Darganfod Pil Ponce De Leon: Heriau Wrth Sgrinio ar gyfer Moleciwlau Gwrth-Heneiddio

Haniaethol

Heneiddioyn cael ei nodweddu gan groniad cynyddol o newidiadau dirywiol, gan arwain at ddiffyg gweithrediad a thebygolrwydd cynyddol o farwolaeth. Dyma'r prif ffactor risg ar gyfer llawer o batholegau dynol - gan gynnwys canser, diabetes math 2, a cardiofasgwlaidd aafiechydon niwroddirywiol– ac o ganlyniad yn creu doll gymdeithasol ac economaidd enfawr. Mae'rprif nod ymchwil heneiddioyw datblygu ymyriadau a allgohirio dechrau clefydau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedranaymestyn oes iach(iechyd rhychwant). Yr arsylwi y gellir cyflawni hirhoedledd ac iechyd gwell mewn organebau model trwycyfyngiad dietegolneu symltriniaethau genetigwedi ysgogi'r helfa am gyfansoddion cemegol a allcynyddu hyd oes.Mae gan y rhan fwyaf o'r llwybrau sy'n modiwleiddio cyfradd heneiddio mewn mamaliaid homologau mewn burum, pryfed a mwydod, sy'n awgrymu bod sgrinio cychwynnol i ganfod y cyfryw.ymyriadau ffarmacolegolgall fod yn bosibl defnyddio modelau infertebrata. Yn y blynyddoedd diwethaf, mae nifer o gyfansoddion wedi'u nodi a all ymestyn hyd oes anifeiliaid di-asgwrn-cefn, a hyd yn oed mewn cnofilod. Yma, rydym yn crynhoi'r strategaethau a ddefnyddiwyd, a'r cynnydd a wnaed, wrth nodi cyfansoddion sy'n gallu ymestyn oes mewn organebau yn amrywio o infertebratau i lygod a thrafod yr heriau aruthrol wrth drosi'r gwaith hwn i therapïau dynol.

Cliciwch I Wybod Yr Ymyriadau Ffarmacoleg Gorau a'r Cistanche Perlysiau Ar gyfer Gwrth-Heneiddio

Geiriau allweddolheneiddio, meddyginiaeth gwrth-heneiddio,afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran

Rhagymadrodd

Nodweddir heneiddio gan newidiadau moleciwlaidd, cellog ac organebol sy'n arwain at anallu organeb i gynnal cywirdeb ffisiolegol.1. Mewn bodau dynol, mae heneiddio yn gysylltiedig â thueddiad sylweddol uwch i amrywiaeth eang o glefydau, gan gynnwys canser, diabetes math 2 (T2D), niwroddirywiad, a chlefyd cardiofasgwlaidd, gan arwain at fwy o afiachusrwydd a marwolaethau.1,2. Amcan hirdymor ymchwil heneiddio yw datblygu ymyriadau a all ohirio dyfodiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran a hybu hirhoedledd. Gyda'r nod hwn, mae ymchwil mewn biogerontoleg yn canolbwyntio ar egluro mecanweithiau sylfaenol heneiddio. Mae tystiolaeth gyfredol yn awgrymu bod llawer o'r mecanweithiau hyn yn cael eu cadw ymhlith ewcaryotau, o furum i famaliaid.

