Fesiglau Allgellog Mewn Arennau A'u Potensial Clinigol Mewn Clefydau Arennol

Mae fesiglau allgellog (EVs), fel ecsosomau a microfesiglau, yn ronynnau pilen deu haen lipid sy'n deillio o gell, sy'n darparu gwybodaeth o gelloedd lletyol i gelloedd derbyn. Mae EVs yn ymwneud â phrosesau biolegol amrywiol gan gynnwys modiwleiddio'r ymateb imiwn, cyfathrebu cell-i-gell, thrombosis, ac adfywio meinwe. Mae'n hysbys bod gwahanol fathau o gelloedd arennau yn rhyddhau EVs o dan amodau ffisiolegol yn ogystal â patholeg, ac mae astudiaethau diweddar wedi canfod bod gan EVs rôl pathoffisiolegol mewn gwahanol amodau.afiechydon arennol. O ystyried y cynnydd diweddar mewn technegau ynysu a dadansoddi EV, mae llawer o astudiaethau wedi dangos potensial diagnostig a therapiwtig EVs mewn amrywiolafiechydon arennol, megis aciwtanaf i'r arennau, polysystig clefyd yr arennau, clefyd cronig yn yr arennau, ktrawsblaniad idney, a charsinoma celloedd arennol. Mae'r adolygiad hwn yn diweddaru canfyddiadau clinigol ac arbrofol diweddar ar rôl EVs ynafiechydon arennolac yn amlygu'rcymhwysedd clinigol posibl EVsfel diagnosteg a therapiwteg newydd.

Geiriau allweddol: Biomarcwyr, Ecsosomau, Fesiglau Allgellog,Imiwnedd, Clefydau'r arennau, Microfesgellau

Rhagymadrodd

Mae fesiglau allgellog (EVs) yn cyfeirio at yr holl fesiglau wedi'u rhwymo â philen a gynhyrchir yn fewndarddol sy'n cael eu rhyddhau o gelloedd i'r gofod allgellog. Mae EVs yn cynnwys moleciwlau amrywiol, megis DNA, RNA negesydd (mRNA), proteinau, lipidau, a microRNAs (miRNAs). Disgrifiwyd gwahanol isdeipiau o EVs gan gynnwys exosomau, microfesiglau neu ficroronynnau, cyrff apoptotig, ecsosomau, ac endosomau yn seiliedig ar eu tarddiad, maint, cynnwys, a biogenesis (Tabl 1). Yn yr ystyr cul, mae EVs fel arfer yn cyfeirio at exosomau neu ficrofesiglau. Yn yr adolygiad hwn, byddwn yn defnyddio'r term cynhwysfawr 'EVs' i ganolbwyntio ar ecsosomau a microfesiclau oherwydd nodweddion gorgyffwrdd ymhlith y gwahanol isdeipiau. Darganfuwyd EVs i ddechrau dros 30 mlynedd yn ôl, ond credwyd bod eu rôl ffisiolegol wedi'i chyfyngu i ysgarthu cydrannau mewngellol neu bilen o gelloedd. Fodd bynnag, mae datblygiadau diweddar wedi dangos bod EVs yn ymwneud â phrosesau biolegol lluosog megis modiwleiddio imiwnedd, hemostasis, ac amlhau / adfywio meinwe, a all effeithio ar ddatblygiad ac adfywiad organau. Mae EVs hefyd i'w cael yn eang mewn amodau patholegol. Mae eu presenoldeb mewn unrhyw hylif corff yn ehangu rôl ddiagnostig EVs fel biomarcwyr mewn gwahanol fathau o afiechydon. Mae EVs hefyd yn cyfrannu at ddatblygiad afiechyd trwy effeithio ar lefel llid, thrombosis, a tumorigenesis. Ar y llaw arall, mae EVs wedi cael llawer o sylw meddygol fel cyfrwng therapiwtig posibl yn seiliedig ar eu gallu i gau proteinau a deunyddiau genetig. Yn yr adolygiad hwn, byddwn yn canolbwyntio ar rôl EVs mewn ffisioleg arennol a phrosesau clefydau yn ogystal â'u cymhwysedd posibl fel diagnosteg a therapiwteg mewn achosion lluosog.afiechydon arennol.

Rôl ffisiolegol fesiglau allgellog yn yr arennau

Mewn amodau ffisiolegol, prif swyddogaethau biolegol EVs yw cael gwared ar sylweddau diangen o gelloedd cynnal. Gall EVs hefyd drosglwyddo gwybodaeth fiolegol bwysig i'w celloedd derbyn trwy ddosbarthu deunydd genetig, proteinau, lipidau a derbynyddion. Gall trawsgludiad RNAs neu miRNAs gael effaith sylweddol ar y celloedd derbyn trwy ailraglennu eu nodweddion genetig. Isod, byddwn yn trafod yn fanwl swyddogaeth fiolegol EVs mewn ffisioleg arennol (Ffig. 1A).

Ffigur 1. Rôl fesiglau allgellog (EVs) mewn arennau normal a chlefyd arennol. (A) Mae EVs yn cyfryngu cyfathrebiadau cell-i-gell, yn modwleiddio homeostasis cellog, cydbwysedd electrolyte / dŵr, adfywiad tiwbaidd, ac adweithiau llidiol mewn arennau arferol. (B) Mae EVs yn effeithio ar ddilyniant afiechyd trwy chwyddo llid a chymell ffibrosis tubulointerstitial neu bontio epithelial-mesenchymal glomerwlaidd (EMT). Gall EVs hefyd ymwneud â phathogenesis carcinoma celloedd arennol (RCC) a gwrthod alografft arennol.

Ag, antigen; CD, dwythell casglu; DC, cell dendritic; DT, tiwbyn distal; EnaC; sianel sodiwm epithelial; PT, tiwbyn procsimol; TEC, celloedd epithelial tiwbaidd.

Wedi'i addasu o erthygl Kwon et al. (Corea J Intern Med 2019; 34:470-479)o dan y Drwydded Creative Commons.

Homeostasis a goroesiad celloedd

Un o rolau biolegol pwysicaf EVs yw symud deunyddiau gwenwynig mewngellol i fannau allgellog. Wrth i gelloedd fynd trwy brosesau biolegol lluosog, maent yn cronni organynnau difrodi a gwastraff cellog, a all achosi straen cellog sy'n arwain at farwolaeth celloedd neu lid. Mae celloedd ewcaryotig wedi datblygu mecanwaith hunan-amddiffyn ar gyfer cael gwared ar wastraff mewngellol - secretion EVs i'r gofod allgellog. Yn y modd hwn, gall celloedd ddileu darnau DNA cromosomaidd a allai fod yn niweidiol yn effeithiol trwy esosomau. Gall ataliad y broses hon achosi ymateb imiwn cynhenid, difrod DNA, ac apoptosis mewn celloedd dynol arferol.Arennaumae celloedd yn gymharol agored i straen biolegol. O dan amodau hypocsig, mae celloedd tiwbaidd arennol yn cynyddu'n rhagweithiol faint o secretiad ecsosomaidd ac yn newid cyfansoddiad ecsosomau i ddiwallu anghenion biolegol penodol. Mae derbyniad EV i'r celloedd derbyn hefyd yn broses fiolegol bwysig iawn mewn cyfathrebu rhynggellog. Y mecanwaith mwyaf cyffredin ar gyfer derbyniad cellog yw endocytosis lle mae'r EVs yn cael eu hamlyncu gan gelloedd derbyn. Mae'r cydbwysedd rhwng rhyddhau a derbyniad EV yn dibynnu ar gyflwr ffisiolegol y celloedd rhiant/derbynnydd, y math o gelloedd rhiant/derbynnydd, ac adnabyddiaeth ligandau/derbynyddion ar yr EVs a'r celloedd derbyn.

Llid/imiwnofodyliad 

Mae EVs yn fersiwn fach o'u rhiant-gelloedd, felly mae eu swyddogaeth imiwnolegol yn dibynnu'n sylweddol ar eu tarddiad a'r micro-amgylchedd y mae eu rhiant-gelloedd yn eu hamlygu. Er enghraifft, gall EVs o gelloedd dendritig weithredu fel fesiglau cyflwyno antigen trwy gyflwyniad uniongyrchol cymhlygion cymhleth histogydnawsedd peptid-mawr (MHC) i gelloedd T. Gellir trosglwyddo'r cyfadeiladau peptid-MHC hyn i gelloedd derbynwyr eraill, gan gyflwyno antigenau yn anuniongyrchol, ac yna arwain at ysgogiad celloedd imiwnedd. Ar y llaw arall, gall EVs sy'n cael eu secretu gan gelloedd tiwmor gyfryngu ymateb imiwn-ataliol trwy newid monocytes a chelloedd T i isdeipiau tolerogenig, gan atal gwahaniaethu monocytau, neu ysgogi apoptosis celloedd T sy'n gwylio, marwolaeth celloedd a achosir gan actifadu fel y'i gelwir. . Mae cyflwr ffisiolegol y rhiant-gelloedd yn effeithio'n sylweddol ar gynnwys yr EVs. Er enghraifft, gallai ecsosomau sy'n deillio o gelloedd tiwmor hypocsig achosi lefelau uwch o wahaniaethu ac actifadu celloedd atal sy'n deillio o myeloid o'u cymharu ag ecsosomau sy'n deillio o gelloedd o dan amodau normocsig.

