Mae Atalydd Farnesyltransferase LNK-754 Yn Gwanhau Nychdod Axonal Ac Yn Lleihau Patholeg Amyloid mewn Llygod Rhan 3

Canlyniadau

Llai o faich plac amyloid a hyperffosfforyleiddiad tau yn ymennydd llygod 5XFAD a gafodd eu trin yn gronig gan LNK-754

Mae LNK-754 a lonafarnib yn FTIs moleciwlaidd bach sydd wedi’u profi’n flaenorol mewn bodau dynol mewn treialon clinigol canser ac y gwyddys eu bod yn croesi’r rhwystr gwaed-ymennydd [8, 9, 41, 42]. -synuclein [8] a chynhwysion tau [9] yn cael eu lleihau gan LNK-754 a lonafarnib, yn y drefn honno, ond nid ydynt eto wedi'u hasesu yn erbyn ffenoteip amyloid AD. Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom ymchwilio i'w heffeithiau ar batholeg amyloid yn y model llygoden 5XFAD. Mae llygod 5XFAD yn datblygu dyddodion A yn dechrau yn 2 fis oed [36, 37], a gwelir niwritau dystroffig yn y camau cynharaf o ddyddodiad amyloid [39, 43].

Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd a'r imiwnedd yn ddwy ran bwysig iawn o'r corff dynol, ac mae cysylltiad annatod rhyngddynt. Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd yn rhwystr amddiffynnol rhwng yr ymennydd a gwaed sy'n amddiffyn yr ymennydd rhag sylweddau niweidiol o'r tu allan. Mae imiwnedd yn fecanwaith pwysig i'r corff dynol wrthsefyll afiechydon. Felly, beth yw'r berthynas benodol rhwng y rhwystr gwaed-ymennydd ac imiwnedd?

Yn gyntaf, gall y rhwystr gwaed-ymennydd atal rhai bacteria a firysau niweidiol rhag mynd i mewn i'r ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn yr ymennydd rhag difrod. Yn ogystal, gall y rhwystr gwaed-ymennydd hefyd reoli athreiddedd rhai sylweddau, gan ganiatáu iddynt fynd i mewn i'r ymennydd i raddau cyfyngedig yn unig. Mae hyn yn hanfodol i ddiogelu iechyd y system nerfol, gan y gall gormod o sylweddau mewnol penodol sy'n mynd i mewn i'r ymennydd achosi niwed i gelloedd nerfol.

Ar yr un pryd, gall imiwnedd hefyd chwarae rhan wrth amddiffyn yr ymennydd. Gall system imiwnedd y corff dynol adnabod pathogenau a sylweddau niweidiol, ac yna cynhyrchu gwrthgyrff cyfatebol i wrthsefyll eu goresgyniad, a thrwy hynny amddiffyn y corff rhag afiechydon. Fodd bynnag, pan fydd pathogenau neu sylweddau penodol yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd ac yn mynd i mewn i'r ymennydd, mae'r system imiwnedd yn ymateb yn gyflym ac yn cynhyrchu gwrthgyrff i ymosod arnynt a'u dileu.

Felly, mae'r rhwystr gwaed-ymennydd a'r imiwnedd yn chwarae rhan bwysig iawn wrth gynnal iechyd pobl. Mae'r rhwystr gwaed-ymennydd yn atal sylweddau niweidiol rhag mynd i mewn i'r ymennydd, tra bod imiwnedd yn tynnu pathogenau a sylweddau niweidiol eraill sy'n osgoi'r rhwystr gwaed-ymennydd ac yn mynd i mewn i'r ymennydd. Mae'r ddau yn gweithio gyda'i gilydd i sicrhau gweithrediad iach yr ymennydd.

I grynhoi, mae'r rhwystr gwaed-ymennydd a'r imiwnedd yn cydweithredu trwy eu priod fecanweithiau i chwarae rhan bwysig yn iechyd pobl. Dylem ganolbwyntio ar ddiogelu eu hiechyd er mwyn sicrhau iechyd cyffredinol y corff. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof. Gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd briwgig o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid, polysacaridau, flavonoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Felly, i gyd-fynd â datblygiad patholeg amyloid mewn llygod 5XFAD, gwnaethom drin llygod yn gronig am 3 mis gyda'r cerbyd, LNK-754, a lonafarnib, gan ddechrau yn 2 fis oed. Diddymwyd LNK-754 a lonafarnib mewn cerbyd o 0.5% sodiwm carboxymethylcellulose a chwistrellwyd ip yn ddyddiol gyda dos 1mg/kg [8, 44].

