Rolau Is-deulu NEDD4 O Ligasau Ubiquitin HECT E3 mewn Niwroddatblygiad A Niwroddirywiad Rhan 3

Mae straen ocsideiddiol ac actifadu llwybrau apoptotig yn ymwneud â phathoffisioleg llawer o glefydau niwroddirywiol.

Mae'r berthynas rhwng straen ocsideiddiol a chof wedi denu sylw eang gan ysgolheigion. Mae straen ocsideiddiol yn ffenomen ffisiolegol anochel mewn organebau byw. Mae'n cael ei achosi gan gynhyrchu gormod o radicalau rhydd, ïonau ocsigen, a sylweddau ocsideiddiol eraill yn y corff, sy'n arwain at anghydbwysedd yn y cyflwr rhydocs o fewn y corff, a thrwy hynny achosi difrod ocsideiddiol i macromoleciwlau biolegol, pilenni cell, ac ati Mae'n y pen draw Gall amharu ar swyddogaethau ffisiolegol amrywiol, gan gynnwys cof. Fodd bynnag, mae'r ymchwil diweddaraf yn dangos bod straen ocsideiddiol priodol yn cael effaith dda ar hyrwyddo cof.

Yn gyntaf, gall straen ocsideiddiol actifadu'r mecanwaith amddiffyn gwrthocsidiol mewn celloedd yr ymennydd, hyrwyddo eu metaboledd, a gwella hyfywedd ac addasrwydd celloedd nerfol.

Yn ail, gall straen ocsideiddiol cymedrol hefyd hyrwyddo synthesis sylweddau buddiol yng nghelloedd yr ymennydd a gwella cysylltiad a sefydlogrwydd celloedd nerfol. Er enghraifft, bydd synthesis parhaus o sylweddau buddiol fel ensymau gwrthocsidiol a phroteinau sioc gwres yn gwella gallu niwronau i hunan-atgyweirio, a thrwy hynny wella swyddogaethau dysgu a chof.

Yn olaf, gall straen ocsideiddiol hefyd actifadu rhai genynnau sy'n gysylltiedig â goroesiad celloedd a gwahaniaethu, hyrwyddo adfywio ac adnewyddu celloedd, ac felly fod o fudd mawr wrth hyrwyddo gallu gwybyddol a chof.

Yn fyr, gall straen ocsideiddiol cymedrol helpu i wella galluoedd gwybyddiaeth a chof a dylid ei gymryd o ddifrif a'i ddefnyddio'n rhesymegol. Fodd bynnag, mae angen pwysleisio nad yw straen ocsideiddiol gormodol yn dda i iechyd. Felly, dylech fwyta mwy o gwrthocsidyddion yn eich diet dyddiol, tra hefyd yn talu sylw i leihau nifer yr achosion o glefydau cronig a chynnal ffordd iach o fyw. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae straen ocsideiddiol yn cynhyrchu rhywogaethau radicaloxygen adweithiol (ROS), sy'n sbarduno mynegiant ffactorau pro-apoptotig. Mae clefyd Alzheimer (AD), PD, ac ALS wedi bod yn gysylltiedig â signalau ffactor twf inswlin/inswlin (IGF) â nam [105].

Mae diraddiad IGF-1 yn cael ei gyfryngu gan y ubiquitin-proteasomesystem (UPS), ac mae NEDD4-1 yn chwarae rhan allweddol yn y broses hon. Mae NEDD4-1 yn cael ei uwchreoleiddio gan amrywiaeth o niwrotocsinau sy'n achosi straen ocsideiddiol mewn niwronau, gan arwain at ddiraddiad IGF-1 gan yr UPS. Canfuwyd mynegiant NEDD4-1 uchel ym meinweoedd ymennydd cleifion AD, PD, a HD, a hefyd ym meinweoedd llinyn asgwrn y cefn cleifion ALS a llygod SOD1 mutant.

Mae is-reoleiddio/anactifadu niwronau NEDD4-1 wedi'u hachub rhag marwolaeth wedi'i gyfryngu gan wenwyndra sinc [106]. Mae NEDD4-1 hefyd wedi bod yn gysylltiedig â phroteinau eraill sy'n arbennig o bwysig wrth reoleiddio ymateb i straen cellog (HSF-1) ac apoptosis (NDFIP1).

