Dod o Hyd i Pil Ponce De Leon: Heriau Sgrinio ar gyfer Moleciwlau Gwrth-Heneiddio Ⅱ

Cyffuriau gwrth-heneiddio ymgeiswyr posibl eraill

Yn y degawdau diwethaf, cyfansoddion niferus gyda pro-healthspanac -effeithiau hirhoedledd wedi'u nodi. Oherwydd cyfyngiadau gofod, rydym yn cyfyngu ein trafodaeth i ychydig o foleciwlau bach allweddol hynnywedi dangos effeithiau buddiol, o fodelau infertebrat i lygod(Ffigur 2). Mae sbermidin yn aelod o'r teulu polyamine, sy'n ymwneud ânifer o brosesau cellog hanfodol gan gynnwys sefydlogrwydd DNA,trawsgrifiad, cyfieithiad, apoptosis, amlhau celloedd, a chelltwf179. Mewn organau lluosog, mae lefelau polyamines wedi bodadroddir ei fod yn gostwng gyda 180,181 oed. Yn wir, astudiaeth gan Pucciarelliet al. yn awgrymu cynnal lefelau uchel o spermidine yn ystodgallai heneiddio hybu hirhoedledd182. Gweinyddu alldarddolestynnodd spermidine hyd oes burum, pryfed, mwydod, acelloedd mononiwclear gwaed ymylol dynol diwylliedig183. Sbermidinhefyd yn lleihau'r dirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran ym mherfformiad locomotor ynpryfed184. Ar ben hynny, mae wedi cael ei adrodd bod diet sy'n llawn polyaminepatholeg llai sy'n gysylltiedig ag oedran a mwy o oes yn Jcl: ICRllygod gwrywaidd185. I'r gwrthwyneb, disbyddu sbermidin mewndarddol ganmae trin y llwybr polyamine yn enetig yn byrhau hyd oesmewn burum183a llygod186. Mae ychwanegiad sbermidin yn lleihau lefelaudifrod ocsideiddiol sy'n gysylltiedig ag oedran mewn llygod183a hefyd yn cynydduymwrthedd straen mewn burum183ac yn hedfan187. Effeithiau buddiolmae sbermidin yn cael ei gyfryngu'n bennaf trwy anwythiad awtophagi183,187, caniatáu diraddio rheoledig ac ailgylchu camweithredolcydrannau cellog188. Roedd awtophagi diffygiol yn atal dyfodiadbuddion sy'n gysylltiedig ag ychwanegiad spermidine

Aspirin, sy'n deillio o asid salicylic, yw'r cycloox prototypicalatalydd ygenase ac asiant gwrthlidiol ansteroidal189. Mae aspirin yn gyffur amlbwrpas, gydag antithrombotig a gwrthocsidioleiddo190,191. Yn wir, mae defnydd aspirin cronig mewn pobl yn lleihau'rrisg o farwolaethau o amrywiaeth o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwysatherosglerosis, diabetes, ac amrywiaeth o ganserau192–196. Aspirinadroddwyd bod defnydd yn gysylltiedig â chynnydd mewn goroesiadhenaint eithafol mewn bodau dynol197. Mewn astudiaeth ddiweddar gan Ayyadevaraet al., Dangoswyd bod aspirin yn dadreoleiddio mynegiant genynnau gwrthocsidiol(superoxide dismutase, catalases, a glutathione-S-transferases),gan arwain at wanhau lefelau ROS mewndarddol ac ymestynC. elegansoes198. Dangosodd astudiaeth arall fod triniaeth aspirinyn arwain at estyniad oes yn y cricedA. domesticus96. Mewn astudiaethaugan yr ITP, arweiniodd triniaeth aspirin (diet 21 mg/kg) at gynnydd yn yhyd oes cymedrig llygod gwrywaidd, ond nid oedd unrhyw effaith ar fenywod199.

Mae asid Nordihydroguaiaretic (NDGA), a elwir hefyd yn masoprocol, yncatechol sy'n digwydd yn naturiol, gyda gwrthocsidiol, gwrthfeirysol, antineoplastig, a gweithgareddau gwrthlidiol200. Mae wedi cael ei adrodd ibod yn wrthwynebydd cryf o'r cytocin llidiol TNF . Dietegolgweinyddu gyda NDGA oedi dirywiad modur mewn llygodenmodel o sglerosis ochrol amyotroffig ac wedi'i ymestyn yn sylweddoloes201. Yn gyson, nododd yr ITP fod NDGA (2500 mg/kgdiet) cynyddu hyd oes llygod gwrywaidd UM-HET3199,202. Oesni welwyd estyniad gan NDGA mewn llygod benywaidd, hyd yn oed ar ados a gynhyrchodd lefelau gwaed sy'n cyfateb i'r rhai mewn dynion202. Unesboniad posibl am yr anghysondeb rhyw hwn yw'r gwryw hwnnwdangosodd rheolaethau yn yr astudiaeth hon hyd oes braidd yn fyr mewn dau o'r rhainy tri safle profi ITP 202. Bydd angen astudiaethau ychwanegol imynd i’r afael â’r mater hwn yn llawn.