Yn gyntaf fe wnaethom geisio pennu effeithiau triniaeth LNK-754 cronig a lonafarnib ar Faich plac mewn llygod 5XFAD trwy ficrosgopeg imiwnfflworoleuedd ar gyfer A 42 sy'n canfod amyloid gwasgaredig ac agregedig a Tiazine Red (TR), sy'n canfod plac ffibrilaidd yn unig. creiddiau (Ffig. 1A; Ffig. S1). Gwelsom ostyngiad sylweddol yn yr ardal dan do mewn rhanbarthau ymennydd cortigol o lygod wedi'u trin â LNK o gymharu â rheolaethau a driniwyd gan gerbydau (Ffig. 1B). Yn yr hippocampus, bu gostyngiad sylweddol yn yr ardal dan do mewn llygod a gafodd eu trin â LNK o gymharu â llygod a gafodd eu trin â lonafarnib, ac roedd tueddiad tuag at ostyngiad mewn llygod wedi'u trin â LNK-754 o gymharu â thrin cerbydau (Ffig. .1C).

Nid oedd ardal dan orchudd o 42 mewn llygod a gafodd eu trin â lonafarnib yn sylweddol wahanol i lygod wedi'u trin â cherbydau yn y cortecs neu'r hippocampus (Ffig. 1 A, B). Gostyngwyd maint plac mewn rhanbarthau ymennydd cortigol a hippocampal yn ôl triniaeth LNK o'i gymharu â thriniaeth cerbydau; roedd y gwahaniaeth hwn yn ystadegol arwyddocaol yn yr hippocampus (Ffig. 1D, E; Ffig. S2A, B). Gwelwyd gwahaniaeth sylweddol ym maint plac rhwng triniaeth lonafarnib a LNK-754 hefyd yn yr hippocampus (Ffig. 1D, E; Ffig. S2A, B).

Nid oedd maint plac wedi newid mewn llygod a gafodd eu trin â lonafarnib o'u cymharu â llygod a gafodd eu trin â cherbydau mewn rhanbarthau ymennydd cortigol neu hippocampal (Ffig. 1D, E; Ffig. S2A, B). Cafodd hedyn plac ei feintioli trwy ddadansoddi rhif plac yn ôl staen TR. Gostyngodd nifer y plac yn sylweddol yn y cortecs, ond nid yr hippocampus, o LNK-754 o gymharu â llygod wedi'u trin â cherbydau (Ffig. S2C, D). Cadarnhawyd baich plac llai trwy fesur A 42 gan ELISA mewn PBS a homogenadau hemibrain hydawdd guanidine (Ffig. 1F, G). Yn debyg i’n canlyniadau microsgopeg imiwnfflworoleuedd, roedd tuedd tuag at lai o A 42 mewn ffracsiynau â guanidine a PBS mewn llygod wedi’u trin â lonafarnib, tra bod lefel sylweddol is o A 42 mewn ffracsiynau guanidine wedi’i chyflawni gyda thriniaeth LNK-754 (Ffig. 1. F, G).

Gan fod effeithiau ar sail rhyw yn y model llygoden 5XFAD wedi'u hadrodd ar gyfer lefelau APP cyflwr cyson a baich plac [45, 46], gwnaethom berfformio imiwnoblotiau o lygod gwrywaidd a benywaidd a gafodd eu trin â cherbyd, LNK-754, neu lonafarnib ar wahân. ar gyfer mynegiant APP trawsgenig (Ffig. S3A). Mesurwyd lefelau APP trawsgenig gan immunoblot gyda'r gwrthgorff APP 6E10, sy'n cydnabod APP dynol yn unig, ac nid oeddent wedi newid mewn llygod gwrywaidd neu fenywaidd a gafodd eu trin â LNK-754, lonafarnib, neu gerbyd (Ffig. S3B-D). Ail nodwedd ddiffiniol o AD yw presenoldeb cynhwysiant tau hyperphosphorylated yn yr ymennydd ac ynghyd â dyddodiad plac, mae tau llygoden mewndarddol yn hyperffosfforyleiddiad mewn llygod 5XFAD [47, 48].

