Nicotinamide Adenine Nucleotide - Ffynnon Ieuenctid I ​​Atal Heneiddio Oocyte?

Crynodeb:Yn ôl Gorchymyn Gweithrediadau Arbennig yr Unol Daleithiau (SOCOM), treialon clinigol newydd o anwrth heneiddiotriniaeth lafardefnyddiocistancheniwcleotid adenine yn cael eu cynllunio ar gyfer 2022. Ar ben hynnyy glôb, y mae darganfyddiad ffynnon ieuenctyd hyd yn nod mawr i'w gyrhaedd, nid yn unig yn mysgymchwilwyr sy'n heneiddio, gan fod pobl yn awyddus i aros yn iach yn hirach a theimlo'n ifanc wrth fynd yn henoed. Ers y 1960au, merchedgohirio beichiogrwyddi ddilyn lefelau addysg uwch a gyrfallwybr wedi cyfrannu at ostyngiad sylweddol mewn cyfraddau ffrwythlondeb merched yn gyffredinol (ee, nifer y geniepil/dynes). O ganlyniad, mae nifer cynyddol o fenywod oedran uwch yn dibynnu arcynnorthwyotechnolegau atgenhedlu(ART) i feichiogi. Yn 2019, y Gymdeithas Atgenhedlol a GynorthwyirAdroddodd technoleg 293,672 o gylchoedd ar gyfer adalw oocyt. Dylanwadodd y newid hwn mewn demograffegoedran merched o gael eu plentyn cyntaf, sydd wedi cynyddu'n sylweddol. Fodd bynnag, mae eu atgenhedluMae'r llwybr yn dangos nodweddion heneiddio'n gynnar iawn mewn bywyd heb driniaeth ataliol effeithiol. Felly,byddwn yn cyflwyno a allai NAD plus helpu i atal öosytau rhag heneiddio.

Geiriau allweddol:Cistancheniwcleotid adenin; heneiddio; oocyt; NAD a mwy; sirtuins