Echinacosideyn atalydd o -glucosidasau, ensymau berfeddol hynnytrosi carbohydradau cymhleth yn siwgrau syml i hwyluso euamsugno203. Echinacoside triniaethfelly yn amharu ar dreuliad carbohydradauac yn atal y cynnydd arferol mewn glwcos ôl-frandio203. Yr ITPCanfuwyd bod gweinyddu Echinacoside (diet 1000 mg/kg) yn ysgogi acynnydd sylweddol mewn oes canolrifol ac uchaf yn y ddau ryw,er bod yr effaith yn llawer amlycach mewn gwrywod202. Echinacosidecynyddodd y driniaeth oes canolrifol dynion 22 y cant(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, estyniad hyd oes uchaf mewn gwrywod a benywod oedd 11 y cant(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Llygod wedi'u trin ag echinacosidewedi cael cynnydd sylweddol yn lefelau ffactor twf ffibroblast serwm21 (FGF21) a hefyd gostyngiad bach yn lefelau IGF1202. FGF21yn chwarae rhan bwysig yn yrheoleiddio glwcos, lipid, aegnicartrefostasis204. Llygod trawsenynnol gyda secretion cyfansoddol FGF21dangos cynnydd yn hyd oes cymedrig ac uchaf, yn ôl pob tebygyn digwydd trwy IIS gostyngol.

Cliciwch Yma I Gael Sampl O Gyfoethog Cistanche yn Echinacoside

17- -estradiol yn estrogen nad yw'n fenywaidd, gyda rhwymiad llaiaffinedd ar gyfer derbynyddion estrogen202. Mae'n atal gweithgaredd yensym 5 -reductase, sy'n gyfrifol am leihautestosteron i'r androgen mwy grymusdihydrotestosterone207, sydd aaffinedd uwch ar gyfer y derbynnydd androgen natestosteron208. 17- -estradiol wedi cael ei adrodd i fod yn niwro-amddiffynnol yn erbynisgemia cerebral, clefyd Parkinson, a serebro-fasgwlaiddclefyd209–211. Yn ddiweddar, dangoswyd ei fod yn lleihau metaboliga nam ymfflamychol mewn hen lygod gwrywaidd trwy leihaucymeriant calorïau a newid synhwyro maetholion a llwybrau llidiolmewn meinweoedd adipose gwyn visceral, heb ysgogi feminization212. Mewn astudiaethau ITP, gweinyddu 17- -estradiol (4.8 mg/kgdiet) o 10 mis oed wedi cynyddu hyd oes canolrifol dynion12 y cant , heb effaith sylweddol ar hyd oes uchaf neu effeithiau aroes benywaidd202. Yn debyg i NDGA, mae hyd oes cymharol fyrgallai rheolaethau gwrywaidd gyfrannu at yr anghysondeb rhywiol ymddangosiadol hwn202, ac mae angen astudiaethau hirhoedledd pellach gan ddefnyddio'r cyffur hwn.

- derbynnydd adrenergig ( -AR) antagonists rhwymo i -ARs ( 1, 2, a 3-AR) a rhwystro gweithrediad y catecholamines mewndarddolepineffrîn a norepinephrine. Mwy o weithgarwch o -ARs gallcyflymu datblygiad patholegau sy'n gysylltiedig ag oedran a chynyddumarwolaethau mewn llygod a addaswyd yn enetig213–218. Yn gyson, croniggweinyddu -AR agonists yn arwain at fwy o farwolaethau amorbidrwydd219. Mewn bodau dynol, mwy o gynhyrchu 2-AR oherwyddmae amrywiadau genetig penodol yn gysylltiedig â llai o oes220. I'r gwrthwyneb, gweinyddu dietegol o -AR atalyddion metoprolol(1.1 g/kg yn y diet) a nebivolol (0.27 g/kg yn y diet) wedi cynydduoes canolrifol llygod gwryw C3B6F1 o 10 y cant (p=0.016) a6.4 y cant (p=0.023), yn y drefn honno, heb effeithio ar gymeriant bwyd neudefnydd221. Fodd bynnag, ni welwyd unrhyw effaith ar y mwyafswmoes. Yn gyson, triniaeth â metoprolol (diet 5 mg / mL)ac estynnodd nebivolol (diet 100 ug/mL) hyd oes canolrifolDrosophilao 23 y cant (tLlai na neu'n hafal i0.0001) a 15 y cant (tLlai na neu'n hafal i0.001), yn y drefn honno,heb effeithio ar gymeriant neu locomotion bwyd221. Yn debyg i -ARatalyddion, an 1-AR antagonist, doxazosin mesylate, sy'n atalrhwymiad norepinephrine i 1-AR ar bilen fasgwlaiddcelloedd cyhyrau llyfn, yn ymestynC. eleganshyd oes o 15 y cant222. O ystyried bod rhai o'r asiantau hyn yn cael eu gweinyddu'n rheolaidd clinicali fel gwrthhypertensives ac mae eu proffiliau diogelwch wedi'u nodweddu'n dda, gallant warantu gwerthusiad pellach mewn bodau dynol yn benodolam eu heffeithiau gwrth-heneiddio posibl.