Effaith gwrthficrobaidd

Mae system y llwybr wrinol yn agored yn gyson i ficro-organebau o'r amgylchedd allanol, gan ei roi mewn perygl mawr o haint y llwybr wrinol. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o'r llwybr wrinol, ac eithrio'r wrethra, yn parhau i fod yn ddi-haint. Mae'r ymwrthedd hwn i haint yn cael ei gyfryngu gan sawl ffactor. Yn draddodiadol, ystyriwyd bod rhwystrau anatomegol, megis y plac glycoprotein a haen o fwcws hydradol, yn ogystal â rhwystrau imiwnolegol o wahanol gelloedd imiwnedd preswyl a'r leinin celloedd epithelial, yn fecanweithiau amddiffyn gwesteiwr mawr. Yn ddiweddar, canfuwyd bod EVs yn chwarae rhan arwyddocaol yn erbyn haint yn y llwybr wrinol. Dangosodd astudiaeth proteomig y gallai proteinau imiwnedd cynhenid ​​cyfoethog gan gynnwys calprotectin a lysosym C mewn EVs wrinol gyfryngu effaith gwrthficrobaidd. Er bod awtoffagi yn fecanwaith amddiffyn cellog sydd wedi'i ddatblygu'n dda i glirio pathogenau tramor, mae rhai bacteria wedi datblygu mecanweithiau amddiffyn i oresgyn awtoffagi trwy niwtraleiddio pH lysosomaidd. Mae astudiaeth gan Miao et al. yn dangos y gall celloedd epithelial y bledren oresgyn y ffenomen hon trwy ecsosomau - trwy ddiarddel bacteria sydd wedi'u gorchuddio ag ecsosom o'r gofod mewngellol.

Adfywio/trwsio arennau

Mae bôn-gelloedd mesenchymal (MSCs) yn adnabyddus am eu potensial i adfywio ac adfer mewn gwahanol organau gan gynnwys yarennau.Fodd bynnag, mae potensial gwneud iawn MSCs yn cael ei gyfryngu trwy EVs yn hytrach na photensial gwahaniaethu'r MSCs eu hunain. Mae EVs sy'n deillio o MSC yn cynnwys gwahanol fathau o gwrthocsidyddion a ffactorau twf i ysgogi gwahaniaethu celloedd epiliaid preswyl. Gall cyflwyno deunyddiau genetig fel DNA, miRNAs, neu mRNAs trwy EVs hefyd gyflwyno potensial gwneud iawn MSCs rhieni i gelloedd derbyn. Mewn astudiaeth gan Ranghino et al., fe wnaeth EVs glomerwlaidd a ddeilliodd o MSC gyfryngu adfywiad celloedd epithelial tiwbaidd a lleddfu anaf acíwt i'r arennau isgemia (AKI) trwy drosglwyddo mRNAs a miRNAs ag effeithiau pro-adfywio posibl.

Cliciwch ar Sut i Gymryd Cistanche

GOFYNNWCH AM FWY:david.deng@wecistanche.com

Hemostasis a chydgasglu platennau

Mae nifer helaeth o gyhoeddiadau wedi adrodd am briodweddau ceulol EVs plasma mewn bodau dynol. Canfuwyd bod EVs sy'n tarddu o blatennau, celloedd endothelaidd, neu leukocytes yn ymwneud â chwrs hemostasis. Gall yr EVs hyn gychwyn y broses geulo trwy ddatgelu phosphatidylserine (PS) ar eu harwynebau i ganiatáu safleoedd rhwymo ar gyfer ffactorau ceulo. Mecanwaith arall yw trwy fynegi ffactorau meinwe ar eu harwynebau, gan gychwyn y llwybr anghynhenid ​​o geulo ac arwain at fyrstio thrombin a ffurfio clotiau platennau. Mae astudiaeth gan Yu et al. yn dangos bod cleifion gydaaren diabetigroedd gan y clefyd lefel sylweddol uwch o ficrofesiglau sy'n mynegi PS o gymharu â grwpiau rheoli. Canfuwyd hefyd bod lefelau uwch o ficrofesiglau PS-positif yn gysylltiedig â statws hypercoagulable yn ogystal â swyddogaeth arennol gwaeth. Dangoswyd canfyddiad tebyg mewn cleifion â neffropathi imiwnoglobwlin A.

Yn ddiweddar, mae sawl astudiaeth wedi ailymweld ag eiddo pro-geulo EVs oherwydd gwelliannau technegol mewn casglu gwaed, paratoi plasma, ac ynysu EVs. Yn ddiddorol, mae EVs plasma sydd wedi'u hynysu oddi wrth unigolion iach yn hyrwyddo ffibrinolysis yn fwy na cheulo. Mae'r anghysondeb hwn yn awgrymu rôl amwys EVs mewn prosesau hemostasis, sy'n dibynnu ar y micro-amgylchedd. Yn ogystal, mae paratoi sampl EV yn iawn yn bwysig er mwyn deall yn well eu rôl yn y corff dynol.

Cywirdeb llestr ac ailfasgwlareiddio

Mae EVs sy'n deillio o gelloedd endothelaidd yn helpu i gynnal cyfanrwydd llestr a hyrwyddo goroesiad celloedd endothelaidd fasgwlaidd trwy ddileu signalau marwolaeth celloedd a rhyddhau cyflenwadau gormodol o gelloedd endothelaidd fasgwlaidd. Mewn llongau sydd wedi'u difrodi, mae EVs sy'n deillio o blatennau yn ysgogi adlyniad celloedd endothelaidd i'r matrics allgellog, sy'n helpu i adfywio endotheliwm ac yn gwanhau athreiddedd fasgwlaidd.

Mae EVs sy'n deillio o tiwmor yn adnabyddus am eu priodweddau angiogenetig, ond gall EVs hefyd ysgogi angiogenesis o dan amodau ffisiolegol. Mae EVs sy'n deillio o gelloedd endothelaidd yn modiwleiddio angiogenesis trwy hyrwyddo goresgyniad celloedd endothelaidd a ffurfio strwythur tebyg i gapilari. Yn ddiweddar, canfuwyd bod trosglwyddo rhai miRNAs, gan gynnwys miR-126 neu miR-124, gan ddefnyddio EVs sy'n deillio o gelloedd endothelaidd a chelloedd endothelaidd derbynnydd yn chwarae rhan arwyddocaol mewn angiogenesis. Mae EVs a achosir gan MSC hefyd yn ysgogi angiogenesis trwy drosglwyddo proteinau fel trawsddygwyr signal ffosfforyleiddio ac actifyddion trawsgrifio-3 neu broteinau sy'n gysylltiedig â llwybr ffactor niwclear-kB, gan arwain at drawsgrifio proteinau proangiogenig. Gall EVs sy'n deillio o MSC hefyd drosglwyddo sawl ffactor twf gan gynnwys ffactor twf epidermaidd a ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd i gelloedd endothelaidd sy'n hyrwyddo angiogenesis. Gellir dod o hyd i wybodaeth fanylach am fecanwaith angiogenetig EVs o darddiad cellog lluosog mewn erthygl adolygu gan Todorova et al.

Cydbwysedd electrolyte a dŵr

Mae ail-amsugno sodiwm/dŵr yn un o brif swyddogaethau celloedd tiwbaidd arennol. Mae dwy ran o dair o sodiwm wedi'i hidlo yn cael ei adamsugno mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol ac yn mireinio ar gyfer sodiwm, mae adamsugniad yn digwydd yn y tiwbyn distal a'r dwythellau casglu. Felly, mae cyfathrebu rhyngweithiol rhwng celloedd tiwbaidd procsimol a distal / casglu yn bwysig ar gyfer cynnal cydbwysedd electrolytau a rheoli cyfaint yn briodol. Dangosodd astudiaeth gan Jella et al. y gall ecsosomau o gelloedd tiwbaidd procsimol reoleiddio gweithgaredd sianel sodiwm epithelial yn y tiwbyn distal a dwythellau casglu trwy gyflenwi glyseraldehyd 3-ffosffad dehydrogenase yn ecsosomaidd. Ar ôl dod i gysylltiad â fasopressin, mae celloedd tiwbaidd dwythell casglu cortigol yn cynyddu cynhyrchiant sianeli dŵr aquaporin ynddynt eu hunain yn ogystal ag yn eu hesosomau. Gallai'r exosomau hyn drosglwyddo sianeli aquaporin swyddogaethol i gelloedd tiwbaidd eraill, gan gynyddu eu gallu i gludo dŵr. Trwy gyfryngu cyfathrebu rhyng-gellol ac mewngellol o gelloedd epithelial arennol ymhlith y gwahanol segmentau neffron, mae exosomes yn darparu rôl arwyddocaol mewn cydbwysedd electrolyte a hylif yn y corff dynol.