Yn ystod y degawdau diwethaf, mae gwaith mewn organebau amrywiol wedi nodi llwybrau signalau cellog sy'n modiwleiddio'r gyfradd heneiddio3,4 . Mae llawer o'r llwybrau hyn fel arfer yn gweithio i synhwyro statws maethol yr organeb (Ffigur 1) a chychwyn rhaeadrau signalau sy'n modiwleiddio llwybrau rhyng-gellol ac mewngellol penodol ac yn newid ffisioleg celloedd targed yn unol â hynny2. Y llwybrau synhwyro maetholion hyn, sy'n cynnwys signalau ffactor twf tebyg i inswlin ac inswlin (IGF) (IIS)5 , y targed o signalau rapamycin (mTOR).6, signalau adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK).7, a sirtuins8, cydlynu prosesau sy'n gysylltiedig â thwf cellog a metaboledd a'u hintegreiddio â lefelau maetholion, egni, ffactorau twf a straen. Pan fydd lefelau maetholion a chiwiau twf yn cael eu lleihau, mae signalau trwy'r llwybrau hyn yn cael eu newid. Gall triniaeth enetig neu, mewn rhai achosion, driniaeth ffarmacolegol o'r llwybrau hyn arwain at ymestyn oes, tra gall eu dadreoleiddio sy'n gysylltiedig ag oedran gyfrannu at heneiddedd organeb.

Cyfyngiad dietegol (DR), sef regimen deietegol sy'n cynnwys naill ai gostyngiad mewn cymeriant calorïau cyffredinol heb ddiffyg maeth neu lai o gymeriant o gydrannau dietegol penodol fel asidau amino, yw'r ymyriad â'r nodwedd orau sy'n arafu heneiddio ac yn gohirio afiechyd mewn ystod eang o rywogaethau.9,10. Mae effeithwyr moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â chyfryngu effeithiau rhyfeddol DR yn cynnwys y llwybrau synhwyro maetholion hyn9. Mae tystiolaeth gychwynnol yn awgrymu y gallai rhai o'r un llwybrau hyn effeithio ar heneiddio a chlefydau mewn pobl hefyd. Er enghraifft, amrywiadau genetig yn yFOXO3Agenyn, sy'n amgodio ffactor trawsgrifio i lawr yr afon o IIS, wedi'u cysylltu â hirhoedledd dynol11–16. Mae unigolion â dwarfism Laron wedi lleihau lefelau serwm IGF1 yn sylweddol ac amddiffyniad dwys rhag T2D a chanser17. Mae gan ymyriadau ffarmacolegol sy'n dynwared DR yn rhannol trwy fodiwleiddio gweithgareddau'r llwybrau synhwyro maetholion hyn y potensial i wella rhychwant iechyd a hyrwyddo hirhoedledd. Er enghraifft, mae rapamycin, atalydd penodol o mTOR, wedi'i gynnig i ysgogi rhai o effeithiau buddiol DR o dan amodau bwydo a maetholion safonol18. Yn yr un modd, dangoswyd bod llond llaw o foleciwlau eraill fel metformin a resveratrol yn modiwleiddio signalau maetholion ac yn hyrwyddo rhychwant iechyd mewn organebau model lluosog a chânt eu trafod yn fanwl wedi hynny.

Yn ogystal â dadreoleiddio llwybrau synhwyro maetholion, mae mecanweithiau cadw eraill sy'n gysylltiedig â'r amlygiadau niweidiol o heneiddio yn cynnwys (Ffigur 1) i)camweithrediad mitocondriaidd, sy'n arwain at nam ar y metaboledd anadlol, cynhyrchu mwy o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), yn ogystal â sequelae eraill o bosibl,ii)croniad cynyddol o ddifrod DNA, a achosir gan sarhad alldarddol a pheryglon mewndarddol gan gynnwys gwallau atgynhyrchu DNA a ROS,iii)proteostasis llai sy'n gysylltiedig â mwy o gam-blygu a chyfuno protein,iv)heneiddedd cellog, gan gyfrannu at gamweithrediad meinwe,v)mwy o lid di-haint,vi)athreuliad bôn-gelloedd, avii)newidiadau epigenetig1,19. I gael trafodaeth fwy cyflawn ar fecanweithiau heneiddio gwarchodedig, cyfeirir y darllenydd i rywle arall1. Mae asiantau ffarmacolegol sy'n targedu rhai o'r newidiadau hyn yn cynrychioli darpar gyffuriau gwrth-heneiddio. Yn yr adolygiad hwn, byddwn yn rhoi trosolwg o ymyriadau ffarmacolegol sydd â’r galluoedd hysbys neu bosibl i ohirio heneiddio a hybu iechyd hwyr mewn bywyd. Yn gyntaf, rydym yn crynhoi'r cyfraniadau mawr y mae astudiaethau mewn systemau model infertebratau wedi'u gwneud tuag at ymdrechion sgrinio i nodi cyffuriau gwrth-heneiddio moleciwl bach. Yna rydym yn canolbwyntio'n fanwl ar foleciwlau sy'n cael eu hastudio ar hyn o bryd am eu potensial i ymestyn oes ac oedi afiechyd. Yn olaf, bydd heriau o ran sgrinio am gyffuriau gwrth-heneiddio newydd ac wrth gyfieithu'r gwaith hwn i fodau dynol yn cael eu trafod.