Er mwyn penderfynu a effeithiwyd ar hyperffosfforyleiddiad tau gan driniaeth FTI mewn model llygoden amyloid, perfformiwyd dadansoddiad immunoblot ar gyfer phospho-tau yn serine 404 (Ffig. 1H; Ffig. S3E), epitop y gwyddys ei fod yn hyperffosfforyleiddio mewn ymennydd AD a llygod 5XFAD [ 47, 49]. Yma, canfuwyd lefelau ser404 ffosffo-tau is yn ymennydd llygod wedi'u trin lonafarnib a LNK-754 (Ffig. 1I), tra bod cyfanswm lefel tau yn aros yr un fath (Ffig. 1J; Ffig. S3F). Gyda'i gilydd mae ein canlyniadau'n datgelu bod llwyth plac amyloid a ffosfforyleiddiad tau pathogenig yn cael eu lleihau yn y model llygoden 5XFAD trwy driniaeth ffarmacolegol gyda FTIs, er bod triniaeth LNK yn llawer cryfach na lonafarnib.

Mae triniaeth gronig gyda LNK-754 yn atal farnesylation protein yn ymennydd llygod 5XFAD

I gadarnhau bod targedu FTase gyda LNK-754 a lonafarnib trwy chwistrelliad ip yn atal farnesylation protein yn ymennydd llygod 5XFAD, fe wnaethom werthuso amrywiol swbstradau FTase a marcwyr i lawr yr afon o ataliad FTase mewn homogenadau hemibrain o lygod 5XFAD a gafodd eu trin yn gronig â cherbyd, LNK -754 neu lonafarnib trwy ddadansoddiad immunoblot. Fe wnaethom ddadansoddi prelamin A yn gyntaf, sy'n cronni pan fydd FTase yn cael ei atal [50]. Gwelwyd cynnydd mewn prelamin A yn ymennydd llygod a gafodd eu trin â LNK-754 o gymharu â cherbyd, tra na fu unrhyw newid mewn llygod a gafodd eu trin â lonafarnib (Ffig. S4A, D). Edrychwyd nesaf ar HDJ-2, sef protein gwarchodwr sy'n mynd trwy shifft symudedd ar i fyny yn dilyn triniaeth FTI ac a ddefnyddir yn eang fel marciwr ataliad FTase [50]. Yn gyson â rhaglamin A, roedd ffurf mudol arafach o HDJ-2 yn bresennol mewn llygod wedi'u trin â LNK ond nid mewn llygod wedi'u trin yn lonafarnib (Ffig. S4B, E). Canfuwyd cynnydd sylweddol yn y rhywogaethau mudol arafach o HDJ-2 mewn llygod LNK754 o gymharu â llygod a driniwyd gan gerbydau neu lonafarnib (Ffig. S4E).

Yn ogystal, farnesylation activates Ras, felly rydym hefyd yn mesur y phosphorylation ei foleciwl effeithydd i lawr yr afon ERK1 (P44/P42) (Ffig. S4C). Tra nad oedd HDJ-2 a prelamin A wedi newid gan y driniaeth lonafarnib, sylwyd tuedd tuag at leihau pERK1 (Ffig. S4F). Roedd pERK1 hefyd yn is mewn llygod a gafodd eu trin â LNK-754 (Ffig. S4F). Mae ein canlyniadau yn awgrymu bod 1mg/ kg LNK-754 yn atal FTase yn yr ymennydd, fodd bynnag, roedd lonafarnib yn llai effeithiol. Gallai hyn fod oherwydd y nerth is ac IC50 lonafarnib fel y dangoswyd yn flaenorol [41, 51], neu o bosibl llai o amlygiad i'r ymennydd.

Llai o groniad LAMP1 mewn niwritau dystroffig mewn llygod 5XFAD a gafodd eu trin yn gronig gan LNK-754

Mewn niwronau iach, mae cydrannau lysosomaidd yn cael eu danfon i endosomau ac organynnau awtoffagig mewn niwritau distal, sy'n dod yn asidig ac yn aeddfedu yn ystod masnachu mewn pobl yn ôl tuag at y soma niwronaidd [52, 53]. Mae placiau amyloid yn amharu ar y broses hon, gan arwain at niwritau dystroffig sy'n dal organynnau awtoffagig ac endolysosomaidd camweithredol.

Mae niwritau dystroffig yn rhwystro cludiant echelinol BACE1, gan arwain at genhedlaeth A o fewn niwritau dystroffig a dyddodiad plac allgellog [16-18]. Mae'n hysbys bod FTIs yn gwella swyddogaeth lysosomaidd a sefydlogrwydd microtiwbwl, felly er mwyn ymchwilio ymhellach i sut mae FTIs yn lleihau baich plac, fe wnaethom ganolbwyntio'n benodol ar niwritau dystroffig mewn llygod 5XFAD.