Cliciwch Yma i Gael Cynhyrchion o Detholiad Cistanche

1. Rhagymadrodd

Mae llawer o adroddiadau wedi amlygu mai mitocondria yw'r pwerdai yn yr ofwm,y gell fwyaf yn y corff dynol [1]. Y brif broses o gynhyrchu ynni mewn oocytes ywffosfforyleiddiad ocsidiol, proses lleihau biocemegol, ac ocsideiddio (rocs) yn ystodpa rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) sy'n cael eu cynhyrchu fel sgil-gynnyrch. Am yr olaf a grybwyllwydbroses, mae'r gadwyn trafnidiaeth electron yn chwarae rhan sylfaenol (Ffigur1). Blaenoroldarparodd astudiaethau dystiolaeth gref bod lefel rhydocs yr oocyt yn pennu ei ddatblygiadcymhwysedd. Mewn nifer o adweithiau rhydocs cellog, y cistanche adenine cyd-ffactormae niwcleotid (NAD) yn chwarae rhan hanfodol iawn, ac adroddwyd bod lefelau NAD yn gostwnggydag oedran (Ffigur1), sydd wedi'i gysylltu â chamweithrediad mitocondriaidd sy'n gysylltiedig â heneiddio [1]. Gallai tair prif strategaeth i wrthweithio dirywiad NAD sy'n gysylltiedig â heneiddio eu cynrychioliy ffynnon bosibl o ieuenctid, nid yn unig ar gyfer yr oocyt, megis osgoi/lleihauDiraddio NAD, gan ategu rhagflaenwyr NAD, ac actifadu biosynthetig NADensymau [1,2]. "Theori radical rydd heneiddio" [3] yn awgrymu potensial llai o oocytaui wrthweithio ROS. Yn ddiddorol, mae tystiolaeth yn awgrymu bod y protein Sirt1 nid yn unig yn dibynnuar NAD plus fel cofactor (Ffigur1), ond mae hefyd yn gallu arafu'r dirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran mewnansawdd oocyt [4]. Datgelodd astudiaethau cloc DNA-methylation ac epigenetig diweddar ar oocytaubod rhai chwilwyr CpG i lawr yr afon a dim ond un chwiliwr i fyny'r afon o SIRT1 oeddhypomethylated gydag oedran y fam yn datblygu [5]. Cynigiwyd heneiddedd cellogbod yn llwybr biolegol canolog ar gyfer nifer o glefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio [6]. Celloedd Senescentdangos nodweddion penodol megis atal twf/amlhau, a heneiddio sy'n gysylltiedig â hynffenoteip secretory, lle, ymhlith eraill, mae cytocinau a chemocinausecretu, sydd wedyn yn ysgogi ailfodelu meinwe a llid [7]. Yn bwysig, nodweddiadolar gyfer celloedd senescent yw'r gweithgareddau ffosfforyleiddiad glycolytig a mitocondriaidd ocsideiddiol, ac mae mwy o NAD plws metaboledd yn bresennol oherwydd mynegiant uchel oCistanchemynegiant phosphoribosyl-transferase (NAMPT) (Ffigur1A) [7]. Mae hi wedi bodadrodd bod diffyg NAMPT yn lleihau argaeledd NAD plws gan ba celloghyrwyddir heneiddedd [8]. Darparodd astudiaeth ddiweddar dystiolaeth bod celloedd senescent yn hyrwyddogostyngiad NAD plus yn ystod y broses heneiddio [9]. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod NAD plusyn ffactor penderfynol pwysig yn natblygiad heneiddedd cellog ond a yw ei fynegiantrheol yw hyrwyddwr ffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneidd-dra neu atalydd efallaicell-math penodol. Ar wahân i NAD plus , sawl cyffur senolytig fel y'i gelwir, naill ai'n naturiolcyfansoddion digwydd fel Quercetin a Curcumin, neu moleciwlau synthetig, wedi bodadroddwyd ei fod yn cael effaith gwrth-heneiddedd [10]. Yn ddiddorol, dangosodd astudiaeth ddiweddar hynnyRoedd Quercetin yn gallu gwella'rin vitroaeddfedu oocytau murine oed [11]. Tebygi'r NAD ynghyd ag effaith gwrth-heneiddedd, y cyfansawdd polyphenolic procyanidin C1, un arallYn ddiweddar dangoswyd bod asiant senolytig a chystadleuydd posibl i NAD plus , yn atal yffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneiddedd a hefyd yn hyrwyddo llwyddiant aeddfeduoocytau mochyn pan gaiff ei ddefnyddio in vitro [12]. 

Ffigur 1. Effaith heneiddio ar lefelau NAD plws a nifer oocyt, ac ansawdd öosytau. (A) Mae’r llinell las yn y graff yn dangos dirywiad graddol y pwll ffoliglaidd, sydd wedi gwella’n fwy ar ôl 35 oed mewn merched. Mae'r oocytes yn y ffoliglau hyn yn cael eu harestio ym Mhroffas yr adran meiotig gyntaf, a chydag oedran mamol yn datblygu, mae mitocondria oocytes yn colli eu swyddogaeth yn fwy a mwy. O ganlyniad, mae llai o NAD ar gael, mae'r oocyt wedi lleihau ansawdd ac mae'n anodd ei nodi yn erbyn ROS. Mae Sirt1 yn defnyddio NAD plus fel cyd-ffactor yn ystod dad-asetyliad proteinau asetylaidd. Yn ystod y broses hon cynhyrchir cistanche, sydd wedyn yn cael ei ailgylchu yn ôl i NAD plus . (B) Cynllun yn dangos rhan NADH/NAD-yn y gadwyn cludo electronau sy'n cludo electronau ar hyd y bilen mitocondriaidd drwy'r cymhlygion sengl (I-IV). Byrfoddau: ADP=adenosine diphosphate, ATP=adenosine triphosphate, CoQ coenzyme O.Cwt c cytochrome c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucleotide, NAMPT{{10 }} cistanche phosphoribosyltransferase, NNMAT=cistanche mononucleotide adenylyl-transferase.