Infertebratau fel systemau model i sgrinio moleciwlau bach sy'n para hirhoedledd

Oherwydd amrywiaeth o ffactorau – yn arbennig gan gynnwys rhwyddineb trin genetig a ffisioleg debyg i fodau dynol – mae’r llygoden wedi dod yn organeb model mamalaidd amlycaf mewn bioleg heneiddio20. Fodd bynnag, yng ngoleuni costau tai uchel a hyd oes cymharol hir llygod, nid yw sgrinio diduedd ar raddfa fawr i nodi meddyginiaethau gwrth-heneiddio yn ymarferol yn yr organeb hon. Gyda sylweddoli bod llawer o lwybrau sy'n gysylltiedig â heneiddio yn cael eu cadw'n esblygiadol, hyd yn oed ymhlith rhywogaethau amrywiol iawn, mae modelau infertebratau byrhoedlog yn lle hynny wedi'u defnyddio ar gyfer sgrinio o'r fath. Mae'r nematod Caenorhabditis elegans - gyda'i oes fer o ~3 wythnos, rhwyddineb diwylliant a thrin genetig, a bioleg heneiddio â nodweddion da - yn cynrychioli system fodel ddeniadol iawn ar gyfer sgrinio cemegol i nodi cyfansoddion sy'n modiwleiddio hyd oes a ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn wir, mae sawl astudiaeth wedi nodi nifer o gyfansoddion gwrth-heneiddio ymgeiswyr gan ddefnyddio C. elegans fel organeb enghreifftiol. Hyd yma, cynhaliwyd y sgrin oes moleciwlau bach mwyaf cynhwysfawr gan ddefnyddio C. elegans gan Petrascheck et al., a werthusodd 88,000 o gemegau am eu gallu i wella hirhoedledd21. Fe wnaethant nodi 115 o gyfansoddion a gynyddodd hyd oes llyngyr yn sylweddol. Yn ddiddorol, roedd un o'r rhain yn dangos tebygrwydd strwythurol i gyffuriau gwrth-iselder dynol sy'n effeithio ar signalau gan y serotonin niwrodrosglwyddydd. Canfuwyd wedyn bod mianserin, antagonist derbynnydd serotonin a ddefnyddir fel gwrth-iselder mewn pobl, yn ymestyn oes C. elegans pan gaiff ei weinyddu ar 50 μM, yn debygol trwy fecanweithiau sy'n gysylltiedig â DR21. Mewn gwerthusiad o 19 o gyfansoddion ag effeithiau hysbys ar ffisioleg ddynol, mae Evason et al. adroddwyd bod y gwrthgonfylsiwn ethosuximide (dos ar 2 a 4 mg/mL), trimethadione (4 mg/mL), a 3,{21}}diethyl-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) yn gohirio newidiadau cysylltiedig ag oedran a mwy o oes C. elegans22.