Er mwyn mesur y croniad o niwritau dystroffig o amgylch placiau, gwnaethom werthuso protein pilen 1 (LAMP1) sy'n gysylltiedig â lysosomaidd, marciwr organynnau endlysosomaidd ac awtoffagaidd heterogenaidd. Cafodd meinweoedd ymennydd hippocampal a cortigol o lygod 5XFAD a gafodd eu trin â cherbyd, LNK-754, a lonafarnib eu cyd-staenio ar gyfer LAMP1 ac A 42, a pherfformiwyd microsgopeg immunofluorescence confocal (Ffig. 2 A, B).
Gosodwyd trothwy i ddileu signalau fflworoleuedd LAMP1 o fesiglau mewn niwritau iach a somas i ddadansoddi niwritau dystroffig yn benodol. Lleihawyd arwynebedd dan orchudd LAMP1 yn sylweddol mewn rhanbarthau ymennydd cortigol a hippocampal o lygod wedi'u trin â LNK-754 (Ffig. 2C, D), ond ni welwyd unrhyw wahaniaeth mewn llygod a driniwyd gan lonafarnib o'i gymharu â thriniaeth cerbydau (Ffig. 2C, D) . Mae dyddodiad placiau amyloid yn cychwyn datblygiad nychdod mewn niwritau cyfagos, yn bennaf acsonau a therfynellau presynaptig.

Yn gyfatebol, mae effeithiau LNK-754 a lonafarnib ar niwritau dystroffig yn gyson â'u heffeithiau ar faich plac (Ffig. 1). Perfformiwyd dadansoddiad ychwanegol o effaith triniaeth FTI ar niwritau dystroffig trwy feintioli'r gymhareb o arwynebedd dan orchudd LAMP1 i ardal A 42 i benderfynu a yw FTIs yn cyfyngu ar faint nychdod o amgylch placiau. Gwelwyd gostyngiad yn y gymhareb LAMP1: A 42 ar gyfer llygod wedi'u trin â LNK-754 o gymharu â llygod cerbyd, ac roedd triniaethau LNK-754 a lonafarnib yn sylweddol wahanol (Ffig. 2E, F), gan nodi bod LNK -754 llygod sy'n gysylltiedig â llai o niwroitiaid dystroffig.
Canfuwyd lefelau uchel o LAMP1 mewn homogenadau hemibrain o lygod a gafodd eu trin â naill ai LNK-754 neu lonafarnib (Ffig. S5A, B), yn gyson ag astudiaethau blaenorol sy'n dangos bod lonafarnib a LNK-754 yn cynyddu nifer yr awtolysosomau a lefelau proteinau pilen lysosomaidd a hydrolasau [8, 9]. Mewn cytundeb â chanlyniadau dadansoddiad immunoblot ar gyfer LAMP1 (Ffig. S5A, B), cynyddwyd dwyster fflworoleuedd cymedrig cyfanswm imiwnedd LAMP1 yn sylweddol yn ymennydd llygod LNK-754 a llygod wedi'u trin â lonafarnib o gymharu â llygod wedi'u trin â cherbydau (Ffig. .S5C,D).

Mewn cyferbyniad â chyfanswm lefel fflworoleuedd LAMP1, nid oedd dwyster fflworoleuedd cymedrig LAMP1 mewn niwritau dystroffig wedi newid rhwng cerbyd, LNK{2}}, a llygod wedi'u trin â lonafarnib (Ffig. S5E, F). Yn y cortecs o lygod wedi'u trin â LNK-754, roedd dwyster fflworoleuedd LAMP1 mewn dystroffiau a baich plac yn cydberthyn yn fawr, tra na chanfuwyd unrhyw gydberthynas rhwng dwyster LAMP1 mewn dystroffiau a baich plac mewn lonafarnib neu lygod wedi'u trin â cherbyd (Ffig. 2G, H), gan ddatgelu cysylltiad rhwng croniad niwrit dystroffig LAMP1 a baich plac mewn llygod LNK-754. Gwelwyd tuedd tuag at gydberthynas rhwng dwyster LAMP1 mewn nychdod a baich plac yn yr hippocampus. Gyda'i gilydd, mae ein canlyniadau'n dangos bod triniaeth LNK-754 yn cynyddu cyfanswm lefel LAMP1 ond eto'n gwanhau'r casgliad patholegol o LAMP1 mewn niwritau dystroffig sydd fel arfer yn bresennol mewn llygod 5XFAD.