Gwrthocsidyddion, cyfansoddion sy'n rhoi ymwrthedd i straen ocsideiddiol,mewn rhai achosion hefyd wedi bod yn llwyddiannus wrth gynyddu hyd oes,yn enwedig mewn organebau is. Ychwanegiad dietegol gyda'rCynyddodd ymwrthedd rhagflaenydd glutathione N-acetylcysteine ​​(NAC).i straen oxidative, straen gwres, ac arbelydru UV ac yn sylweddolymestyn oes cymedrig ac uchafswm oesC. elegans223 aD. melanogaster224. Ymhellach, triniaeth gydag EUK-134 aEUK-8, mimetigau catalytig synthetig moleciwl bach o uwchocsidadroddwyd bod dismutase (SOD) a catalase yn ymestynC. elegansoes225; fodd bynnag, fel y trafodwyd gan Gems a Doonan, eraillnid yw grwpiau wedi sylwi ar yr effaith hon226. Trin grŵp cymysgo lygod C57BL/6 gwrywaidd a benywaidd gyda mimetig SOD arall,carboxyfullerene (C3, ar 10 mg / kg / dydd), gostyngedig yn gysylltiedig ag oedranstraen ocsideiddiol a chynhyrchu superoxide mitocondriaidd aoes cymedrig estynedig cymedrol227. Yn gyson, gweinyddiaeth lafaro carboxyfullerene (C60; 4 mg/kg/dydd) wedi'i hydoddi mewn olew olewyddi llygod mawr Wistar gwrywaidd yn arwain at gynnydd o 90 y cant mewn oes canolrif felo'i gymharu â rheolyddion wedi'u trin â dŵr228. Yn yr un modd, rhai astudiaethau eraillwedi dangos gallu gwrthocsidyddion i ymestyn oes mewn lluosogorganebau.

I'r gwrthwyneb, mae yna lawer o adroddiadau nad ydyn nhw'n cefnogi'r syniady gall atodiad dietegol gyda gwrthocsidyddion gynyddu'roes anifeiliaid iach neu fodau dynol fel rheol gyffredinol. Dietegolychwanegiad gyda naill ai fitamin E ( -tocopherol) neu fitamin C(asid asgorbig) byrhau'n sylweddol hyd oes cynffon-ferllygod y maes231. Yn yr un modd, trin llygod gwrywaidd â nutraceuticymysgedd cal cyfoethogi mewn gwrthocsidyddion yn aneffeithiol yn ymestynoes232. Ar ben hynny, fel y disgrifir mewn adolygiad diweddar gan Bjelakovicet al., adolygiad systematig a meta-ddadansoddiadau o nifer fawr otreialon clinigol ar hap yn gwerthuso effeithiau ychwanegion dietegolgyda gwrthocsidyddion amrywiol ( - caroten, fitamin A,nid oedd fitamin C, fitamin E, a seleniwm) mewn bodau dynol yn datgelu dimbudd cyffredinol; yn wir, mewn rhai achosion, roedd tystiolaeth o blaidcynnydd mewn marwolaethau mewn ymateb i'r cyfrwng hwn233. Delgall effeithiau erchyll ychwanegion gwrthocsidiol ddeillio oatal swyddogaethau signalau arferol ROS yn amhriodolchwarae mewn celloedd, gan gynnwys mewn poblogaethau celloedd hanfodol fel coesyncelloedd234.

Dileu celloedd senescent yn ddetholus gan gyffuriau senolytig

Mae heneiddedd cellog yn cyfeirio at ataliad twf cellog parhaol,a all gael ei achosi gan straenwyr lluosog, gan gynnwys cyfresolhynt, athreuliad telomere, ysgogiadau mitotig amhriodol, asarhad genotocsig235. Credir bod synnwyr yn chwarae rhan bwysigrôl mewn atal tiwmor mewn mamaliaid236,237. Fodd bynnag, yn synhwyrusmae celloedd yn datblygu ffenoteip gyfrinachedd wedi'i newid (a elwir yn SASP)a nodweddir gan ryddhau ffactorau megis proteasau, twfffactorau, interleukins, cemocinau, ac ailfodelu allgellogproteinau238. Gydag oedran, mae celloedd senescent yn cronni mewn amrywiolmeinweoedd239–241ac o bosibl yn cyfrannu at gyflyrau patholegol, felffactorau maent yn eu secretu achosi llid cronig, colli gweithrediadmewn celloedd epil, a chamweithrediad matrics allgellog236,242. Mae'reffaith swyddogaethol celloedd senescentyn vivowedi bod yn ddadl boethpwnc mewn bioleg heneiddio ers blynyddoedd lawer. Yn ddiweddar, dulliau genetigi ddileu celloedd senescent mewn llygod wedi'u disgrifio, trwy actifaduo "genyn hunanladdiad" y gellir ei achosi gan gyffuriau243. Yn disbyddu celloedd senescent mewn amodel llygoden progeroid oedi'n sylweddol dyfodiad lluosogffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys lordokyphosis (mesur o sarcopenia yn y model hwn), cataractau, colli meinwe adipose, a namswyddogaeth cyhyrau243. Fodd bynnag, roedd goroesiad cyffredinol y llygod hynheb ei ymestyn yn sylweddol trwy ddileu celloedd senescent, efallaioherwydd ni fynegwyd y genyn hunanladdiad yn y galon neu'r aorta;credir mai methiant y galon yw un o brif achosion marwolaethauyn y straen hwn243. Astudiaeth nodedig ddiweddar gan Bakeret al.dangosoddy clirio hwnnw o gelloedd heneiddedd sy'n digwydd yn naturiol mewn progeroidcadwodd llygod ymarferoldeb nifer o organau gydaoedran, tiwmorigenesis angheuol gohiriedig, a hyd oes canolrif estynedig yngefndiroedd genetig C57BL/6 cymysg a phur gan 27 y cant (t<0.001) a 24 y cant (t<0.001), respectively244. Mae'r astudiaeth hon yn darparu cryf iawntystiolaeth bod cronni celloedd senescent sy'n gysylltiedig ag oedran yn cyfrannui batholegau sy'n gysylltiedig ag oedran ac yn byrhau hyd oes yn WTanifeiliaid.