Fesiglau allgellog fel cyfryngwyr clefyd yr arennau

Mewn amodau patholegol, mae cynhyrchu EVs yn cynyddu'n sylweddol, gan gyfrannu at gychwyn a lluosogi afiechyd trwy imiwnofodiwleiddio, thrombogenesis, ac oncogenesis. Trafodir rôl fanwl EVs arennol mewn gwahanol gyrsiau afiechyd isod (Ffig. 1 B).

Clefyd glomerwlaidd 

Mewn clefyd glomerwlaidd datblygedig, difrod tiwbaidd a ffibrosis yw'r prif fecanweithiau ar gyfer camweithrediad arennol. Dangosodd astudiaeth ddiweddar gan Jeon et al. y gall miRNAs mewn EVs a ryddhawyd gan bodosytau anafedig achosi apoptosis celloedd epithelial tiwbaidd, gan awgrymu crosstalk glomerulotubular posibl. Dangosodd yr astudiaeth hon hefyd fod proffil miRNA mewn EVs o podocytau anafedig yn wahanol i broffiliau podocytau nad ydynt wedi'u hanafu, a gallai dynwaredau miRNA o podocytau anafedig atgynhyrchu effaith proapoptotig ar gelloedd epithelial tiwbaidd arennol. Mewn neffropathi diabetig, gall dod i gysylltiad â lefelau glwcos uchel arwain at gynhyrchu EV o bodosytau. Mae celloedd epithelial tiwbaidd yn cymryd yr EVs hyn sy'n deillio o bodosytau ac yn cynhyrchu ffibrosis tiwbaidd trwy ffosfforyleiddiad p38.

Anaf acíwt i'r arennau

Dangosodd astudiaeth ddilyniannu miRNA ddiweddar fod gan miRNAs ecsosomaidd wrinol broffiliau nodweddiadol a phriodweddau swyddogaethol sy'n dibynnu ar y cam AKI. Cynyddwyd nifer o exo-miRNAs (miR-16, miR-24, a miR-200c) yn ystod y cyflwr anaf cynnar, ac effeithiwyd yn sylweddol ar fynegiant eu mRNAs targed yn y medwla arennol . Yn ystod y cyfnod adferiad cynnar, cafodd exo-miRNAs sy'n rhannu Zeb1/2 fel targed cyffredin eu huwchreoleiddio'n sylweddol, gan awgrymu eu rôl mewn trawsnewid ffibrosis arennol cysylltiedig â ffactor twf (TGF). Mewn anafiad isgemia-atlifiad, mae difrod hypocsig yn arwain at gynhyrchu mwy o EVs mewn celloedd epithelial tiwbaidd sy'n cynnwys TGF- 1 mRNA. Yn y pen draw, mae cyflwyno'r mRNAs TGF- 1 hyn mewn ffibroblastau yn ecsosomaidd yn arwain at actifadu ac amlhau ffibroblast. Ar y llaw arall, mae Ranghino et al. dangosodd yn ddiweddar y gall MSCs yn y glomeruli gyfrannu at adferiad arennol postisgemig yn bennaf trwy ryddhau EVs.

Mewn AKI sy'n gysylltiedig â sepsis, mae EVs sy'n deillio o blatennau a rhai sy'n deillio o niwtroffil yn dangos effeithiau llidiol a phrocoagulant, a all atal twf bacteria a'i ledaenu. Fodd bynnag, gall yr EVs hyn achosi straen ocsideiddiol yn systematig a lledaenu ymatebion llidiol, gan arwain at ganlyniadau clinigol tlotach.

Llid tubulointerstitial

Mae llid tubulointerstitial yn nodwedd gyffredin o acíwt aclefyd cronig yn yr arennau.Canfu Lv et al. gynnydd sylweddol mewn miRNA ecsosomaidd epithelial tiwbaidd sy'n deillio o gell-19b-3p mewn model AKI a achosir gan lipopolysaccharid a chronig a achosir gan adriamycinaren proteinwrigmodel clefyd. Roedd miRNA ecsosomaidd epithelial tiwbaidd sy'n deillio o gelloedd yn hybu actifadu macrophage M1 a llid tubulointerstitial. Dangosodd y grŵp hwn hefyd y gallai cyflwyno mRNA CCL2 ecsosomaidd o gelloedd epithelial tiwbaidd i facroffagau gyfryngu llid tiwbolinol a achosir gan albwmin. Mae hypocsia yn symbylydd adnabyddus arall o lid tubulointerstitial yn yr aren. Mae symbyliad hypocsig yn ysgogi mynegiant ffactor hypocsia-anwythol-1 mewn celloedd epithelial tiwbaidd. Mae'r ysgogiad hwn yn arwain at miRNA ecsosomaidd-23trosglwyddiad o gelloedd epithelial tiwbaidd i facroffagau, sy'n sbarduno actifadu macrophage ac yn hyrwyddo llid tiwbolointerstitial. Felly, gall modiwleiddio actifadu macrophage trwy rwystro cyflenwad miRNA neu mRNA ecsosomaidd o gelloedd epithelial tiwbaidd fod yn ddull therapiwtig newydd.

Ffibrosis

Mae ffibrosis mewn glomerwli a thiwbiau yn broses patholegol eithaf oclefydau cronig yn yr arennaua diwedd y cyfnodclefyd arennol, ac mae rôl pathoffisiolegol EVs mewn ffibrosis wedi'i archwilio mewn sawl astudiaeth. Gall ysgogiadau amrywiol ar gelloedd arennol, megis hypocsia, straen ocsideiddiol, neu glwcos uchel, arwain at secretion EV neu newidiadau yn y cyfansoddiad EV. Gellir trosglwyddo EVs sy'n cael eu secretu gan gelloedd arennau sydd wedi'u difrodi i gelloedd arennau arferol eraill, gan newid eu ffenoteip ac actifadu ffibroblastau. Mewn amodau hypocsig, mae celloedd epithelial tiwbaidd sydd wedi'u difrodi yn trosglwyddo TGF- 1 mRNA i ffibroblastau trwy secretiad ecsosomaidd, gan arwain yn y pen draw at amlhau / actifadu ffibroblastau a dilyniant ffibrosis tiwbaidd arennol. Mae astudiaeth in vitro gan Wu et al. dangos bod EVs sy'n cael eu secretu o gelloedd glomerwlaidd endothelaidd uchel sy'n cael eu trin â glwcos yn gallu sbarduno trawsnewidiad epithelial-mesenchymal podocyte trwy drosglwyddo TGF- 1 mRNA i gelloedd mesangial glomerwlaidd. Mae'r broses hon yn ysgogi amlhau cellog a gorgynhyrchu matrics allgellog o fewn glomeruli, sy'n fecanwaith patholegol allweddol o neffropathi diabetig. Mae nifer o miRNAs mewn EVs, megis miR-21, miR-192, a miR-34a, hefyd yn effeithio ar brosesau biolegol ffibrosis tiwbaidd a ffibrosis glomerwlaidd, yn y drefn honno.

Nephrolithiasis

O ystyried rôl sylweddol EVs fel cyfryngwyr amrywiolafiechydon arennol, mae sawl astudiaeth wedi dyfalu bod gan EVs rôl mewn ffurfio cerrig. Er enghraifft, dangosodd astudiaeth in vitro gan He et al y gallai amlygiad celloedd tiwbaidd arennol i wahanol grynodiadau o ocsaladau effeithio ar faint a chyfansoddiad yr ecsosomau o gelloedd tiwbaidd. Mae'r canlyniad hwn yn awgrymu y gall rôl fiolegol ecsosomau ddibynnu ar lefel yr amlygiad o ocsalad mewn microamgylchedd penodol. Astudiaethau in vitro eraill gan Singhto et al. dangos y gallai ecsosomau sy’n deillio o facroffagau dynol sy’n agored i grisialau calsiwm oxalate gymell mudo/actifadu monocytes/cell-T/neutrophils a gwella’r broses o gynhyrchu interleukin cytocin proinflammatory-8. Roedd gan yr ecsosomau hyn fwy o gapasiti i glymu crisialau calsiwm ocsalad ac o ganlyniad gwellodd ymlediad grisial trwy'r matrics allgellog, gan awgrymu rôl bosibl ecsosomau sy'n deillio o macrophage yn y goresgyniad grisial o'r interstitiwm arennol.

