediad mitocondriaidd mewn microglia waethygu'r ffenoteip M1 pro-llidiol ac arwain at ryddhau cytocinau niwrotocsigpro-llidiol, a gwell ffurfiant ROS / RNS [198]. Mae cytocinau pro-lidiol a ryddhawyd o ficroglia hefyd yn "actifadu" astrocytes, a allai hefyd gynhyrchuTNF i gryfhau actifadu microglia. Mae llid yn ffactor allweddol sy'n cyfrannu at y rhan fwyaf o anhwylderau niwrolegol.

O ganlyniad, mae cyd-ddiwylliannau microglia ac astrocytes yn cynhyrchu ffactorau mwy niwro-wenwynig na'r naill fath o gell actifedig yn unig [199]. Mae p'un a ellir actifadu astrocytes yn absenoldeb microglia yn aneglur o hyd gan fod y rhan fwyaf o astudiaethau sy'n defnyddio diwylliannau sylfaenol o astrocytes hefyd yn cynnwys o leiaf 5% o microglia sy'n cyfrannu'n sylweddol at actifadu astrocyte [200, 201].

Gwelir yr ymwrthedd gwell i ddifrod ocsideiddiol mewn astrocytes er bod gan mitocondria astrocyte resbiradaeth mitocondriaidd diffygiol a mwy o ROSffurfiad o'i gymharu â niwronau [202]. Yn ddiddorol, dangosodd astudiaeth gymharol fod astrocytes yn fwy ymwrthol i niwed ocsideiddiol na microglia neu oligodendrocytes[203].

Mae astrocytes yn cynnwys lefelau uwch o gwrthocsidyddion mewndarddol a systemau gwrthocsidiol sy'n cynnwys NADPH a G6PD (glwcos-6-ffosffad dehydrogenase). Sefydlwyd pwysigrwydd astrocytes ar gyfer homeostasis rhydocs niwronaidd gan astudiaeth ddiweddar sy'n dangos bod disbyddiad amodol o astrocytes yn hyrwyddo anaf niwronaidd gan straen ocsideiddiol [204].

Mae'r astudiaeth hon yn codi'r cwestiwn beth yw rôl mitocondria mewn astrocytes homeostasisin rhydocs a niwronau. Disgwylir i golli GSH trwy ei allforio i niwronau neu oherwydd thedetoxification electrophiles ysgogi astrocytes i ailgyflenwi rhagflaenwyr GSH.

Mae'r trosolwg byr hwn o rôl mitocondria mewn swyddogaeth celloedd glial sy'n cynnwys metaboliaeth, homeostasis rhydocs, signalau Ca2+, llid, a marwolaeth celloedd, yn nodi'n glir bwysigrwydd iechyd mitocondriaidd mewn celloedd glial a'i berthnasedd i swyddogaeth niwronau. Eto i gyd, mae’r adolygiad hwn hefyd yn amlygu ein dealltwriaeth gyfyngedig o weithrediadau mitocondria mewn celloedd glial a’r angen am ymchwiliadau pellach yn y maes hwn sy’n ehangu’n gyflym.

Mae llawer o gwestiynau i'w hateb o hyd ynglŷn â rôl anhwylderau iniwrolegol mitocondria, sy'n awgrymu ei bod yn bryd meddwl am iechyd mitocondriaidd a chamweithrediad mewn cyd-destun mwy cynhwysol y tu allan i gelloedd niwronaidd. Mae wedi dod yn amlwg bod mtPTP mitocondriaidd yn chwarae rhan allweddol mewn amrywiaeth eang o glefydau dynol y gall eu patholeg gyffredin fod yn seiliedig ar gamweithrediad mitocondriaidd sy'n cael ei ysgogi gan Ca2+ ac wedi'i gryfhau gan straen ocsideiddiol [206].

Mae rhywogaethau ocsigen adweithiol yn achosi dirywiad echelinol a gostyngiad mewn trafnidiaeth echelinol, gan arwain at ddystroffiau echelinol a niwroddirywiad gan gynnwys clefyd Alzheimer [207], sglerosis ochrol amyotroffig [208], clefyd Parkinson [209], a chlefyd Huntington [210].

O ystyried pwysigrwydd cludiant echelinol ar gyfer cadw cyfanrwydd echelinol, yn syndod ychydig a wyddys am sut mae straen ocsideiddiol yn effeithio ar gludiant echelinol, ac a yw hyn yn cyfrannu at effeithiau niweidiol lefelau uchel o ROS. Mae datblygiadau diweddar yn ymchwilio i atalyddion moleciwlau bach ar gyfer mtPTP yn cynrychioli cyfansoddion o werth therapiwtig uchel gan fod gweithrediad ac agoriad mtPTP yn ffurfio targed a rennir ar gyfer nifer o glefydau [206].