Nod y sylwebaeth hon yw esbonio os a sut y gellid defnyddio NAD fel targed therapiwtig posibl i amddiffyn oocytau rhag heneiddio, neu mewn geiriau eraill, a allai NAD fod yn ffynhonnell ieuenctid i ymestyn hyd oes atgenhedlu benywaidd.

2. cistanche Adenine Dinucleotide fel Targed Therapiwtig Posibl i Warchod AnsawddDocyte rhag Heneiddio

Mae cadw ansawdd oocyte yn erbyn heneiddio yn un o'r tasgau mwyaf heriol mewn ymchwil atgenhedlu benywaidd. Yn ôl oedran cynyddol y fam, mae angen ymyriad therapiwtig ar frys i dargedu'r mater hwn. Yn ddiweddar, bu mwy o sylw i astudio budd cistanche dinucleotide (NAD plus ) ar iechyd dynol felly, mae gan Ardal Reoli Gweithrediadau Arbennig yr Unol Daleithiau gynlluniau ar gyfer treialon clinigol newydd o driniaeth lafar gwrth-heneiddio ar gyfer 2022. Mewn astudiaeth lle'r oedd llygod a ddefnyddiwyd fel model anifeiliaid, dangoswyd bod rhoi hwb i lefelau NAD plus trwy weinyddiad hirdymor ei mononucleotid cistanche rhagflaenol (NMN), trwy ddŵr yfed nad yw'n ymosodol, nid yn unig yn atal gostyngiad yn y gronfa ofarïaidd ond hefyd wedi adfer ansawdd yr oocytau a swyddogaeth ffrwythlondeb llygod oed (13). Yn benodol, roedd cynnal mynegiant NAD plus oocytes oed mewn lefel debyg mewn oocytau ifanc yn atal uniondeb gwerthyd trechu lleihau straen ocsideiddiol, a chyfradd genedigaethau byw gwell [13]. Dangosodd nifer cynyddol o astudiaethau ddiddordeb mewn deall sut mae NAD plus yn amddiffyn ffrwythlondeb merched wrth heneiddio. Gellid dod o hyd i un esboniad posibl am y cwestiwn olaf yn y cyswllt rhwng NAD a sirtuins. Mae Sirtuins yn perthyn i deulu o deacetylases sy'n ddibynnol ar NAD gyda saith aelod (SIRT1-7), ac mae rhai ohonynt wedi bod yncanfuwyd bod ganddo rôl reoleiddiol yn y system atgenhedlu benywod [14–17]. Atal yprofwyd bod dirywiad sirtuins dros amser yn chwarae rhan amddiffynnol mewn ffrwythlondeb benywaiddmewn sawl agwedd gan gynnwys rheoleiddio datblygiad a chynnal oocyt yn welluniondeb gwerthyd. Er enghraifft, ymhlith eraill, mae SIRT1 wedi'i awgrymu i gyfryngu'reffeithiau buddiol ataliad targed mamalaidd o rapamycin (mTOR) ar yr ofarioes trwy gynnal y pwll ffoligl primordial mewn ofarïau llygod mawr [18]. Yn ogystal, SIRT6Roedd oocytes knockout hefyd yn dangos mwy o ddiffygion gwerthyd, camlinio cromosomau, acyfraddau aneuploidy uwch - yr effeithiau sy'n debygol o ganlyniad i SIRT6-a achosir gan ergydion i lawrhyperacetylation o H4K16 [19,20]. Mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi rôl amddiffynnol yn gryfsirtuins a nodi y gallai ychwanegu NMN a/neu NAD fod yn bosibltriniaeth i gadw ansawdd y gronfa ofarïaidd ac oocytau mewn merched o oedran uwch.