Gan ddefnyddio dull biowybodeg i nodi mimetics DR, mae Calvert et al. dadansoddi cyffuriau sy'n achosi newidiadau mynegiant genynnau tebyg i'r rhai sy'n gysylltiedig â DR a nodi 11 moleciwl bach gyda'r priodwedd hwn23. Yn ddiddorol, ymhlith pum cyffur a brofwyd, ysgogodd pedwar - rapamycin (a weinyddir ar 10 μM), allantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM), a LY-294002 (100 μM) - fwy o oes a hyd iechyd yn y gwyllt- math (WT) C. elegans. I'r gwrthwyneb, ni welwyd unrhyw effeithiau hirhoedledd yn y cefndir mutant bwyta-2, model DR genetig, sy'n awgrymu y gall effeithiau ymestyn bywyd y cyffuriau hyn ddigwydd trwy fecanweithiau cysylltiedig â DR23.

Mae astudiaeth gan Alavez et al. adrodd bod cyfansoddion sy'n rhwymo amyloid yn cynnal homeostasis protein ac yn ymestyn oes C. elegans24. Cynyddodd amlygiad llyngyr WT i'r llifyn rhwymo amyloid Thioflavin T (ThT) ar naill ai 50 neu 100 μM trwy gydol oedolaeth oes canolrifol o 60 y cant a'r hyd oes uchaf 43-78 y cant 24. Gostyngodd y driniaeth ThT A -agregiad a chadwyd cyfanrwydd cyhyrau mewn Modelau C. elegans o glefyd Alzheimer (AD), gan arwain at gyfran lai o lyngyr parlysu. Roedd gweinyddiaeth ThT hefyd yn atal y gwenwyndra sy'n gysylltiedig â phroteinau metasefydlog mewn mwydod mwtant24. Roedd atal agregu protein wedi'i gyfryngu gan ThT ac ymestyn oes yn dibynnu ar hebryngwyr moleciwlaidd, awtoffagi, swyddogaeth proteasomal, ffactor sioc gwres y rheolydd proteostasis 1 (HSF-1), a'r ffactor trawsgrifio ymwrthedd straen a hirhoedledd SKN-124 . Roedd cyfansoddion â thebygrwydd strwythurol i ThT hefyd yn ymestyn oes llyngyr hyd at 40 y cant, ond mewn crynodiadau sylweddol is na ThT. Ar ben hynny, mae dod i gysylltiad â chyfansoddion protein-agregau-rhwymo eraill fel curcumin (100 μM) a rifampicin (10-100 μM) yn ymestyn oes llyngyr hyd at 45 y cant 24. Mae'r canlyniadau hyn yn amlygu pwysigrwydd proteostasis o ran iechyd a hyd oes llyngyr ac yn darparu ymhellach ysgogiad ar gyfer datblygu ymyriadau sy'n gallu cynnal proteostasis i atal heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.

Yn ddiweddar, mae'r Sefydliad Cenedlaethol Heneiddio wedi noddi rhaglen ymyrraeth ffarmacolegol gan ddefnyddio Caenorhabditis fel system fodel, sy'n cyfateb i ymdrechion parhaus tebyg yn y llygoden. Mae Rhaglen Profi Ymyrraeth Caenorhabditis (CITP) yn ymdrech aml-sefydliadol gyda'r nod o nodi cyfansoddion sydd â'r gallu i ymestyn hyd oes a gwella rhychwant iechyd, gan ddefnyddio rhywogaethau Caenorhabditis lluosog a mathau lluosog o C. elegans. Gall nodi cyfansoddion sy'n effeithiol mewn poblogaethau llyngyr sy'n amrywio'n enetig gyflymu'r broses o ddarganfod ymyriadau a all ymestyn oes/rhychwant iechyd rhywogaethau eraill, gan gynnwys bodau dynol o bosibl.