Llai o groniad BACE1 mewn niwritau dystroffig mewn llygod 5XFAD a gafodd eu trin yn gronig gan LNK-754

Mae LAMP1 i'w gael ar bilenni organynnau endolysosomaidd sy'n targedu BACE1 axonal i lysosomau aeddfed ar gyfer diraddio. Felly, gallai FTIs atal cenhedlaeth A a dyddodiad plac allgellog trwy leihau ffurfiant nychdod echelinol a chroniad BACE1 o amgylch placiau. I gefnogi'r ddamcaniaeth hon, roedd lefel niwrit dystroffig LAMP1 a baich plac yn cydberthyn yn fawr mewn rhanbarthau ymennydd cortigol mewn llygod LNK-754.

Datgelodd ein dadansoddiad o imiwnyddion LAMP1, o gymharu â thriniaeth cerbyd neu lonafarnib, fod placiau mewn llygod 5XFAD a gafodd eu trin â LNK-754 yn gysylltiedig â llai o niwritau dystroffig (Ffig. 2). Er mwyn pennu a oedd lefel BACE1 mewn niwritau dystroffig wedi gostwng yn yr un modd fesul plac, gwnaethom berfformio microsgopeg imiwnfflworoleuedd confocal o feinweoedd ymennydd cortigol a hippocampal mewn cerbyd, LNK-754 a llygod wedi'u trin lonafarnib ar gyfer BACE1, yn ogystal â LAMP1 ac A 42 (Ffig. 3A, B).

Yma, gostyngwyd arwynebedd dan orchudd BACE1 yn sylweddol mewn rhanbarthau ymennydd cortigol o lygod wedi'u trin â LNK-754, a gwelwyd tueddiad mewn llygod wedi'u trin â lonafarnib (Ffig. 3C). Amharwyd ar ddadansoddiad te o arwynebedd gorchuddiedig BACE1 mewn niwritau dystroffig yn yr hippocampus gan lefel mynegiant uchel BACE1 mewn terfynellau presynaptig o lwybr ffibr mwsoglyd hippocampal CA3 [17]. Dadansoddwyd hefyd a oedd llai o BACE1 yn lleoledig i endlysosomau mewn niwritau dystroffig drwy fesur cyfernod cydberthynas Pearson ar gyfer BACE1 a LAMP1 mewn nychdod. Canfuwyd gostyngiad sylweddol mewn cydleoli BACE1 a LAMP1 fesul plac mewn rhanbarthau ymennydd cortigol mewn llygod wedi'u trin â LNK o gymharu â thrin cerbydau (Ffig. 3D).

Yn yr hippocampus, canfuwyd gostyngiad sylweddol mewn cydleoli BACE1 a LAMP1 fesul plac ar gyfer LNK-754 o gymharu â lonafarnib, a gwelwyd tuedd tuag at ostyngiad ar gyfer triniaeth LNK-754 o gymharu â cherbyd (Ffig. .3E). Mae canlyniadau TSE yn gyson â'n canfyddiadau ar gyfer baich plac ac ardal wedi'i gorchuddio â LAMP1, ac yn cefnogi ymhellach y syniad bod triniaeth LNK wedi gwanhau ffurfiant niwritau dystroffig, gan leihau croniad organynnau endolysosomaidd â nam sy'n targedu BACE1 ar gyfer diraddio.

Mae triniaeth acíwt gyda LNK-754 yn lleihau croniad endosome hwyr a lysosomau mewn niwritau dystroffig mewn llygod 5XFAD sleisys ymennydd byw

Nesaf, gwnaethom brofi effeithiau acíwt LNK-754 a lonafarnib ar niwritau dystroffig trwy berfformio delweddu confocal o feinweoedd ymennydd byw. Yn yr arbrawf hwn, 5-roedd llygod 5XFAD mis oed yn cael eu chwistrellu'n ddyddiol â cherbyd, LNK-754, neu lonafarnib am 3 wythnos. Fe wnaethon ni staenio meinweoedd gyda LysoTracker-Green (LT), stiliwr a ddefnyddir yn gyffredin ar gyfer olrhain a nodi endosomau hwyr asidig a lysosomau mewn celloedd byw yn ddetholus [53]. Roedd patrwm staenio coch LT a thiazine yn gyson â'n canlyniadau immunostaining ar gyfer marcwyr niwrit dystroffig mewn llygod 5XFAD (Ffig. 2A, B; Ffig. 3 A, B); Roedd endosomau hwyr LT-positif a lysosomau wedi'u crynhoi'n fawr mewn niwritau dystroffig sy'n gysylltiedig yn agos â phlaciau amyloid mewn meinweoedd ymennydd byw (Ffig. 4 A).