Dulliau ffarmacolegol, yn hytrach na genetig, at ddisbyddumae celloedd henebol wedi creu elfen dechnegol a chysyniadol o bwysher. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod celloedd senescent yn arddangosmynegiant cynyddol o ffactorau sydd o blaid goroesi, sy'n gyfrifol am euymwrthedd adnabyddus i apoptosis245. Yn ddiddorol, ymyrryd bachRNA (siRNA)-distewi llawer o'r ffactorau hyn(ephrins, PI3Kδ, t21, BCL-xL, ac eraill) wedi eu lladd yn ddetholuscelloedd senescent ond yn gadael celloedd ymrannu a llonydd heb eu heffeithio.Roedd y siRNAs hyn yn cael eu galw'n siRNAs "senolytig".245. Molecylau bach(cyffuriau senolytig) gan dargedu'r un ffactorau hefyd yn cael eu lladd yn ddetholuscelloedd senescent. Allan o 46 o asiantau a brofwyd, dasatinib a quercetinyn arbennig o effeithiol wrth ddileu celloedd senescent. DasatMae inib, a ddefnyddir mewn triniaeth canser, yn atalydd tyrosinau lluosogkinases246. Mae Quercetin yn flavonol naturiol sy'n atal PI3K,kinases eraill, a serpins247,248. Dasatinib yn cael ei ddileu yn ffafriolpreadipocytes dynol senescent, tra bod quercetin yn fwy effeithiolyn erbyn celloedd endothelaidd dynol senescent ac asgwrn senescentbôn-gelloedd mesenchymal murine sy'n deillio o fêr (BM-MSCs).Roedd y cyfuniad o dasatinib a quercetin yn effeithiol yn y dethollladd BM-MSCs senescent, preadipocytes dynol, acelloedd endothelaidd245. Roedd y cyfuniad yn fwy effeithiol wrth laddffibroblastau embryonig llygoden senescent o gymharu â'r naill gyffur neu'r llallyn unig. Trin llygod WT o oedran cronolegol, sy'n agored i ymbelydreddLlygod WT, a progeroidErcc1llygod hypomorphic gydaroedd y cyfuniad o dasatinib a quercetin yn lleihau'r baicho gelloedd senescent. Yn dilyn triniaeth cyffuriau, hen lygod WTyn dangos gwell gweithrediad cardiaidd ac adweithedd fasgwlaidd carotid, llygod arbelydredig arddangos gallu ymarfer corff gwell, aprogeroidErcc1-/Δarddangosodd mutants oedi sy'n gysylltiedig ag oedransymptomau a phatholegau245. Yn yr un modd, astudiaeth ddiweddar gan Changet al.nodi ABT263 (Navitoclax, atalydd penodol o'rproteinau gwrth-apoptotig BCL-2 a BCL-xL) fel cryf arallasiant senolytig249. ABT263, a ddefnyddir ar gyfer trincanserau lluosog250–252, apoptosis a achosir a'i ladd yn ddetholuscelloedd senescent mewn modd sy'n annibynnol ar y math o gell neu rywogaeth249. Mewn diwylliant, ffibroblastau ysgyfaint dynol senescent (IMR90), dynolcelloedd epithelial arennol, a fibroblasts embryo llygoden (MEFs) oeddyn fwy sensitif i driniaeth ABT263 na’u cymheiriaid nad ydynt yn Senescent 249. Mewn cyferbyniad, canfu astudiaeth arall fod ABT263nad yw'n senolytig sbectrwm eang; yn lle hynny, mae'n gweithredu mewn cell math-benodolmodd253. Yn yr astudiaeth hon, canfuwyd bod ABT263 yn senolytigmewn celloedd gwythiennau bogail dynol (HUVECs), celloedd IMR90, a MEFs,ond nid mewn preadipocytes cynradd dynol253.