Mae'r pryf ffrwythau Drosophila melanogaster yn cynrychioli model arall sy'n addas ar gyfer sgrinio cyfansoddion gwrth-heneiddio25. Mae amrywiaeth eang o fathau genetig o D. melanogaster ar gael, gyda rhychwant oes cymedrig gwahanol, yn ddefnyddiol ar gyfer dilysu effeithiolrwydd cyfansawdd ar draws cefndiroedd genetig lluosog. Yn debyg i C. elegans, mae gan Drosophila oes fer, ac mae'r llu o offer genetig sydd ar gael yn yr organeb hon yn hwyluso astudiaeth fecanistig o gyfansoddion plwm25. Perfformiwyd yr astudiaeth gyntaf yn adrodd am estyniad oes yn Drosophila trwy roi cyffur gan Kang et al., a ddangosodd fod bwydo Drosophila 4-phenylbutyrate ar 5-10 mM - cyffur â gweithgareddau lluosog, gan gynnwys ataliad histone deacetylase - yn sylweddol cynyddu hyd oes canolrif ac uchaf heb effeithiau negyddol ar symud, ymwrthedd i straen, neu atgenhedlu26. Disgrifiodd astudiaeth fwy diweddar sgrinio atalyddion kinase protein am effeithiau ar hyd oes Drosophila27. Ymhlith yr atalyddion 80 a brofwyd yn yr astudiaeth hon, cynyddodd 17 hyd oes Drosophila yn sylweddol heb effeithio ar gymeriant neu fwyta bwyd, gan nodi nad yw effeithiau'r atalyddion hyn ar hyd oes Drosophila yn cynnwys DR27. Yn hyn o beth, mae astudiaeth ddiweddar gan Slack et al. adrodd bod gwanhau signalau RAS-Erk-ETS yn arwain at lai o IIS ac yn ysgogi estyniad oes yn Drosophila28. Gall Trametinib (1.56-15.6 μM), atalydd MEK penodol iawn sy'n gwanhau signalau i lawr yr afon o RAS, ymestyn oes canolrifol Drosophila benywaidd hyd at 12 y cant (p=1.92 × {10-10), a ar ddosau uwch (156 μM), mae'n gwella goroesiad oes hwyr28. Roedd gweinyddu trametinib yn effeithiol o ran hyrwyddo hirhoedledd pryfed hyd yn oed wrth ei roi i anifeiliaid canol oed. Y rhain a chanfyddiadau tebyg gyda chyffuriau eraill – cf. ymestyn oes llygoden trwy driniaeth rapamycin a ddechreuwyd yn y canol oed, gweler isod - codi'r posibilrwydd y gallai meddyginiaethau gwrth-heneiddio mewn pobl fod yn effeithiol hyd yn oed pan gânt eu rhoi i unigolion hŷn, gan osgoi sgîl-effeithiau datblygiadol posibl y cyffuriau hyn.

Cyfansoddion sy'n modiwleiddio heneiddio a ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn mamaliaid

Mae'r atalydd mTOR rapamycin

Mae mTOR yn serine / threonine kinase gwarchodedig sy'n synhwyro ac yn ymateb i argaeledd maetholion, ffactorau twf, a straen amgylcheddol ac sy'n chwarae rhan allweddol wrth sbarduno twf6,29. Mewn ewcaryotau amlgellog, mae mTOR yn bodoli mewn dau gyfadeilad aml-brotein gwahanol, mTORC1 a mTORC2, a nodweddir gan eu cysylltiad â phrotein cysylltiedig â rheoleiddio mTOR (RAPTOR) a chydymaith rapamycin-ansensitif mTOR (RICTOR), yn y drefn honno30,31. Mae Rapamycin yn ffurfio cymhleth gyda'r protein FKBP12, sy'n rhwymo i mTORC1 ac yn atal ei weithgaredd 32. Yn bwysig, mae triniaeth gronig â rapamycin hefyd yn atal mTORC233. Mae gweithgaredd mTORC1 yn cael ei reoleiddio gan faetholion (glwcos ac asidau amino), cytocinau, hormonau (inswlin neu IGF1), egni (lefelau ATP), a straen ocsideiddiol trwy signalau PI3K, AKT, ac AMPK6. Mae cyfryngwyr allweddol i lawr yr afon o signalau mTORC1 yn llwybrau sy'n rheoli twf celloedd, amlhau, ymateb straen, ac awtoffagy29,34. Mae mTORC1, felly, yn integreiddio twf a chynnal a chadw cellog yn feirniadol ag argaeledd maetholion, ciwiau hormonaidd, ac ysgogiadau amgylcheddol eraill.