Canser arennol

Mae EVs yn cyfryngu cyfathrebu rhynggellog rhwng celloedd tiwmor. Mae EVs o gelloedd canser yn cynnwys mRNAs proangiogenig a miRNAs amrywiol sydd â phriodweddau ymledol tiwmor. Gall EVs clir sy'n deillio o garsinoma celloedd arennol effeithio'n negyddol ar gelloedd imiwnedd cyfagos trwy actifadu llwybr signalau TGF- / SMAD. Mae'n hysbys hefyd bod EVs yn cyfryngu chemoresistance mewn celloedd canser arennol trwy ddarparu RNA mewndarddol hir noncoding / cystadleuol, yn y pen draw yn arwain at fynegiant uwch o dderbynyddion prometastatig. Disgrifir gwybodaeth bellach am rôl EVs mewn malaeneddau wrolegol yn dda mewn erthygl adolygu gan Linxweiler a Junker.

Fesiglau allgellog fel biofarcwyr mewn amrywiol glefydau arennau

Mae'r rhan fwyaf o'r astudiaethau EV mewn clefydau'r arennau wedi canolbwyntio ar ddarganfyddiadau biomarcwyr. Gellir dod o hyd i EVs mewn sawl math o hylifau biolegol gan gynnwys serwm, wrin, llaeth y fron, hylif serebro-sbinol, poer, ascites, a hylif lavage broncoalfeolar. O dan amodau ffisiolegol, mae bron pob EV wrinol yn tarddu o gelloedd yr arennau oherwydd nid yw EVs sy'n cylchredeg yn gyffredinol yn mynd trwy'r bilen islawr glomerwlaidd. Felly, mae tarddiad organ-benodol EVs wrinol yn cynnwys y fantais fawr o ddefnyddio EVs wrinol fel biomarcwyr mewnafiechydon yr arennau. Hefyd, gellir cael EVs wrinol yn anfewnwthiol ac dro ar ôl tro, gan ddarparu gwybodaeth bwysig ynghylch diagnosis, prognosis, ac ymateb i driniaeth.

Er y gall EVs sy'n cylchredeg ddod o wahanol organau, serwm a phlasma, gallant barhau i ddarparu gwybodaeth sylweddol am raddau a phrognosisclefyd arennoloherwydd bod y canlyniad clinigol yn cael ei bennu nid yn unig gan y niwed i'r arennau ei hun ond hefyd gan gamweithrediad organau pell gan gynnwys yr ysgyfaint, y galon, yr ymennydd, yr afu, a'r system imiwnedd. Mae hygyrchedd clinigol haws hefyd yn fantais enfawr o ddefnyddio EVs cylchredeg fel biomarcwyr mewn clefyd yr arennau.

Mae datblygiadau diweddar mewn astudiaethau 'omig' wedi hwyluso'r broses o ddarganfod biofarcwyr EV newydd gan alluogi canfod prosesau patholegol hyd yn oed yn gynharach na biofarcwyr traddodiadol. Salih et al.compared EVs wrinol oclefyd yr arennau polycystig trech awtosomaidd (ADPKD)cleifion a rheolyddion iach gan ddefnyddio proteomeg meintiol. Ymhlith y proteinau â digonedd uwch, dewiswyd pum protein gan gynnwys cyflenwadau a phlacynnau i'w dadansoddi ymhellach yn seiliedig ar eu harwyddocâd wrth ddadansoddi llwybrau. Yn arbennig, canfuwyd lefel uwch o gyflenwad mewn EVs wrinol mewn cleifion ADPKD iau â swyddogaeth yr arennau wedi'i gadw, gan godi ei botensial fel biomarcwr. Oherwydd y swm helaeth o wybodaeth o astudiaethau amrywiol a gofod cyfyngedig, mae rôl EVs fel biomarcwyr wedi'u crynhoi yn Nhabl 2.

ADPKD, clefyd yr arennau polycystig trech awtosomaidd; AGS3, ysgogydd o G-protein signalau 3; AKI, anaf acíwt i'r arennau; ATF3, actifadu ffactor trawsgrifio 3; CKD, clefyd cronig yn yr arennau; DN, neffropathi diabetig; DM, diabetes mellitus; EV, fesigl allgellog; FSGS, glomerulosclerosis segmentol ffocal; IgA, imiwnoglobwlin A; LN, neffritis lupws; lncRNA, RNA noncoding hir; MCD, clefyd newid lleiaf posibl; miRNA a miR, microRNA; mRNA, RNA negesydd; NGAL, neutrophil gelatinase-gysylltiedig lipocalin; PKD, clefyd yr arennau polycystig; RCC, carcinoma celloedd arennol; RT-qPCR, gwrthdroi trawsgrifio-meintiol adwaith cadwyn polymeras; RT-PCR, adwaith cadwynol trawsgrifio gwrthdro-polymerase; SH2D1B, SH2 parth-cynnwys protein 1B; TIMP, atalydd meinwe o metalloproteinase; TNF- , ffactor necrosis tiwmor alffa; WT-1, tiwmor Wilms 1.

Fesiglau allgellog fel therapiwteg mewn amrywiol glefydau arennau

Fesiglau allgellog fel cargo o ddeunydd therapiwtig Mae rôl EVs fel cludwyr wedi cael llawer o sylw yn ddiweddar. Mae gan EVs nifer o fanteision biolegol fel fector dros ddulliau eraill, gan gynnwys sefydlogrwydd, maint bach, ac imiwnogenedd isel. Mae moleciwlau arwyneb celloedd penodol ar EVs yn cynyddu eu gallu i dargedu gyda llai o effeithiau oddi ar y targed. Gall EVs nanog gyda rhai moleciwlau arwyneb hyd yn oed dreiddio i rwystrau naturiol fel y rhwystr gwaed-ymennydd. Hefyd, mae EVs yn defnyddio mecanweithiau brodorol celloedd derbynwyr yn ystod y broses fewnoli a masnachu mewngellol. Gall danfon cargo biomoleciwlaidd fel mRNA, miRNA, a phroteinau addasu proffil genetig ac ymateb biolegol celloedd derbyn, gan arwain at fodiwleiddio prosesau afiechyd.

Mae llwytho EV o gyffuriau traddodiadol ag eiddo gwrthlidiol wedi'i astudio ar gyfer cymhwysedd therapiwtig. Mae Dexamethasone, er enghraifft, yn cael ei ddefnyddio'n helaeth i atal llid mewn amrywiolafiechydon arennol, ond mae ei ddefnydd clinigol yn gyfyngedig oherwydd effeithiau andwyol sylweddol. Trwy ddeori macroffagau â dexamethasone, cynhyrchwyd dexamethasone o macrophage sy'n cynnwys EVs yn llwyddiannus a'i ddosbarthu i arennau llidus llygod, a ddangosodd ataliad sylweddol o lid arennol a ffibrosis. Yn nodedig, gostyngodd dexamethasone sy'n cynnwys EVs yn sylweddol effeithiau andwyol triniaeth steroid systemig fel hyperglycemia ac atal yr echel hypothalamig-pituitary-adrenal.

Yn ystod y degawd diwethaf, bu datblygiad ffrwydrol mewn ymchwil EV. Mae cydweithrediad rhyngddisgyblaethol rhwng meddygaeth a pheirianneg biofeddygol wedi harneisio EVs fel offer dosbarthu cyffuriau cryf trwy gymhwyso nanotechnoleg. Mae sawl astudiaeth wedi llwyddo i lwytho deunydd genetig i mewn i EVs ac wedi dangos effeithiau ar addasu cyrsiau clefydau. Yn ddiweddar, datblygodd Yim et al dechneg newydd ar gyfer trosglwyddo proteinau hydawdd mewngellol yn effeithiol trwy esosomau trwy ddefnyddio peirianneg optogenetig. Mabwysiadwyd y dechnoleg hon mewn model sepsis arbrofol, sy'n dangos effaith amddiffynnol atalydd uwch-repressor exosomal o gyflenwi kappa B (IκB) mewn model AKI septig murine. Yn ddiweddar, mae ein grŵp hefyd wedi dangos effaith fuddiol cyflwyno IκB uwch-orthrymydd ecsosomaidd mewn model AKI isgemig (dan adolygiad).