Roedd trin naill ai llygod arbelydredig neu lygod oed naturiol ag ABT263 nid yn unig yn lleihau baich celloedd seescent, gan gynnwys y rhai ymhlith poblogaethau bôn-gelloedd hematopoietig mêr esgyrn (HSC) a bôn-gelloedd cyhyr (MuSC) ond hefyd yn atal mynegiant nifer o ffactorau SASP ac yn adfywio'r swyddogaeth HSCs a MuSCs oed249. Mae'r canlyniadau hyn, ynghyd â'r canlyniadau trawiadol a gafwyd mewn modelau genetig a ddisgrifiwyd yn flaenorol, yn nodi y gallai cyffuriau senolytig fod â rôl wrth wella swyddogaeth meinwe yn ystod heneiddio. Fodd bynnag, mae rhai cyffuriau senolytig yn gysylltiedig â sgîl-effeithiau gwenwynig, fel thrombocytopenia a neutropenia yn achos ABT263, sy'n rhwystrau mawr posibl yn eu defnydd fel therapïau gwrth-heneiddio. Gellir lliniaru rhywfaint ar y gwenwyndra hyn os gellir rhoi'r cyffuriau hyn yn ysbeidiol, yn hytrach nag yn gronig, i gyflawni eu heffeithiau senolytig. Mae canlyniadau mawr yn ymwneud â’r moleciwlau bach a drafodwyd yn yr adolygiad hwn wedi’u crynhoi yn Ffigur 2.

O organebau model i fodau dynol: heriau sgrinio ar gyfer cyffuriau gwrth-heneiddio

Mae sawl cyffur wedi dangos addewid mawr yn y labordy o ran gwella rhychwant iechyd a hyd oes rhywogaethau lluosog, gan gynnwys llygod, gan godi'r posibilrwydd y gallai therapi gwrth-heneiddio ffarmacolegol effeithiol fod yn bosibl mewn pobl. Fodd bynnag, mae sgrinio ar gyfer moleciwlau bach newydd gydag effeithiau gwrth-heneiddio mewn mamaliaid mewn modd diduedd yn her enfawr, na ellir ei goresgyn. Fel arall, gan ei bod yn amlwg bod sawl llwybr cellog yn effeithio ar hirhoedledd mewn modd a warchodir yn esblygiadol, gall modelau infertebratau fod yn eithaf defnyddiol ar gyfer ymdrechion sgrinio o'r fath. Fodd bynnag, nid yw rhai ffactorau moleciwlaidd hysbys sydd ag effeithiau mawr ar hyd oes mamaliaid (ee GH) wedi'u cadw'n dda rhwng infertebratau a mamaliaid. O ganlyniad, mae ymdrechion sgrinio moleciwlau bach sy'n dibynnu'n gyfan gwbl ar y defnydd o infertebratau yn debygol o golli cyffuriau ag effeithiau cryf ar heneiddio mamaliaid. Ar ben hynny, nid yw llawer o nodweddion ffisiolegol allweddol bodau dynol a mamaliaid eraill wedi'u modelu'n dda mewn infertebratau, gan nad oes gan yr olaf feinweoedd penodol fel y galon a'r arennau a systemau endocrin, nerfol a chylchrediad gwaed cymhleth sy'n dargedau hanfodol ar gyfer heneiddio mamaliaid ac sy'n gysylltiedig ag oedran. patholegau. Mae gan y rhan fwyaf o fodelau heneiddio infertebratau alluoedd atgynhyrchiol cyfyngedig ac maent yn ailadrodd prosesau anghyflawn fel adnewyddu bôn-gelloedd, sy'n ofynnol ar gyfer mecanweithiau atgyweirio meinwe sy'n cynnal homeostasis meinwe mewn mamaliaid, er mwyn cynnal gweithrediad organau dros flynyddoedd a degawdau.

Gallai datblygu systemau heneiddio asgwrn cefn newydd, byrrach, fod yn hynod fuddiol wrth sgrinio am gyffuriau â gweithgareddau gwrth-heneiddio. Yn y cyd-destun hwn, mae nifer o nodweddion y fertebrat fertebrataidd Affricanaidd byrhoedlog killifish naturiol (N. furzeri) yn gwneud yr organeb hon yn system fodel ddeniadol i astudio agweddau amrywiol ar heneiddio asgwrn cefn ac o bosibl fel system sgrinio cyffuriau254–258. Yn ddiweddar, gan ddefnyddio genom de novo-gydosod a thechnoleg CRISPR/Cas9, mae Harel et al. disgrifio ffurf plat genoteip-i-ffenoteip yn N. furzeri, gan agor y posibilrwydd o sgrinio am dreigladau genynnau a chyffuriau sy'n cynyddu hyd oes yr organeb hon mewn modd integreiddiol259. Un cyfyngiad mawr presennol o N. furzeri yw'r angen am dai unigol mewn astudiaethau heneiddio, gan gynyddu costau hwsmonaeth yn fawr. Ar ben hynny, mae'n bosibl y gallai rhai o'r ffactorau sy'n addasu heneiddio mewn pysgod a fertebratau gwaed oer eraill fod yn annhebyg i'r rhai mewn mamaliaid.