Roedd triniaeth aciwt 3-wythnos o 5-llygod 5XFAD mis oed gyda LNK-754 neu lonafarnib yn annigonol i leihau maint plac (Ffig. 4B), er bod triniaeth LNK{6}} wedi achosi gostyngiad sylweddol yn y gymhareb o LT:TR fesul plac a maint niwrit dystroffig (Ffig. 4C, D). Yn ddiddorol, yn wahanol i'n canfyddiadau ar gyfer LAMP1 neu BACE1, roedd triniaeth acíwt lonafarnib hefyd yn lleihau maint dystroffi a'r gymhareb o LT: TR fesul plac (Ffig. 4C, D). Roedd cydberthynas fawr rhwng maint niwrit dystroffig a maint plac mewn llygod 5XFAD a gafodd eu trin â LNK-754 (Ffig. 4F), a gwelwyd cydberthynas sylweddol hefyd mewn llygod a gafodd eu trin â lonafarnib (Ffig. 4 G). Nid oedd unrhyw gydberthynas yn bodoli mewn llygod wedi'u trin â cherbydau (Ffig. 4E). Mae ein canlyniadau yn cadarnhau bod LNK-754 wedi lleihau nychdod echelinol ac yn awgrymu y gall FTIs wanhau croniad endosome hwyr a lysosomau o amgylch placiau, hyd yn oed ar ôl dyddodiad plac helaeth a dirywiad echelinol.

Gwella dysgu a diffygion cof mewn llygod HAPP/PS1 ar ôl triniaeth tymor byr gyda LNK-754

Fe wnaeth LNK{0}} atal LAMP1, BACE1, ac LT rhag cronni mewn niwritau dystroffig mewn llygod 5XFAD, gan awgrymu bod triniaeth LNK-754 yn amddiffyn rhag camweithrediad synaptig sy'n gysylltiedig ag A. Er mwyn gwerthuso a oedd triniaeth LNK-754 wedi cael effaith fuddiol ar weithrediad gwybyddol, fe wnaethom asesu effeithiolrwydd tymor byr triniaeth LNK lafar ar ddysgu gofodol a chof ym model llygoden HAPP / PS1 AD [40] . Gwellwyd cof gofodol llygod HAPP/ PS1 ar ôl 12 diwrnod o driniaeth lafar gyda LNK-754, fel yr aseswyd gan y Morris Water Maze (MWM).

Yn ystod y sesiynau hyfforddi platfform cudd, dysgodd llygod LNK a gafodd driniaeth HAPP/PS1 i leoli'r platfform yn gyflymach na llygod HAPP/PS1 a driniwyd gan gerbydau, a arweiniodd at gromlin ddysgu sy'n sylweddol wahanol i gromlin ddysgu HAPP a driniwyd gan gerbydau /PS1 llygod rheoli (Ffig. 5A). Cymerodd llygod HAPP/PS1 wedi'u trin â cherbyd lawer mwy o amser i leoli'r platfform o gymharu â rheolyddion math gwyllt a driniwyd gan gerbydau ar ddiwrnodau 4 a 7 o'r treialon hyfforddi, ond ni chanfuwyd unrhyw wahaniaethau arwyddocaol rhwng LNK -754 HAPP wedi'i drin/ Llygod PS1 a llygod math gwyllt wedi'u trin â cherbyd (Ffig. 5A-C).

Yn ystod y prawf archwilio, dangosodd LNK{0}}anifeiliaid HAPP/PS1 fod mwy o amser yn cael ei dreulio yn y cwadrant targed (Ffig. 5D) a mwy o groesfannau platfform (Ffig. 5E), sy'n debyg i anifeiliaid gwyllt sy'n cael eu trin gan gerbydau. . Mesurwyd lefel A 42 gan ELISA ac nid oeddent wedi newid mewn homogenadau ymennydd hydawdd ac anhydawdd o lygod HAPP/PS1 a driniwyd gan gerbyd neu lygod LNK (Ffig. 5F, G), gan awgrymu nad oedd gwell cof a dysgu gofodol yn a canlyniad llai o faich amyloid mewn llygod HAPP/PS1 a gafodd eu trin â LNK.

For more information:1950477648nn@gmail.com