Mae nifer o astudiaethau wedi sefydlu cysylltiad rhwng llwybrau signalau mTOR a hirhoedledd mewn organebau yn amrywio o furum i famaliaid. Mae atal signalau mTOR trwy ddulliau genetig neu ffarmacolegol yn ymestyn oes mewn burum35-37, nematodau38,39, pryfed ffrwythau40, a llygod33,41-47. Yn yr un modd, mae dileu genetig mewn llygod o effeithydd mTORC1 i lawr yr afon, S6 kinase 1, yn cynyddu metaboledd ocsideiddiol, yn amddiffyn rhag gordewdra a achosir gan oedran a diet, ac yn cynyddu hyd oes menywod47,48. Yn gyson, mae gweithgaredd uwch targed mTORC1 4E-BP1 mewn cyhyrau ysgerbydol yn arwain at fwy o fetaboledd ocsideiddiol ac yn amddiffyn llygod rhag camweithrediad metabolaidd a achosir gan ddeiet ac oedran49. Mewn astudiaeth nodedig, dangosodd Rhaglen Profi Ymyriadau NIA (ITP) fod triniaeth o stoc llygoden sy'n heterogenaidd yn enetig gyda'r atalydd mTOR rapamycin (a weinyddir ar 14 mg/kg o fwyd; 2.24 mg/kg pwysau corff/dydd) yn dechrau naill ai ar ôl 9 mis neu 20 mis oed ymestyn oes yn y ddau ryw43,50. Dangosodd astudiaeth ddilynol fod y cynnydd yn oes llygoden a achosir gan rapamycin yn ddibynnol ar ddos ​​a rhyw. Mewn crynodiad chow penodol o rapamycin, dangosodd llygod benywaidd fwy o gynnydd mewn hyd oes na dynion, a oedd yn cydberthyn â lefelau gwaed uwch o rapamycin a gyflawnwyd mewn menywod o gymharu â gwrywod51. Arweiniodd triniaeth Rapamycin at newidiadau mynegiant genynnau hollol wahanol mewn gwrywod a benywod, gan awgrymu bodolaeth ymatebion rhyw-benodol i ataliad mTOR51. At hynny, roedd patrymau mynegiant ensymau metaboleiddio xenobiotig yn iau llygod a gafodd eu trin â rapamycin (bwyd 14 mg/kg) yn wahanol iawn i'r rhai mewn anifeiliaid sy'n agored i DR yn 12 mis oed51. Yn wir, mae DR yn llai effeithiol o ran ymestyn hyd oes pan gaiff ei gychwyn yn ddiweddarach mewn bywyd52-54, tra bod triniaeth rapamycin yn ymestyn oes llygod, hyd yn oed pan ddechreuir ar ganol oed43,55. Yn hollbwysig, gwelwyd estyniad oes a achosir gan rapamycin mewn llygod hefyd mewn cefndiroedd genetig amrywiol41,42,44,56.