Mae Ffactor Trawsgrifio Sioc Gwres-1 (HSF-1) yn brif ffactor trawsgrifio straen sy'n actifadu amgodio genynnau ar gyfer hebryngwyr a phroteinau gwrth-apoptotig. Credir bod ei ddadreoleiddio yn gysylltiedig â niwroddirywiad, yn enwedig mewn -synucleinopathi. Cyflyrau straen tan-proteotocsig a achosir gan -Synuclein, NEDD4-1 yw'r ligas E3 mewn niwronau sy'n hollbresennol HSF-1 i'w ddiraddio ymhellach gan y proteasom.

Gallai diraddiad Aberrant o HSF-1 sy'n cynnwys NEDD4-1 fod yn fecanwaith allwedd moleciwlaidd pwysig sy'n sail i -synucleinopathi a niwroddirywiad helaeth [107]. Mae NEDD4-1 hefyd yn rhyngweithio â NDFIP1 (protein rhyngweithio teuluol NEDD4), protein trawsbilen gyda rôl amddiffynnol mewn model cell o PD, gan helpu i leihau apoptosis a gwella cyfradd goroesi celloedd. Mae'r rhwymiad hwn yn cynhyrchu mynegiant gwell o NDFIP1 [108].

Mae colli NEDD4-1 wedi'i gysylltu â drychiad RTP801, protein pro-apoptotig sy'n ddigonol ac yn angenrheidiol i achosi marwolaeth niwronaidd mewn modelau cellog ac anifeiliaid o PD [109]. Mae SMURF1 a SMURF2 yn ligasau HECT E3 eraill gyda chysylltiadau â llwybrau apoptotig.

Disgrifiwyd SMURF1 fel protein sy'n gysylltiedig â Chorff Hirano (HB) [110]. Arsylwyd HB yn gyntaf mewn cleifion sy'n dioddef o ALS a PD, ac yna yn AD. Mae SMURF1 yn cael ei uwchreoleiddio gan cytocinau pro-llidiol sy'n chwarae rhan mewn apoptosis mewn anaf CNS [111].

Dangoswyd hefyd ei fod yn atal p53-apoptosis cyfryngol trwy sefydlogi'r cyfadeilad MDM2-MDMX sy'n hollbresennol p53 gan arwain at ddiraddiad ohono [51]. Mae SMURF2 wedi'i ddisgrifio fel rheoleiddiwr negyddol TGF- signaling, un o'r prif actorion ym maes rheoleiddio apoptosis.

Mae triniaeth gyda'r plaladdwr carbamad, carbofwran, yn arwain at niwroddirywiad trwy gynyddu signalau TGF gyda dirywiad sylweddol SMURF2 [112]. Mae signalau TGF yn cynyddu, yn enwedig mewn cleifion AD, PD, ac ALS [113].

Ffactor mawr arall mewn apoptosis yw'r protein p53. p53-mae apoptosis cyfryngol wedi bod yn ymwneud yn uniongyrchol â phrosesau sy'n arwain at niwroddirywiad. Yn ddiddorol, mae'r HECT E3 NEDL1 yn gwella 53-apoptosis cyfryngol [114].

Glwtamad yw'r niwrodrosglwyddydd cynhyrfus mwyaf niferus yn y system nerfol ganolog. Mewn AD, mae dirywiad gwybyddol yn ganlyniad i nam synaptig a achosir gan holltiad protein rhagflaenydd theamyloid i'r peptid pathogenig amyloid-(A) [115]. Mae A yn lleihau'r is-fath o dderbynnydd glwtamad ionotropig AMPA-R yn y bilen.

Mae'r union fecanweithiau moleciwlaidd sy'n arwain at y gostyngiad hwn yn parhau i fod yn aneglur; fodd bynnag, mewn niwronau diwylliedig gyda chamweithrediad synaptig a achosir gan A, nodwyd rôl ar gyfer hollbresennol a gyfryngwyd gan NEDD4-1ar AMPA-R.