Er bod llygod yn ailadrodd llawer o agweddau ar heneiddio dynol a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yn ffyddlon, nid yw'n ymarferol eu defnyddio wrth sgrinio/profi nifer fawr o gyfansoddion gwrth-heneiddio posibl oherwydd y costau cysylltiedig uchel. Gallai defnyddio modelau progeroid, fel hypomorphs Ercc1 neu mutants Lmna, gyda phatholeg carlam a hyd oes byr, ganiatáu gwerthuso llawer mwy o gyfansoddion nag y gellid eu profi'n rhesymol mewn llygod WT260,261; fodd bynnag, mae p'un a yw anifeiliaid o'r fath yn dioddef o heneiddio fel y cyfryw yn bwnc llosg262,263. Yn yr un modd, mae'n bosibl y gall amlinellu'n drylwyr farcwyr priodol ar gyfer heneiddio – ee mynegiad p16 uwch264 neu methylation DNA wedi'i newid (DNAm)265 – ganiatáu gwerthusiad cychwynnol o nifer fawr o gyfansoddion mewn llygod ar gyfer effeithiau gwrth-heneiddio posibl, heb yr angen. i berfformio astudiaethau hyd oes costus a hir ar lawer o wahanol garfanau, pob un wedi'i drin â chyfansoddion gwrth-heneiddio gwahanol ymgeiswyr. Yn hyn o beth, mae grŵp Horvath wedi datblygu dull sy'n caniatáu amcangyfrif oedran y rhan fwyaf o feinweoedd a mathau o gelloedd yn seiliedig ar newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn lefelau DNAm mewn 353 o safleoedd CpG266. Hyd y gŵyr yr awdur, ni roddwyd cynnig ar sgriniau hirhoedledd gan ddefnyddio marcwyr dirprwyol fel DNAm mewn llygod.

Hyd yn hyn, hyd yn hyn mae darganfod cyfansoddion gwrth-heneiddio wedi'i wneud trwy ddau ddull sylfaenol. Mae un o'r rhain yn ffenotypig, a ddiffinnir fel sgrinio cyfansoddion mewn modelau cellog neu anifeiliaid i nodi cyffuriau sy'n rhoi'r effeithiau biolegol dymunol, hy ymestyn hyd oes267,268. Er bod y dull hwn wedi bod yn hynod werthfawr mewn llawer o feysydd ymchwil biocemegol, mae nodi cyffuriau a all fodiwleiddio hyd oes yn cymryd mwy o amser, yn gymhleth ac yn ddrud nag ar gyfer llawer o ffenoteipiau eraill267,268. Ar ben hynny, mae egluro mecanwaith gweithredu asiantau a nodir mewn sgriniau "blwch du" ffenotypig o'r fath yn her aruthrol, er y gall yr offer genetig pwerus sydd ar gael mewn modelau infertebrat hwyluso ymdrechion o'r fath. Un system sy'n cael ei thanddefnyddio ar hyn o bryd mewn perthynas â sgriniau hirhoedledd bach sy'n seiliedig ar foleciwlau yw'r egin furum, S. cerevisiae. Mae dau fath gwahanol o heneiddio wedi'u nodweddu yn yr organeb hon, sy'n atgynhyrchu ac yn gronolegol (yn seiliedig ar boblogaeth)269. Mewn egwyddor, gallai'r naill neu'r llall fod yn sail i sgriniau ar gyfer cyfansoddion gwrth-heneiddio, er bod heneiddio cronolegol yn llawer mwy parod i ddadansoddi trwybwn uchel. Mae dull cyflenwol yn cynnwys sgrinio ar sail targed ar gyfer modulators llwybrau y gwyddys neu yr amheuir yn gryf eu bod yn modiwleiddio’r gyfradd heneiddio267. Fodd bynnag, trwy ddiffiniad, mae ymdrechion o'r fath yn annhebygol o nodi ffactorau cellog newydd a llwybrau sy'n gysylltiedig â hirhoedledd

Er mwyn mynd i'r afael â'r cymhlethdodau hyn, gallai dull cyfannol, sy'n cynnwys ymdrechion cyflenwol mewn infertebratau, celloedd mamalaidd, a llygod, gynrychioli cyfuniad pwerus yn yr ymchwil am gyfansoddion gwrth-heneiddio. Gyda'r cafeatau pwysig a nodir uchod, gellir defnyddio infertebratau yn effeithlon ar gyfer sgrinio sylfaenol miloedd o gyfansoddion i nodi ychydig o ymgeiswyr dethol sydd ag effeithiau gwrth-heneiddio posibl ar gyfer profion pellach mewn llygod. Yn y cyd-destun hwn, yn ein Canolfan, a gefnogir gan Sefydliad Glenn ar gyfer Ymchwil Feddygol, mae cyfansoddion yn cael eu sgrinio am eu gallu i gynyddu hyd iechyd a hyd oes yn Drosophila a C. elegans ac ar gyfer gwella ymwrthedd straen mewn ffibroblastau mamalaidd, cydberthynas o hirhoedledd mewn mamaliaid270 . Mae cyfansoddion sy'n effeithiol ym mhob un o'r profion hyn yn ymgeiswyr ar gyfer gwerthusiad mecanistig mwy manwl ac ar gyfer profion pellach mewn llygod (Ffigur 3).