Mewn astudiaeth nodedig, dangosodd Rhaglen Profi Ymyriadau NIA (ITP) fod triniaeth o stoc llygoden sy'n heterogenaidd yn enetig gyda'r atalydd mTOR rapamycin (a weinyddir ar 14 mg/kg o fwyd; 2.24 mg/kg pwysau corff/dydd) yn dechrau naill ai ar ôl 9 mis neu 20 mis oed ymestyn oes yn y ddau ryw43,50. Dangosodd astudiaeth ddilynol fod y cynnydd yn oes llygoden a achosir gan rapamycin yn ddibynnol ar ddos ​​a rhyw. Mewn crynodiad chow penodol o rapamycin, dangosodd llygod benywaidd fwy o gynnydd mewn hyd oes na dynion, a oedd yn cydberthyn â lefelau gwaed uwch o rapamycin a gyflawnwyd mewn menywod o gymharu â gwrywod51. Arweiniodd triniaeth Rapamycin at newidiadau mynegiant genynnau hollol wahanol mewn gwrywod a benywod, gan awgrymu bodolaeth ymatebion rhyw-benodol i ataliad mTOR51. At hynny, roedd patrymau mynegiant ensymau metaboleiddio xenobiotig yn iau llygod a gafodd eu trin â rapamycin (bwyd 14 mg/kg) yn wahanol iawn i'r rhai mewn anifeiliaid sy'n agored i DR yn 12 mis oed51. Yn wir, mae DR yn llai effeithiol o ran ymestyn hyd oes pan gaiff ei gychwyn yn ddiweddarach mewn bywyd52-54, tra bod triniaeth rapamycin yn ymestyn oes llygod, hyd yn oed pan ddechreuir ar ganol oed43,55. Yn hollbwysig, gwelwyd estyniad oes a achosir gan rapamycin mewn llygod hefyd mewn cefndiroedd genetig amrywiol41,42,44,56.

Mae mecanweithiau ymestyn hirhoedledd gan rapamycin yn parhau i fod yn bwnc llosg ym maes bioleg heneiddio 56,57. Mae gan Rapamycin briodweddau gwrth-neoplastig58-60, a chanser yw prif achos marwolaeth yn y rhan fwyaf o fathau o lygoden sy'n dangos estyniad oes trwy gyfrwng rapamycin43,61. Yn y cyd-destun hwn, un esboniad credadwy ar gyfer ymestyn oes llygoden gan rapamycin yw bod y cyffur hwn yn atal dechrau a / neu ymosodol canserau angheuol. Fodd bynnag, mae rhai ymchwilwyr wedi nodi bod rapamycin hefyd yn atal ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran ar wahân i neoplasia62,63, gan awgrymu'n gryf bod gan y cyffur hwn effeithiau gwrth-heneiddio ehangach. Mewn cyferbyniad, mae astudiaeth gynhwysfawr ddiweddar gan Neff et al. honnodd fod effeithiau rapamycin ar ffenoteipiau heneiddio fel y cyfryw yn eithaf cyfyngedig56. Yn hyn o beth, mae sylwadau gwrthgyferbyniol wedi'u gwneud ynghylch effeithiau triniaeth rapamycin mewn modelau llygoden o AD64. Arweiniodd triniaeth rapamycin hirdymor at welliannau ymddygiadol mewn modelau AD llygoden ac ysgogodd ostyngiad wedi'i gyfryngu gan awtoffagy mewn lefelau tau A a hyperffosfforyleiddiad65,66. I'r gwrthwyneb, dangoswyd bod rapamycin yn hyrwyddo cynhyrchiad A67,68 ac wedi arwain at gynnydd mewn marwolaethau celloedd a achosir gan A69.