Fesiglau allgellog ar gyfer atgyweirio arennau

Mae gan therapi bôn-gelloedd fanteision mawr mewn arbrofol lluosoganaf i'r arennaumodelau, nid trwy eu potensial i wahaniaethu ond trwy effeithiau paracrine eu EVs. Dangoswyd bod EVs sy'n cael eu secretu o MSCs neu gelloedd epiliaid endothelaidd yn chwarae rhan arwyddocaol wrth wella apoptosis celloedd tiwbaidd / ffibrosis ac ymlediad celloedd tiwbaidd ac endothelaidd mewn modelau AKI amrywiol. Canfuwyd yr effaith fuddiol hon hefyd mewn modelau arbrofol o glefydau cronig yr arennau, gan wella trawsnewidiad epithelial-i-mesenchymal ac atal ymdreiddiad celloedd llidiol. Gallai MSCs a gafodd eu peiriannu i or-fynegi miRNA-let7c ddosbarthu miRNA-let7c iaren wedi'i niweidiocelloedd yn defnyddio exosomau, a arweiniodd at amddiffyniad rhag anaf arennol a llai o ffibrosis mewn model rhwystr wreteral unochrog. Dangosodd Nagaishi et al y gallai ffactorau troffig arennol sy’n deillio o MSC, gan gynnwys ecsosomau, liniaru albwminwria ac ymdreiddiad celloedd imiwn i’r arennau mewn model neffropathi diabetig. Dangosodd exosomau sy'n deillio o MSC effaith antiapoptotig ac roedd yn amddiffyn strwythur cyffordd dynn mewn celloedd epithelial tiwbaidd. Gallai pigiadau mewnwythiennol o ecsosomau sy'n deillio o fôn-gelloedd wrinol hefyd leihau ysgarthiad microalbwmin wrinol ac atal apoptosis celloedd epithelial podocyt / tiwbaidd mewn llygod mawr diabetig.

Ar wahân i MSCs, mae EVs o darddiad arall wedi dangos effaith ad-amddiffynnol mewn anifeiliaidanaf i'r arennaumodelau. Gallai ecsosomau sy'n deillio o sera o anifeiliaid ar ôl rhag-gyflyru isgemia o bell wanhau niwed arennol a achosir gan sepsis, a chyfryngwyd hyn gan ddadreoleiddio miRNA ecsosomaidd-21. Dangosodd Dominguez et al y gallai danfon EVs mewnwythiennol o gelloedd tiwbaidd arennol llygod mawr leihau difrod arennol yn sylweddol mewn derbynwyr ar ôl sarhad isgemig. Dangosodd y grŵp hwn hefyd y gall ecsosomau arennol dynol atal anaf arennol isgemig mewn llygod mawr noethlymun. Fodd bynnag, mae'r dystiolaeth glinigol o effaith ad-amddiffynnol therapi EV mewn pobl yn gymharol brin. Mae sawl problem yn cyfyngu ar y defnydd therapiwtig o EVs mewn bodau dynol; cynnyrch isel EVs o gelloedd diwylliedig ac ynysu/puro EV cynamserol gyda risg o halogiad gan foleciwlau eraill â dwysedd tebyg. Er bod sawl astudiaeth wedi dangos datblygiadau addawol mewn ynysu a phuro cerbydau trydan, sy'n cael eu hadolygu mewn mannau eraill, mae angen ymdrechion pellach i wella effeithlonrwydd a phurdeb ynysu. Hefyd, mae angen cynhyrchu ar raddfa fawr ar gyfer cymhwyso EVs yn therapiwtig mewn bodau dynol. Roedd Yang et al. yn ddiweddar defnyddio dull nano-poration cellog i gynhyrchu exosomau ar raddfa fawr sy'n cynnwys mRNAs therapiwtig ac yn targedu peptidau. Trwy ddefnyddio'r strategaeth hon, gallent gynhyrchu nifer sylweddol uwch o ecsosomau a thrawsgrifiadau mRNA ecsosomaidd o gymharu ag electroporation swmp a strategaethau cynhyrchu ecsosomaidd eraill. Yn olaf, mae angen technegau uwch mewn modiwleiddio manwl o gynnwys EV gan ddefnyddio trawsgludiad neu beirianneg celloedd i gyflwyno trawsgrifiadau penodol neu gyfansoddiad protein i gelloedd targed. Bydd hyn yn arwain at well dealltwriaeth o rôl fiolegol rhai EVs yn benodolclefyd arennolmodelau a bydd yn ehangu cymhwysedd therapiwtig EVs mewn amrywiolafiechydon arennol.

Fesiglau allgellog fel targedau therapiwtig posibl

Fel y soniasom, gall EVs gyfryngu ymlediad difrod arennol mewn cyflyrau septig, llidiol neu thrombogenig. Felly, gall rhwystro rhyddhau a derbyniad EVs dros dro liniaru difrod meinwe. Canfuwyd bod asiantau ffarmacolegol amrywiol gan gynnwys asiantau gwrthblatennau, statinau, atalyddion sianel calsiwm, ac abciximab yn effeithio'n negyddol ar y broses o ryddhau a derbyniad EV, a adolygir mewn man arall. Fodd bynnag, nid ydym wedi ymchwilio'n llawn i weld a all rhwystro rhyddhau a derbyn EVs effeithio'n uniongyrchol ar gwrs y clefyd. Mae astudiaeth gan Mossberg et al. dangos y gall atalydd C leihau rhyddhau microfesiglau endothelaidd cemoactig cinin B yn sylweddol, gan awgrymu bod ganddo botensial therapiwtig mewn clefydau llidiol. Mae angen astudiaethau pellach i ddeall cymhwysedd clinigol rheoli rhyngweithio EV â chelloedd derbyn mewn cyflyrau llidiol systemig.

Casgliadau a safbwyntiau

Mae EVs yn ymwneud â chyfathrebu cell-i-gell o fewnarennau,cyfryngu podocyt-tiwbwlointerstitial/procsimol-distal tiwbaidd/croestalk glomerulus-tiwbaidd. Gall EVs naill ai ddarparu rolau ffisiolegol mewn atgyweirio arennol ac imiwnofodyliad neu gyfryngu prosesau patholegol sy'n achosi thrombosis a llid. Mae astudiaethau diweddar wedi gwella ein dealltwriaeth o rolau EVs yn sylweddolarenffisioleg a phatholeg. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o'r canlyniadau wedi'u cyfyngu i ddadansoddiad trawsgrifiad/proteomig disgrifiadol ac mae diffyg cysondeb yn ogystal â dibynadwyedd. Mae angen dilysu llym trwy dreialon clinigol ac astudiaethau carfan ar raddfa fawr cyn dechrau cais clinigol. Mae angen optimeiddio pellach o dechnegau ynysu EVs a thrin deunyddiau genetig neu gyfansoddiadau protein EVs yn fanwl hefyd ar gyfer ystyriaeth glinigol. Bydd yr ymdrechion hyn yn ehangu ein gwybodaeth am rôl EVs yn natblygiad / dilyniant clefydau'r arennau a bydd yn ehangu cymhwysedd clinigol EVs fel diagnosteg a therapiwteg newyddafiechydon arennol.

Gwrthdaro buddiannau

Mae Tae-Hyun Yoo yn aelod o Fwrdd Cynghori Gwyddonol ILIAS Biologics Inc. ac yn Brif OlygyddYmchwil Arennauac Ymarfer Clinigol. Chulhee Choi yw sylfaenydd a chyfranddaliwr ILIAS Biologics Inc. Nid oes gan yr awduron unrhyw fuddiannau ariannol ychwanegol.

Ariannu

Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau gan Sefydliad Ymchwil Cenedlaethol Corea (NRF{0}}R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C2084535), a ariennir gan lywodraeth Corea (MSIP).

Diolchiadau

Mae'r awduron hefyd yn diolch i Medical Illustration & Design, rhan o Wasanaethau Cymorth Ymchwil Feddygol Coleg Meddygaeth Prifysgol Yonsei, am yr holl gefnogaeth artistig sy'n gysylltiedig â'r gwaith hwn.

Cyfeiriadau

1. Karpman D, Ståhl AL, Arvidsson I. Fesiglau allgellog mewn clefyd arennol. Nat Parch Nephrol 2017; 13:545–562.

2. Todorova D, Simoncini S, Lacroix R, Sabatier F, Dignat-George F. Fesiglau allgellog mewn angiogenesis. Cylch 2017; 120: 1658 - 1673.

3. Lipschutz JH. Rôl yr ecsocyst mewn ciliogenesis arennol, cystogenesis, tubulogenesis, a datblygiad. Ymarfer Clin Arennau Res 2019; 38: 260-266.

4. Linxweiler J, Junker K. Fesiglau allgellog mewn malaeneddau wrolegol: diweddariad. Nat Parch Urol 2020; 17:11-27.

5. Jing H, Tang S, Lin S, Liao M, Chen H, Zhou J. Rôl fesiglau allgellog mewn ffibrosis arennol. Marwolaeth Celloedd 2019; 10:367.