Gwyddys bod NEDD4-1 yn targedu AMPA-R ac mae A yn hyrwyddo ei recriwtio, gan gynyddu hollbresennol a diraddio'r derbynyddion synaptig [116]. Mae HECT E3 NEDD4-2 yn gysylltiedig â hollbresennol a diraddio BEST1( bestroffin-1), sianel clorid wedi'i actifadu â chalsiwm a fynegir ar wyneb niwronau ac astrocytes [117].

Mae BEST1 yn gysylltiedig â rhyddhau glwtamad a GABA, sy'n gysylltiedig â modiwleiddio cyffroedd niwronaidd a thrawsyriant synaptig o dan amodau patholegol megis niwro-llid a niwroddirywiad.

Mae cyswllt arall wedi'i ddisgrifio'n helaeth rhwng glwtamad a chlefydau niwro-ddirywiol: excitotoxicity glwtamad. Mae gormod o glwtamad mewn synapsau yn wenwynig ac mae wedi'i gysylltu ag AD, ALS, a HD. Mae cludwyr glwtamad camweithredol yn cyfrannu at y cynhyrfedd hwn [118].

Gall yr HECT E3 NEDD4-2gyfryngu hollbresennol cludwyr glwtamad mewn vitro ac mewn modelau in vivo oPD [119]. Yn MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium) astrocytes wedi'u trin, mae lefelau GLT{6}} cludwyr glwtamad ubiquitinated (Ub) yn cynyddu tra bod lefelau GLT nad ydynt yn Ub-1 yn cael eu gostwng.

Mae hyn yn cael ei wrthdroi gan ddymchwel siRNA-mediated o NEDD4-2. Cafwyd canlyniadau tebyg ym model llygoden MPTP o PD (1-methyl-4-phenyl-1,2,2,6-tetrahydropyridine).Knockdown o NEDD4-2 yn y model llygoden hwn wedi arwain at welliant mewn anhwylderau symud [120].

6. Casgliadau a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol

Mae'r llwybr ubiquitin yn ffactor pwysig wrth reoleiddio homeostasis protein a gweithgaredd llawer o broteinau. Mae dadreoleiddio'r llwybr hwn, sy'n cynnwys llawer o ensymau ac yn enwedig ligasau E3, yn arwain at ddiffygion mewn datblygiad a gweithrediad niwronau, gan achosi clefydau niwroddatblygiadol neu niwroddirywiol (Ffigur 3).

Yn y gwaith hwn, rydym wedi darparu adolygiad cyntaf o swyddogaethau a rheoleiddio is-deulu o E3 ligasau a fynegir yn uchel yn yr ymennydd, sef is-deulu NEDD4 o ubiquitinligases E3 HECT. Dyma'r is-grŵp â'r nodweddion gorau o'r 28 ensymau math HECT [121].

Mae'r9 aelod o'r is-deulu NEDD4 hwn wedi cael eu gwarchod yn fawr yn ystod esblygiad mewnfamaliaid, ond hefyd mewn anifeiliaid nad ydynt yn famaliaid, megis Caenorhabditis elegans neu Drosophila. Mae protein yn rhannu'r un strwythurau a pharthau â phroteinau NEDD4 wedi'u canfod mewn burumSaccharomyces cerevisiae a Schizosaccharomyces pombe [17].

Mae'n hysbys bod ensymau E3 o is-deulu NEDD4 wedi'u mynegi'n fawr yn y CNS.

Mae astudiaethau diweddar yn dangos bod ganddynt rolau amrywiol a phwysig yn natblygiad a gweithrediad niwronau. Maent hefyd yn cymryd rhan yn y prosesau cellog sy'n ymwneud â rheoleiddio goroesiad celloedd a marwolaethau celloedd wedi'u rhaglennu (Ffigur 3).

Mae astudiaethau genetig wedi dangos bod rhai o'r genynnau sy'n amgodio'r ensymau hyn yn cael eu treiglo mewn clefydau niwroddatblygiadol a niwroddirywiol penodol. Mae'n debygol iawn y bydd astudiaethau genetig pellach, gan ddefnyddio dilyniant cenhedlaeth nesaf ar garfanau mawr o gleifion, yn dangos bod y teulu E3 hwn yn cymryd rhan mewn patholegau CNS eraill. Gwyddys bod clefydau niwroddirywiol yn glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.