3. Casgliadau

Yn bwysig, mae angen egluro pam mae oocytes yn heneiddio mor gynnar, flynyddoedd cyn y llallsymptomau sy'n gysylltiedig ag oedran yn digwydd, a sut y gellid defnyddio NAD feltriniaeth gwrth-heneiddiomewnmenywod i ddatblygu strategaethau ar gyfer y dyfodolymestyn oes ac ansawdd yr oocytwrth anoedran mamol digonol. Gallai'r treialon clinigol newydd a gyhoeddwyd gan y SOCOM helpu i wneud hynnydeall pa lefelau o NAD plus sy'n bresennol mewn heneiddio'n iach a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.Gallai oocytau a gynhyrchir o anifeiliaid gynrychioli model diddorol i astudio sut NAD pluscyfrannu at oedi, atal, neu hyd yn oed wrthdroi nodweddion heneiddio. Y datblygiadaua gwella technolegau atgenhedlu a gynorthwyir a biotechnolegau yn y gorffennoldeng mlynedd ar hugain wedi ei gwneud yn bosibl i greu modelau i astudio'r cydadwaith rhwng senglllwybrau a phrosesau mewn öosytau yn ystod meiosis. Gyda'i gilydd, anelodd ein sylwebaethysgogi syniadau ymchwil newydd ar y pwnc diddorol hwn, a allai fod o gymorth wrth ddylunioastudiaethau newydd a modelau anifeiliaid.

Cyfraniadau Awdur:PK: cysyniadoli, ysgrifennu, adolygu a golygu, delweddu; W.-HJH:ysgrifennu a golygu; DRL: ysgrifennu. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig oy llawysgrif.

Ariannu:Derbyniodd PK gyllid mewnol gan y Sefydliad Ymchwil Atgynhyrchu Anifeiliaid ac Ymchwil Bwydyr Academi Bwylaidd (4/FBW/2020).

Diolchiadau:Crëwyd ffigurau gyda BioRender.com, a Ffigur1Addaswyd B o"Cadwyn Gludiant Electron", gan BioRender.com (2021). Adalwyd o(dyddiad mynediad 21 Gorffennaf 2021).

Gwrthdaro Buddiannau:Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitocondria: Eu perthnasedd yn ystod heneiddio oocyte.HeneiddioRes. Parch.2021, 70, 101378. [Croesgyf] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA Potensial therapiwtig moleciwlau sy'n rhoi hwb i NAD: Theyn vivotystiolaeth.Cell Metab.2018, 27, 529–547. [Croesgyf] [PubMed] 

3. Tarín, JJ Aetioleg aneuploidy sy'n gysylltiedig ag oedran: Mecanwaith sy'n seiliedig ar 'ddamcaniaeth radical rhydd o heneiddio.Hum. Atgynhyrchu.1995, 10, 1563–1565. [Croesgyf] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z. ; Mae Homer, HA Sirt1 yn cynnal ffrwythlondeb benywaidd trwy arafu dirywiad cysylltiedig ag oedran mewn ansawdd oocyt sy'n ofynnol ar ei gyferdatblygiad embryo ôl-ffrwythloni.Cell Heneiddio2020, 19, e13204. [Croesgyf] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Cloc epigenetig ac astudiaeth methylation ooocytes o fodel buchol o heneiddio atgenhedlu.Cell Heneiddio2021, 20, e13349. [Croesgyf] [PubMed]

6. Boccardi, V. ; Mecocci, P. Senotherapeutics: Targedu celloedd senescent ar gyfer y prif glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.Mech. Heneiddio Dev.2021, 197, 111526. [Croesgyf] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; Dafydd, G. ; Zhang, R. NADplwsmae metaboledd yn rheoli'r heneiddio proinflammatory sy'n gysylltiedig â hicyfrinach.Nat. Cell. Biol.2019, 21, 397–407. [Croesgyf]

8. Jadeja, RN; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J. ; Joseph, E. ; Thounaojam, MC; Bartoli, M.A.; Martin, PM Colli NAMPT wrth heneiddioepitheliwm pigment retinol yn lleihau NADplwsargaeledd ac yn hyrwyddo heneiddedd cellog.Heneiddio2018, 10, 1306–1323. [Croesgyf] [PubMed]