6. Kwon SH. Fesiglau allgellog mewn ffisioleg arennol a chymwysiadau clinigol ar gyfer clefyd arennol. Corëeg J Intern Med 2019; 34: 470 - 479.

7. Takahashi A, Okada R, Nagao K, et al. Mae ecsosomau yn cynnal homeostasis cellog trwy ysgarthu DNA niweidiol o gelloedd. Cymmun Nat 2017; 8: 15287.

8. Borges FT, Melo SA, Özdemir CC, et al. Mae TGF- 1-sy'n cynnwys ecsosomau o gelloedd epithelial anafedig yn actifadu ffibroblastau i gychwyn ymatebion adfywio meinwe a ffibrosis. J Am Soc Nephrol 2013; 24:385–392.

9. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Priodweddau biolegol fesiglau allgellog a'u swyddogaethau ffisiolegol. J Fesiglau Extracell 2015; 4:27066.

10. Ståhl AL, Johansson K, Mossberg M, Kahn R, Karpman D. Ecsosomau a microfesiglau mewn ffisioleg arferol, pathoffisioleg, a chlefydau arennol. Pediatr Nephrol 2019; 34:11-30.

11. Segura E, Nicco C, Lombard B, et al. Mae ICAM-1 ar ecsosomau o gelloedd dendritig aeddfed yn hanfodol ar gyfer preimio celloedd-T naïf yn effeithlon. Gwaed 2005; 106: 216-223.

12. Clayton A, Mitchell YH, Court J, Mason MD, Tabi Z. Mae ecsosomau dynol tu mor-deilliedig yn amharu'n ddetholus ar ymatebion lymffocytau i interleukin-2. Canser Res 2007; 67: 7458-7466.

13. Guo X, Qiu W, Liu Q, et al. Effeithiau gwrthimiwnedd ecsosomau glioma a achosir gan hypocsia trwy gelloedd atal sy'n deillio o myeloid trwy'r llwybrau miR-10a/Rora a miR-21/Pten. Genyn Onco 2018; 37: 4239-4259.

14. Wu XR, Kong XP, Pellicer A, Kreibich G, Sul TT. Wroplacynau mewn bioleg wrothelial, swyddogaeth, a chlefyd. Int Arennau 2009; 75: 1153 - 1165.

15. Hiemstra TF, Charles PD, Gracia T, et al. Ecsosomau wrinol dynol fel effeithwyr imiwnedd cynhenid. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2017-2027.

16. Miao Y, Li G, Zhang X, Xu H, Abraham SN. Mae sianel TRP yn synhwyro niwtraliad lysosome gan bathogenau i sbarduno eu diarddel. Cell 2015; 161: 1306-1319.

17. Bochon B, Kozubska M, Surygała G, et al. Bôn-gelloedd mesenchymal - cymwysiadau posibl mewn clefydau'r arennau. Int J Mol Sci 2019; 20:2462.

18. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, et al. Effeithiau epilyddion arennol glomerwlaidd a thiwbaidd a fesiglau allgellog deillio ar adferiad o anaf acíwt i'r arennau. Bôn-gell Yn At Y Mae 2017; 8:24.

19. Gheldof D, Haguet H, Dogné JM, et al. Gweithgaredd procoagulant fesiglau allgellog fel biomarcwr posibl ar gyfer risg o thrombosis a DIC mewn cleifion â lewcemia acíwt. J Thromb Thrombolysis 2017; 43: 224-232.

20. Ammollo CT, Semeraro F, Milella RA, Antonacci D, Semeraro N, Colucci M. Mae cymeriant grawnwin yn lleihau cynhyrchu thrombin ac yn gwella ffibrinolysis plasma. Rôl bosibl cylchredeg microronynnau agulant proco. J Nutr Biochem 2017; 50:66–73.

21. Skotland T, Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Cyfansoddiad lipidau ecsosomaidd a rôl lipidau ether a ffosffoinositidau mewn bioleg ecsosomaidd. J Lipid Res 2019; 60: 9-18.

22. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, López JA. Mae microfesiglau sy'n dwyn wyneb meinwe yn codi o rafftiau lipid ac yn ffiwsio â phlatennau actifedig i gychwyn ceulo. Gwaed 2005; 106: 1604 - 1611.

23. Yu M, Xie R, Zhang Y, et al. Mae ffosffatidylserine ar ficroronynnau a chelloedd cysylltiedig yn cyfrannu at gyflwr hypercoagulable clefyd yr arennau diabetig. Trawsblaniad Dial Nephrol 2018; 33: 2115 - 2127.

24. He Z, Zhang Y, Cao M, et al. Mae mwy o ffosffatidylserine-ex pose microgronicles a'u celloedd gwreiddiol yn gysylltiedig â'r broses geulo mewn cleifion â neffropathi IgA. Trawsblaniad Dial Nephrol 2016; 31: 747-759.

25. Berckmans RJ, Lacroix R, Hau CM, Sturk A, Nieuwland R. Fesiglau allgellog a cheulad gwaed gan fodau dynol iach eto. J Fesiglau Extracell 2019; 8: 1688936.

26. Abid Hussein MN, Böing AN, Sturk A, Hau CM, Nieuwland R. Mae atal rhyddhau microronynnau yn sbarduno apoptosis celloedd endothelaidd a datodiad. Thromb Haemost 2007; 98: 1096-1107.

27. Miyazawa B, Trivedi A, Tobarrati PP, et al. Rheoleiddio athreiddedd celloedd endothelaidd gan fesiglau allgellog sy'n deillio o blatennau. J Llawfeddygaeth Gofal Aciwt Trawma 2019;86:931–942.

28. Taraboletti G, D'Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V. Taflu'r matrics metalloproteinases MMP-2, MMP-9, a MT1-MMP fel cydrannau sy'n gysylltiedig â fesigl pilen gan gelloedd endothelaidd. Am J Pathol 2002; 160: 673-680.

29. Lombardo G, Dentelli P, Togliatto G, et al. Mae masnachu STAT5 wedi'i actifadu trwy fesiglau allgellog sy'n deillio o gelloedd endothelaidd yn rheoli IL-3 gweithredu paracrine pro-angiogenig. Cynrychiolydd Gwyddonol 2016; 6: 25689.

30. van Balkom BW, de Jong OG, Smits M, et al. Mae angen miR-214 ar gelloedd endothelaidd i secretu ecsosomau sy'n atal heneiddedd ac yn achosi angiogenesis mewn celloedd endothelaidd dynol a llygoden. Gwaed 2013; 121: 3997-4006.

31. Anderson JD, Johansson HJ, Graham CS, et al. Mae dadansoddiad proteomig cynhwysfawr o ecsosomau bôn-gelloedd mesenchymal yn datgelu modyliad angiogenesis trwy signalau ffactor niwclear-kappaB. Bôn-gelloedd 2016; 34:601–613.

32. Shabbir A, Cox A, Rodriguez-Menocal L, Salgado M, Van Badiavas E. Mae ecsosomau bôn-gelloedd mesenchymal yn achosi amlhau a mudo ffibroblastau clwyfau arferol a chronig ac yn gwella angiogenesis in vitro. Datblygu Bôn-gelloedd 2015; 24: 1635-1647.

33. Jella KK, Yu L, Yue Q, Friedman D, Dug BJ, Alli AA. Mae GAPDH ecsosomaidd o gelloedd tiwbyn procsimol yn rheoleiddio gweithgaredd ENaC. PLoS Un 2016;11:e0165763.

34. Street JM, Birkhoff W, Menzies RI, Webb DJ, Bailey MA, Annwyl JW. Trosglwyddiad ecsosomaidd o aquaporin swyddogaethol 2 mewn celloedd dwythell casglu cortigol yn yr arennau. J Physiol 2011; 589: 6119-6127.

35. Jeon JS, Kim E, Bae YU, et al. mae microRNA mewn fesiglau allgellog a ryddhawyd gan bodosytau wedi'u difrodi yn hyrwyddo apoptosis o gelloedd epithelial tiwbaidd arennol. Celloedd 2020; 9: 1409.

36. Munkonda MN, Akbari S, Landry C, et al. Mae microronynnau sy'n deillio o podocyt yn hyrwyddo signalau ffibrotig tiwbyn procsimol trwy p38 MAPK a CD36. J Extracell Vesicles 2018; 7: 1432206.

37. Sonoda H, Lee BR, Park KH, et al. proffilio miRNA o ecsosomau wrinol i asesu dilyniant anafiadau acíwt i'r arennau. Cynrychiolydd Gwyddonol 2019; 9:4692.