Gall oedran arwain at addasiadau yng nghrynodiad a gweithgaredd ensymau'r llwybr ubiquitin. Gall newidiadau mewn gweithgaredd gael eu hachosi gan addasiadau ôl-gyfieithu (PTM) fel dadamidation.

Yn wir, credir bod deamidation yn gloc moleciwlaidd ar gyfer trosiant protein ac yn gallu arwain at ddadnatureiddio neu agregu protein [122]. Dylid astudio effaith dadamidation ubiquitinligases o'r teulu NEDD4, fel ffosfforyleiddiad, o ddifrif.

Gallai addasu eu crynodiad neu weithgaredd effeithio ar brosesau cellog a chanlyniad iniwroddirywiad. Mae mecanweithiau rheoleiddio NEDD4 yn eithaf amrywiol, fel y gwelwyd yn flaenorol. Mae hyn yn agor cyfleoedd diddorol i ddatblygu therapiwteg a fyddai'n caniatáu modiwleiddio (blocio, lleihau neu gynyddu) eu gweithredoedd.

Gallem dargedu'r parthau protein o reoleiddio'r gweithgaredd ensymatig, megis y parth ensymatig HECT, a'r parth rhyngweithio â ligandau. Mae rhai moleciwlau eisoes wedi'u datblygu i weithredu proteinau NEDD4, megis y cyffur gwrthganser Bortezomib, sy'n rhyngweithio â sawl protein o is-deulu NEDD4 [123].

Mae Clomipramine, cyffur a ddefnyddir i drin iselder, yn benodol yn rhwystro gweithgaredd catalytig HECT ITCH NEDD4 [124]. Mae is-deulu NEDD4 wedi tyfu i fod o ddiddordeb mawr i'r rhai sydd â diddordeb mewn prosesau ffisiolegol a phathoffisiolegol yn y CNS.

O ystyried amrywiaeth a phwysigrwydd y swyddogaethau a chwaraeir gan broteinau'r is-deulu hwn mewn niwronau a'r posibilrwydd o ddatblygu therapiwteg sy'n eu targedu'n benodol, mae angen ymchwil pellach ar yligasau penodol hyn.

Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, SH, PV a CRA; methodoleg, SH, PV, a CRA; dilysu, SH, PV, a CRA; ysgrifennu-paratoi drafft gwreiddiol, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB, a CRA; ysgrifennu-adolygu a golygu, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBa CRA; goruchwyliaeth, PV a CRA; gweinyddu prosiectau, PV, a CRA; caffael cyllid, PV, a CRA Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu: Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.

Datganiad Argaeledd Data: Amherthnasol.

Diolchiadau: Cefnogwyd yr ymchwil hwn gan Inserm, Prifysgol Tours, a sylfaen ARSLA, Ffrainc. Mae SH yn cydnabod cymorth ariannol gan y Ganolfan Ranbarthol Val deLoire (Cymrodoriaeth).

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Gilbert, SL; Dobyns, WB; Lahn, BT Cysylltiadau genetig rhwng datblygiad yr ymennydd ac esblygiad yr ymennydd. Nat. Genet y Parch. 2005,6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A. ; Joshi, V. ; Amanullah, A. ; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A. ; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Mecanweithiau Niwrobiolegol: Datblygiad i Ddirywiad. Blaen. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Y rhwydwaith proteostasis a'i ddirywiad mewn heneiddio. Nat. Parch Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Mae methiant homeostasis niwronaidd yn arwain at ffenoteipiau niwroseiciatrig cyffredin. Natur 2008,455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G. ; Cân, X. ; Yu, Y.; Shen, P.; Cui, X. Mae integreiddio mynegiant HECW1 i'r dangosyddion clinigol yn dangos cywirdeb uchel wrth asesu prognosis cleifion â charsinoma celloedd arennol celloedd clir. Canser BMC 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. addasiadau Ubiquitin. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. Cod Ubiquitin yn y System Ubiquitin-Proteasome ac Autophagy. Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2017,42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com