Her gysylltiedig mewn ymchwil heneiddio ar hyn o bryd yw'r diffyg systemau model primataidd sydd ag oes gweddol fyr ar gyfer profi rhag-glinigol ar gyffuriau gwrth-heneiddio posibl. Mae’r model a ddefnyddir amlaf, y mwnci rhesws, yn byw am dri i bedwar degawd20. Mae gan brimat arall, y marmoset cyffredin, nifer o fanteision dros fwncïod rhesws o ran maint, argaeledd, a nodweddion biolegol eraill271.

Ffigur 3.Y dull sy'n cael ei ddilyn ym Mhrifysgol Michigan ar gyfer nodi cyfansoddion ag effeithiau gwrth-heneiddio posibl. Mae cyffuriau a nodwyd am eu gallu i gynyddu rhychwant iechyd a hyd oes yn Drosophila a Caenorhabditis elegans ac i wella ymwrthedd straen mewn ffibroblastau mamalaidd yn ymgeiswyr posibl ar gyfer gwerthusiad a phrofion mecanistig manwl pellach mewn llygod.

Oherwydd eu maint bach, mae marmosets yn gyffredinol yn costio llai i'w bwydo a'u cadw o'u cymharu â'r mwnci rhesws. At hynny, mae gan y marmoset gyfnod beichiogrwydd o ~147 diwrnod ac fel arfer mae'n rhoi genedigaeth i 2-3 epil fesul genedigaeth. Mae rhai nodweddion marmoset yn debycach i rai pobl na rhai rhesws, gan gynnwys eu proffil tueddiad i glefydau. Yn Ewrop, defnyddir y marmoset fel rhywogaeth heb gnofilod ar gyfer asesu diogelwch cyffuriau a gwenwyneg271. Yn hyn o beth, mewn adroddiad diweddar, mae Tardif et al. disgrifio'r weithdrefn ddosio, ffarmacocineteg, a newidiadau i signalau i lawr yr afon ar gyfer rhoi rapamycin i marmosets272. Fodd bynnag, eu hoes hiraf yw ~17 mlynedd - yn fyrrach na'r mwnci rhesws, ond yn dal yn hynod anymarferol ar gyfer profi ymyriadau ffarmacolegol gyda'r nod o ymestyn hirhoedledd. Byddai datblygu modelau heneiddio mamalaidd newydd ar wahân i'r llygoden yn ddefnyddiol iawn i egluro'n well y prosesau biolegol sy'n sail i heneiddio mamaliaid ac i gyflymu'r broses o drosi ymyriadau ffarmacolegol o'r labordy i ddefnydd clinigol gwirioneddol mewn bodau dynol.

Un model i’w ystyried yn hyn o beth yw cŵn, sy’n rhannu eu hamgylchedd cymdeithasol â bodau dynol273. At hynny, mae cŵn yn cael eu deall yn gymharol dda o ran heneiddio a chlefydau, yn arddangos heterogenedd mawr o ran maint a hyd oes y corff, ac yn darparu cronfa fawr o amrywiaeth genetig. Gallai cŵn gynrychioli system fodel gymharol rad, yn enwedig os oedd rhai perchnogion cŵn yn fodlon rhoi prawf ar gyffuriau ymestyn oes ymgeiswyr a oedd wedi’u dilysu’n flaenorol mewn modelau infertebratau a llygod. Yn wir, gall nodi ymyriadau a all hybu iechyd a hyd oes cŵn fod yn ffordd wych o gyflawni'r un nodau mewn bodau dynol. Yn y cyd-destun hwn, mae Matthew Kaeberlein a Daniel Promislow ym Mhrifysgol Washington yn Seattle wedi lansio treial peilot yn cynnwys 30 ci gyda'r nod o brofi effeithiolrwydd rapamycin o ran gwella iechyd cyffredinol ac ymestyn oes cŵn mawr sydd fel arfer yn goroesi am 8 i 10 mlynedd274.

Mae profi cyfansoddion gwrth-heneiddio ymgeiswyr mewn bodau dynol yn her enfawr112. Mae'n annhebygol iawn y gellir perswadio cwmnïau fferyllol i gymryd rhan mewn treialon clinigol degawdau o hyd o ddarpar feddyginiaethau gwrth-heneiddio gyda hyd oes fel pwynt terfyn. Gall gwerthuso ffenoteipiau dirprwyol tymor byrrach, megis marcwyr moleciwlaidd neu ddiffygion sy'n gysylltiedig ag oedran megis ymatebion amharedig i frechu75, ganiatáu gwerthusiad clinigol cychwynnol o gyfansoddion gwrth-heneiddio ymgeiswyr o fewn amserlen fwy rhesymol.