38. Mortaza S, Martinez MC, Barwn-Menguy C, et al. Effeithiau hemodynamig a llidiol niweidiol microronynnau sy'n tarddu o lygod mawr septig. Crit Care Med 2009; 37: 2045-2050.

39. Lv LL, Feng Y, Wu M, et al. Mae miRNA ecsosomaidd o gelloedd epithelial tiwbaidd yn hybu actifadu macrophage M1 mewn anafiadau i'r arennau. Gwahaniaeth Marwolaeth Celloedd 2020; 27: 210-226.

40. Lv LL, Feng Y, Wen Y, et al. Mae CCL2 ecsosomaidd o gelloedd epithelial tiwbaidd yn hanfodol ar gyfer llid tiwbolointerstitaidd a achosir gan albwmin. J Am Soc Nephrol 2018; 29:919–935.

41. Li ZL, Lv LL, Tang TT, et al. Mae HIF-1 sy'n achosi microR ecsosomaidd NA-23mynegiant yn cyfryngu'r croes-siarad rhwng celloedd epithelial tiwbaidd a macroffagau mewn llid tiwbolointerstitial. Arennau Int 2019; 95: 388-404.

42. Wu XM, Gao YB, Cui FQ, Zhang N. Exosomes o glu uchel cose-drin celloedd endothelaidd glomerwlaidd activate celloedd mesangial i hyrwyddo ffibrosis arennol. ‘Ar Agor 2016; 5:484–491. 43. Zhou Y, Xiong M, Fang L, et al. miR-21-sy'n cynnwys microfesiglau o gelloedd epithelial tiwbaidd sydd wedi'u hanafu yn hyrwyddo trawsnewid ffenoteip tiwbaidd trwy dargedu protein PTEN. Am J Pathol 2013; 183: 1183 - 1196.

44. Jia Y, Zheng Z, Guan M, et al. Mae Exendin-4 yn lleddfu ffibrosis a achosir gan goesau â glud uchel drwy atal secretion miR-192 o gelloedd epithelial tiwbaidd arennol anafedig. Exp Mol Med 2018; 50:1–13.

45. Zhang L, He S, Guo S, et al. Mae is-reoleiddio miR-34a yn lleddfu ymlediad mesangial in vitro a hypertroffedd glomerwlaidd mewn llygod neffropathi diabetig cynnar trwy dargedu GAS1. J Cymhlethdodau Diabetes 2014; 28: 259-264.

46. ​​He Z, Guan X, Liu Y, et al. Newid ecsosomau sy'n cael eu rhyddhau o gelloedd epithelial tiwbaidd arennol sy'n agored i ocsalad crynodiad uchel. Oncotarget 2017; 8: 92635-92642.

47. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A, Thongboonkerd V. Rolau exosomau macrophage yn yr ymateb imiwn i grisialau calsiwm oxalate monohydrate. Immunol blaen 2018; 9:316.

48. Singhto N, Thongboonkerd V. Mae ecsosomau sy'n deillio o facroffagau sy'n agored i galsiwm oxalate yn gwella cynhyrchiant IL-8 o gelloedd arennol, mudo niwtrophil, a goresgyniad grisial trwy'r matrics allgellog. J Proteomeg 2018; 185: 64-76.

49. Grange C, Tapparo M, Collino F, et al. Mae microfesiglau sy'n cael eu rhyddhau o fôn-gelloedd canser arennol dynol yn ysgogi angiogenesis a ffurfio cilfach cyn-fetastatig yr ysgyfaint. Canser Res 2011; 71: 5346 - 5356.

50. Xia Y, Zhang Q, Zhen Q, et al. Rheoleiddio negyddol ar olrhain cell NK tiwmor-mewnlif mewn cleifion carcinoma celloedd arennol clir trwy'r llwybr ecsosomaidd. Oncotarget 2017; 8: 37783-37795.

51. Qu L, Ding J, Chen C, et al. Mae lncARSR a drosglwyddir yn exosome yn hyrwyddo ymwrthedd i sunitinib mewn canser arennol trwy weithredu fel RNA mewndarddol cystadleuol. Cell Canser 2016; 29: 653-668.

52. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, Rabb H. Camweithrediad organau pell mewn anaf acíwt i'r arennau: adolygiad. Am J Kidney Dis 2018; 72: 846-856.

53. Salih M, Demmers JA, Bezstarosti K, et al. Mae proteomeg fesiglau wrinol yn cysylltu plakins ac yn ategu clefyd amlsystig yr arennau. J Am Soc Nephrol 2016; 27:3079–3092.

54. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J, et al. Mesur wrinol o Na plus /H ynghyd â phrotein cyfnewidydd isoform 3 (NHE3) fel marciwr newydd o anaf tiwbyn mewn cleifion difrifol wael ag ARF. Am J Kidney Dis 2003; 42: 497-506.

55. Zhou H, Pisitkun T, Aponte A, et al. Fetuin-A exosomaidd wedi'i nodi gan broteomeg: biomarcwr wrinol newydd ar gyfer canfod anaf acíwt i'r arennau. Int Arennau 2006; 70: 1847-1857.

56. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Ffactorau trawsgrifio ecsosomaidd wrinol, dosbarth newydd o fiofarcwyr ar gyfer clefyd arennol. Int Arennau 2008; 74: 613-621.

57. Panich T, Chancharoenthana W, Somparn P, Issara-Amphorn J, Hirankarn N, Leelahavanichkul A. Ffactor trawsgrifio actifadu ecsosomaidd wrinol 3 fel y biomarcwr diagnostig cynnar ar gyfer anaf acíwt i'r arennau a achosir gan sepsis. BMC Nephrol 2017; 18:10.

58. Li W, Yang S, Qiao R, Zhang J. Gwerth posibl let-7c{{}}c{{}}p wrinol sy'n deillio o ecsosom wrth ddiagnosis a dilyniant neffropathi diabetig math II. Clin Lab 2018; 64:709–718.

59. Yamamoto CM, Murakami T, Oakes ML, et al. Mae mRNA Uromodulin o fesiglau allgellog wrinol yn cyfateb i ddirywiad gweithrediad yr arennau mewn diabetes mellitus math 2. Am J Nephrol 2018; 47: 283-291.

60. Prabu P, Rhufain S, Sathishkumar C, et al. Mae microRNAs o fesiglau allgellog wrinol yn fiofarcwyr cynnar anfewnwthiol o neffropathi diabetig mewn cleifion diabetes math 2 â'r 'ffenoteip Asiaidd Indiaidd'. Metab Diabetes 2019; 45: 276-285.

61. Feng Y, Lv LL, Wu WJ, et al. Ecsosomau wrinol ac mRNA CCL2 ecsosomaidd fel biomarcwyr anaf histologig gweithredol mewn neffropathi IgA. Am J Pathol 2018; 188: 2542-2552.

62. Fan Q, Lu R, Zhu M, et al. Mae serum miR-192 yn gysylltiedig â briwiau tubulointerstitial a dilyniant afiechyd tymor byr mewn neffropathi IgA. Nephron 2019; 142: 195-207.

63. Guo N, Zhou Q, Huang X, et al. Nodi lncRNAs ecsosomaidd cylchredol a fynegir yn wahaniaethol mewn cleifion neffropathi IgA. BMC Immunol 2020; 21:16.

64. Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhang Y. Gall miR ecsosomaidd wrinol- 193a fod yn fiomarcwr posibl ar gyfer gwneud diagnosis o glomerwlosclerosis segmentol sylfaenol mewn plant. Biomed Res Int 2017; 2017: 7298160.

65. Chen T, Wang C, Yu H, et al. Mwy o ficroRNAs ecsosomaidd wrinol mewn plant â syndrom nephrotic idiopathig. EBioMedi cine 2019; 39: 552-561.

66. Alvarez S, Suazo C, Boltansky A, et al. Ecsosomau wrinol fel ffynhonnell biomarcwr camweithrediad yr arennau wrth drawsblannu arennau. Proc Trawsblannu 2013; 45:3719–3723.

67. Zhang H, Huang E, Kahwaji J, et al. Mae ecsosomau plasma o dderbynwyr trawsblaniadau aren sy'n sensitif i HLA yn cynnwys trawsgrifiadau mRNA sy'n rhagfynegi datblygiad gwrthodiad wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff. Trawsblannu 2017; 101: 2419-2428.

68. Park J, Lin HY, Assaker YH, et al. Dadansoddiad exosome arennau integredig ar gyfer canfod gwrthodiad trawsblaniad aren. ACS Nano 2017; 11: 11041-11046.

69. Lim JH, Lee CH, Kim KY, et al. Biofarcwyr ecsosomaidd wrinol newydd o wrthodiad acíwt trwy gyfrwng celloedd T mewn derbynwyr trawsblaniad aren: astudiaeth drawsdoriadol. PLoS Un 2018;13:e0204204.