O ganlyniad, mae'r chwilio am therapiwteg moleciwlaidd bach wedi'i dargedu ar gyfer rhai o'r clefydau dynol mwyaf eang a therapiwtig, megis sglerosis ymledol, sglerosis ochrol amyotroffig, clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, Clefyd Huntington, a strôc yn mynd rhagddo.

Er enghraifft, mae anaf isgemia-atlifiad yn anhwylder allweddol lle mae agoriad mtPTP yn chwarae rhan amlwg mewn niwed isgemig o unrhyw feinwe, sydd fwyaf amlwg mewn niwed isgemig i'r galon a'r ymennydd. Nodweddir excitotoxicity, sy'n llwybr mawr o anafiadau isgemia-atlifiad, gan ormodedd o Ca2+ i niwronau a all gael ei sbarduno'n bennaf gan actifadu glwtamad ac NMDAreceptor sy'n achosi agoriad mtPTP.

Clefyd Alzheimer yw'r ffurf fwyaf cyffredin o anabledd meddwl ymhlith yr henoed ac mae cyfuno amrywiol fecanweithiau sy'n arwain at Ca2+ dyshomeostasis yn actifadu mtPTP, gan gychwyn apoptosis niwronau a chelloedd cyfagos.

Mae niwronau dopaminergig yn dibynnu'n benodol ar sianeli Ca2+ sy'n dibynnu ar foltedd ar gyfer gweithgaredd cyflymu annibynnol a rhyddhau dopamin tonig [211]. O ganlyniad, mae'r celloedd hyn yn arbennig o agored i aflonyddwch yng nghapasiti byffro Ca2+ mitocondria, sy'n arwain at agoriad mtPTP mewn cleifion Parkinson's. Mae clefyd Huntington, anhwylder genetig cynyddol sy'n arwain at aflonyddwch echddygol, gwybyddol a seiciatrig a achosir gan fwtaniadau yn yr hela amgodio genynnau (Htt) sy'n arwain yn y pen draw at farwolaeth fel oedolyn, yn enghraifft arall sy'n ymddangos fel pe bai'n cynnwys diffygion mtPTP-dibynnolmitochondrial yn ei bathogenesis.

Mewn sglerosis ochrol amyotroffig, mae niwronau echddygol yr effeithir arnynt yn dangos chwydd a darnio mitocondriaidd, a Ca2+ dadbolariadau pilen induces annormal sy'n arwain at agoriad mtPTP.

Sglerosis ymledol yw'r clefyd anablu mwyaf cyffredin ymhlith oedolion ifanc a chanol oed, ac mae dirywiad echelinol yn rhan hollbwysig o bathogenesis MS ac yn brif benderfynydd anabledd parhaol. i arwain camweithrediad tomitochondrial ac arwain at agoriad patholegol y PTP, a all yn y pen draw fod yn hanfodol i ddirywiad echelinol mewn MS [211].

Felly, mae rhestr hir o batholegau dynol lle gall atalyddion mtPTP o'r fath chwarae rhan hanfodol. Sylwch fod camweithrediad cyfrannumitochondrial wedi'i briodoli'n gonfensiynol i niwronau ac acsonau.

Mae pwysigrwydd rhyngweithiadau glia-axon o ran metaboledd, signalau, a swyddogaeth yn cael ei gydnabod bellach, ond mae cwestiynau ynghylch beth yw rôl mitocondria astrocyte yn pathogenesis y clefydau hyn yn parhau heb eu hateb. Bydd ymchwil yn y dyfodol sy'n mynd i'r afael â'r cwestiynau hyn yn datgelu gwell dealltwriaeth o glefydau niwroddirywiol ac yn nodi targedau therapiwtig newydd.

Diolchiadau

Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau gan y Sefydliad Cenedlaethol Heneiddio (NIA, AG033720) a Sefydliad Cenedlaethol Clefydau Niwrolegol (NINDS, NS094881) i SB Diolchwn i Dr. Chris Nelson am helpu i olygu'r papur hwn.

Cyfeiriadau

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Ffisioleg Astroglia. Ffiseg Parch 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Mae signalau niwron-i-astrocyte yn ganolog i reolaeth ddeinamig ar ficro-gylchrediad yr ymennydd. NatNeurosci 6:43-50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Rheoleiddio glial microfasgwlaidd yr ymennydd. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Astrocyte-mediatedcontrol of cerebral blood flow. Nat Neurosci 9:260-267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modiwleiddio pH yn ôl gweithgaredd niwronaidd. Tueddiadau Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Forebrain engraftment gan glialprogenitor dynol mae celloedd yn gwella plastigrwydd synaptig a dysgu mewn llygod llawndwf. Cell Bôn-gell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Yr odyssey astrocyte. Rhaglen Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Metabolaeth ynni'r ymennydd: canolbwyntio ar gydweithrediad astrocyte-neuronmetabolic. Cell Metab 14:724-738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AC, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hypoglycemia a mater gwyn: pathoffisioleg anaf axon a rôl glycogen. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 trafodaeth 293–294 [PubMed: 12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com