Casgliad

Ers yr hen amser, mae dynoliaeth wedi breuddwydio am ymyriadau i arafu'r broses heneiddio ac ymestyn oes. Fodd bynnag, dim ond yn y cyfnod modern y mae ymchwil heneiddio biolegol wedi symud ymlaen i'r pwynt lle gallai ymyriadau sy'n gohirio heneiddio dynol gynrychioli posibilrwydd gwirioneddol yn y pen draw. Mae cronni gwaith mewn modelau infertebrat a chnofilod wedi nodi erhestr gynyddol o foleciwlau gyda'r gallu i ymestyn hyd oes a hybu iechyd diwedd oes mewn mamaliaid. O ystyried ycysylltiad agos rhwng heneiddio a chlefyd, y fathgall cistanche wella iechyd pobl yn ddramatig os gellir goresgyn yr heriau mawr wrth eu profi a'u defnyddio.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Gwybodaeth grant Cefnogir gwaith yn ein labordy gan Sefydliad Glenn ar gyfer Ymchwil Feddygol, grant y Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol R01GM101171 (DL), grant yr Adran Amddiffyn OC140123 (DL), Canolfan Genedlaethol Hyrwyddo Gwyddorau Trosiadol y Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol dan ddyfarniad UL1TR000433, a Chronfa Ganser John S. a Suzanne C. Munn o Ganolfan Ganser Gyfun Prifysgol Michigan. Cafwyd ac addaswyd rhai graffeg yn y ffigurau gan Servier Medical Art gan Servier. Nid oedd gan y cyllidwyr unrhyw rôl mewn dylunio astudiaeth, casglu data, dadansoddi, y penderfyniad i gyhoeddi, neu baratoi'r llawysgrif.

Diolchiadau Diolchwn i Dr. Richard A. Miller a'r adolygwyr cymheiriaid am eu sylwadau beirniadol ar y llawysgrif hon ac ymddiheuriadau i ymchwilwyr na chyfeiriwyd at eu gwaith oherwydd cyfyngiadau gofod.

Argymhellir cyfeiriadau F1000

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Nodweddion heneiddio. Cell. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim|F1000 Argymhelliad 2. Niccoli T, Partridge L: Heneiddio fel ffactor risg ar gyfer afiechyd. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Ymestyn rhychwant oes iach--o furum i fodau dynol. Gwyddoniaeth. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

4. Kenyon CJ: Geneteg heneiddio. Natur. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradocs llwybr signalau inswlin/IGF-1 mewn hirhoedledd. Mech Heneiddio Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Rolau Cymhleth mTOR mewn Metabolaeth Lipid. Annu Parch Nutr. 2015; 35:321–48. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: synhwyrydd maetholion ac ynni sy'n cynnal homeostasis ynni. Nat Parch Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, rhychwant iechyd, a hirhoedledd mewn mamaliaid. Llundain: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Cyfyngiad calorig. Mol Agweddau Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

10. Fontana L, Partridge L: Hybu iechyd a hirhoedledd trwy ddiet: o organebau model i fodau dynol. Cell. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Cymdeithas y locws FOXO3A gyda hirhoedledd eithafol mewn astudiaeth canmlwyddiant yn ne'r Eidal. Adnewyddiad Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Cymdeithas amrywiad FOXO3A gyda hirhoedledd dynol wedi'i gadarnhau mewn canmlwyddiant yr Almaen. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim|Argymhelliad F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Cysylltiad genetig FOXO1A a FOXO3A â nodwedd hirhoedledd mewn poblogaethau Tsieineaidd Han. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Cymdeithas amrywiad genetig cyffredin yn llwybr signalau inswlin/IGF1 â hirhoedledd dynol. Cell Heneiddio. 2009; 8(4): 460–72. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim|Argymhelliad F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Dyblygiad o gysylltiad amrywiad yn y genyn FOXO3A â hirhoedledd dynol gan ddefnyddio data rheoli achosion a data hydredol. Cell Heneiddio. 2010; 9(6): 1010–7. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Mae genoteip FOXO3A yn gysylltiedig yn gryf â hirhoedledd dynol. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Mae diffyg derbynyddion hormonau twf yn gysylltiedig â gostyngiad mawr mewn signalau pro-heneiddio, canser, a diabetes mewn pobl. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim|Argymhelliad F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Dynwared cyfyngu ar galorïau: a allwch chi gael eich cacen a'i bwyta hefyd? Ages Parch. 2015; 20:46–62. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn

19. Haigis MC, Yankner BA: Yr ymateb i straen heneiddio. Cell Mol. 2010; 40(2): 333–44. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Gerowyddoniaeth: cysylltu heneiddio â chlefyd cronig. Cell. 2014; 159(4): 709–13. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Argymhelliad F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Cyffur gwrth-iselder sy'n ymestyn oes mewn oedolion Caenorhabditis elegans. Natur. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Argymhelliad F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Mae meddyginiaethau gwrthgonfylsiwn yn ymestyn oes llyngyr. Gwyddoniaeth. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Argymhelliad F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Mae ymagwedd ffarmacoleg rhwydwaith yn datgelu dynwared cyfyngu calorig ymgeisydd newydd yn C. elegans. Cell Heneiddio. 2016; 15(2): 256–66. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Argymhelliad F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al .: Mae cyfansoddion amyloid-rhwymo yn cynnal homeostasis protein yn ystod heneiddio ac yn ymestyn oes. Natur. 2011; 472(7342):226–9. PubMed Abstract|Cyhoeddwr Testun Llawn|Testun Llawn Rhad ac Am Ddim|Argymhelliad F1000