70. Keri KC, Regner KR, Dall AT, Parc F. Mynegiant ecsosomaidd wrinol o ysgogydd protein G signalau 3 mewn clefyd yr arennau polycystig. Nodiadau BMC 2018; 11:359.

71. Solé C, Cortés-Hernández J, Felip ML, Vidal M, Ordi-Ros J. miR- 29c mewn ecsosomau wrinol fel rhagfynegydd o ffibrosis arennol cynnar mewn neffritis lupws. Trawsblannu Nephrol Dial 2015; 30: 1488-1496.

72. Tangtanatakul P, Klinchanhom S, Sodsa P, et al. C is-reoliad o osod-7a a miR-21 mewn ecsosomau wrin o gleifion neffritis lwpws yn ystod fflamychiad afiechyd. Imiwnedd Alergedd Pac Asiaidd J 2019; 37: 189-197.

73. Li Y, Xu X, Tang X, et al. Proffil mynegiant microRNA o ecsosomau wrinol mewn neffritis lwpws Math IV wedi'i gymhlethu gan gilgant cellog. J Biol Res (Thesalon) 2018; 25:16.

74. Chun-Yan L, Zi-Yi Z, Tian-Lin Y, et al. Biomarcwyr biopsi hylif o ffibrosis interstitial arennol yn seiliedig ar ecsosom wrinol. Exp Mol Pathol 2018; 105: 223-228.

75. Lange T, Artelt N, Kindt F, et al. Mae MiR{1}} yn cael ei uwch-reoleiddio mewn ecsosomau wrinol cleifion clefyd cronig yn yr arennau ac ar ôl anaf glomerwlaidd. J Cell Mol Med 2019; 23: 4839–4843.

76. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Nodi RNAs digodio ecsosomaidd wrinol fel biomarcwyr newydd mewn clefyd cronig yn yr arennau. RNA 2017; 23: 142-152.

77. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Fesiglau allgellog wedi'u cyfoethogi mewn deinameg has-miR-3p a has-miR-1293 mewn cleifion â charsinoma celloedd arennol celloedd clir: biomarcwyr posibl clefyd metastatig. Canserau (Basel) 2020; 12:1450.

78. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. TIMP-1 mRNA allgellog sy'n deillio o fesigl fel biomarcwr prognostig mewn carsinoma celloedd arennol clir: astudiaeth beilot. Int J Mol Sci 2020; 21:4624.

79. Jiang XC, Gao JQ. Ecsosomau fel bio-gludwyr newydd ar gyfer dosbarthu genynnau a chyffuriau. Int J Pharm 2017; 521: 167-175.

80. Marcus ME, Leonard JN. FedExosomes: peirianneg nanoronynnau biolegol therapiwtig sy'n darparu'n wirioneddol. Fferyllol (Basel) 2013; 6:659–680.

81. Kato M. Noncoding RNAs fel targedau therapiwtig mewn cyfnod cynnar clefyd diabetig yr arennau. Ymarfer Clin Arennau Res 2018; 37: 197-209.

82. Tang TT, Lv LL, Wang B, et al. Defnyddio microfesicle sy'n deillio o macrophage ar gyfer darparu dexamethasone wedi'i dargedu ar yr arennau: strategaeth therapiwtig effeithlon yn erbyn llid arennol a ffibrosis. Theranosteg 2019; 9: 4740-4755.

83. Kalinec GM, Gao L, Cohn W, Whitelegge JP, Faull KF, Kalinec F. Fesiglau allgellog o gelloedd clywedol fel nano-gludwyr ar gyfer cyffuriau gwrthlidiol a chyfryngwyr pro-datrys. Neurosci Cell Flaen 2019; 13:530.

84. Yim N, Ryu SW, Choi K, et al. Peirianneg exosome ar gyfer cyflwyno proteinau hydawdd mewngellol yn effeithlon gan ddefnyddio modiwl rhyngweithio protein-protein y gellir ei wrthdroi'n optegol. Cymmun Nat 2016; 7: 12277.

85. Choi H, Kim Y, Mirzaagasi A, et al. Mae darparu uwch-repressor IκB ar sail exosome yn lleddfu niwed i organau sy'n gysylltiedig â sepsis a marwolaethau. Sci Adv 2020; 6:eaaz6980.

86. Gatti S, Bruno S, Deregibus MC, et al. Mae microfesiglau sy'n deillio o fôn-gelloedd mesenchymal oedolion dynol yn amddiffyn rhag anafiadau acíwt a chronig i'r arennau a achosir gan isch aemia-atlifiad. Trawsblaniad Dial Nephrol 2011; 26: 1474-1483.

87. Choi HY, Moon SJ, Ratliff BB, et al. Mae microronynnau o fôn-gelloedd mesenchymal sy'n deillio o arennau yn gweithredu fel cludwyr signalau proangiogenig ac yn cyfrannu at adferiad o anaf acíwt i'r arennau. PLoS Un 2014;9:e87853.

88. He J, Wang Y, Lu X, et al. Mae micro-fesiglau sy'n deillio o fôn-gelloedd mêr esgyrn yn amddiffyn yr aren in vivo ac in vitro trwy atgyweirio microR sy'n ddibynnol ar NA. Neffroleg (Carlton) 2015; 20:591–600.

89. Choi HY, Lee HG, Kim BS, et al. Mae microronynnau sy'n deillio o fôn-gelloedd mesenchymal yn lleddfu prinhad capilari peritubwl trwy atal trawsnewidiad endothelaidd-mesenchymal a lleihau ffibrosis tubulointerstitial mewn rhwystr wreterol unochrog. Bôn-gelloedd Yn Ys 2015; 6:18.

90. Wang B, Yao K, Huuskes BM, et al. Mae bôn-gelloedd mesenchymal yn darparu microRNA-let7c alldarddol trwy esosomau i wanhau ffibrosis arennol. ‘Ther 2016; 24: 1290-1301.

91. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, et al. Mae therapi bôn-gelloedd mesenchymal yn lleddfu neffropathi diabetig trwy effaith paracrine ffactorau troffig arennol gan gynnwys ecsosomau. Cynrychiolydd Gwyddonol 2016; 6: 34842.

92. Jiang ZZ, Liu YM, Niu X, et al. Gallai ecsosomau sy’n cael eu secretu gan fôn-gelloedd dynol sy’n deillio o wrin atal cymhlethdodau arennau rhag diabetes math I mewn llygod mawr. Bôn-gell Yn At Y Mae 2016; 7:24.

93. Pan T, Jia P, Chen N, et al. Mae oedi wrth rag-gyflyru isgemia o bell yn rhoi ailamddiffyniad yn erbyn anaf septig acíwt i'r arennau trwy miR ecsosomaidd-21. Theranosteg 2019; 9:405–423.

94. Dominguez JH, Liu Y, Gao H, et al. Mae fesiglau allgellog tiwbaidd arennol sy'n deillio o gelloedd yn cyflymu adferiad anafiadau isgemia-atlifiad arennol sefydledig. J Am Soc Nephrol 2017; 28:3533– 3544.

95. Dominguez JM 2il, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Mae microfesiglau allgellog dynol o diwbiau arennol yn gwrthdroi anafiadau emia-atlifiad isch yn yr arennau mewn llygod mawr. PLoS Un 2018; 13:e0202550.

96. Yuan Y, Lefelau J, Grootemaat A, Sturk A, Nieuwland R. Cyd-ynysu fesiglau allgellog a lipoproteinau dwysedd uchel gan ddefnyddio uwch-ganrifiad graddiant dwysedd. J Fesiglau Extracell 2014;3:10.3402/jev.v3.23262.

97. Baranyai T, Herczeg K, Onódi Z, et al. Ynysu ecsosomau o blasma gwaed: cymhariaeth ansoddol a meintiol o ddulliau cromatograffaeth allgyrchu ac eithrio maint. PLoS Un 2015;10:e0145686.

98. Yang B, Chen Y, Shi J. Biocemeg exosome a nanotechnoleg uwch ar gyfer llwyfannau theranostig cenhedlaeth nesaf. Cyf Mater 2019; 31:e1802896.

99. Yang Z, Shi J, Xie J, et al. Cynhyrchu ar raddfa fawr o ecsosomau swyddogaethol sy'n amgáu mRNA trwy gyfran nano cellog. Nat Biomed Eng 2020; 4: 69-83.

100. Mossberg M, Ståhl AL, Kahn R, et al. Mae atalydd C yn lleihau rhyddhau microfesiclau endothelaidd cemotactig tebyg i fasgwlitis. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 2472-2481.

GOFYNNWCH AM FWY:david.deng@wecistanche.com