Mae gan Rapamycin sgîl-effeithiau sylweddol - camweithrediad metabolig, cataract, ac atroffi'r ceilliau yn arbennig - a allai gyfyngu ar ei ddefnyddioldeb hirdymor fel triniaeth gwrth-heneiddio mewn pobl70,71. Yn bwysicaf oll, oherwydd effeithiau imiwnofodwleiddio atalyddion mTOR, mae trin cleifion dynol â'r cyffur tebyg i rapamycin everolimus/RAD001 yn gysylltiedig â mwy o achosion o haint mewn unigolion â chlefydau fel canser72,73 a chymhleth sglerosis twberaidd (TSC)74 . I'r gwrthwyneb, dangosodd astudiaeth ddiweddar fod rhoi everolimus/RAD001 yn y tymor byr i unigolion hŷn iach wedi gwella'r ymateb imiwnolegol i frechu rhag y ffliw, gyda sgîl-effeithiau cymedrol 75. Mae llai o ymateb i'r brechlyn ffliw yn her glinigol fawr ymhlith poblogaethau hŷn76. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai gweinyddu rapamycin neu atalyddion mTOR eraill yn ysbeidiol neu'n fyrdymor atal rhai effeithiau swyddogaethol bwysig o heneiddio, megis ymateb imiwneiddio gwael tra'n osgoi'r canlyniadau negyddol sy'n gysylltiedig â defnydd cronig o'r asiantau hyn. Mae astudiaeth ddiweddar o lygod yn gyson â'r farn hon, gan nodi regimen gweinyddu rapamycin ysbeidiol mewn llygod sy'n lleihau camweithrediad metabolaidd, tra'n cynnal ataliad mTORC1 cronig mewn meinwe adipose, er nad mewn meinweoedd eraill77. Bydd o ddiddordeb mawr i werthuso effeithiau cyfundrefnau dosio ysbeidiol o'r fath ar ystod eang o ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag oedran ac ar hyd oes.

Metformin a biguanides eraill

Metformin, asiant gwrth-glycemig biguanide llafar, yw'r cyffur a ddefnyddir amlaf wrth drin syndrom metabolig a T2D. Nid yw mecanwaith gweithredu Metformin yn cael ei ddeall yn llwyr ac mae'n debygol o fod yn aml-ffactor. Adroddwyd ei fod yn gostwng lefelau glwcos serwm trwy atal y gadwyn anadlol Cymhleth I mewn hepatocytes78, gan arwain at lai o gynhyrchiad ATP, gan arwain at actifadu'r kinases LKB1 ac AMPK, gan atal gluconeogenesis hepatig79,80. Adroddwyd bod Metformin yn actifadu AMPK mewn llawer o feinweoedd eraill, gan gynnwys adipose, cyhyrau ysgerbydol, calon, celloedd pancreatig, a hypothalamws gydag effeithiau ffisiolegol buddiol posibl mewn cleifion â T2D81,82. Fodd bynnag, mae metformin hefyd yn cael effeithiau pwysig yn annibynnol ar AMPK a LKB183, ee trwy elyniaethu gweithrediad glwcagon84. Yn ddiweddar, datgelwyd mecanwaith AMPK-annibynnol arall ar gyfer metformin. Mae astudiaeth gan Madiraju et al. yn dangos bod metformin yn atal yr ensym gwennol rhydocs yn anghystadleuol glyerophosphate dehydrogenase mitochondrial, gan gynyddu'r cyflwr rhydocs cytosolig a lleihau cyflwr rhydocs mitocondriaidd 85. Mae hyn yn atal gluconeogenesis hepatig trwy leihau trosi lactad a glyserol i glwcos 85. Er bod metformin wedi'i gymeradwyo ar hyn o bryd ar gyfer wrth drin T2D, mae llenyddiaeth fawr yn awgrymu effeithiolrwydd metformin yn erbyncyflyrau eraill, yn enwedig clefydau cardiofasgwlaidda chanser78. Yn hyn o beth, dangosodd astudiaeth ddiweddar fod metformin yn lleihau tumorigenesis trwy atal Cymhleth I mitocondriaidd mewn celloedd canser86.

Mae actifadu AMPK yn ysgogi hirhoedledd mewn pryfed a mwydod 87,88. Mae nifer o astudiaethau'n awgrymu y gall triniaeth metformin ailadrodd rhai o effeithiau DR. Yn y cyd-destun hwn, mae sawl astudiaeth wedi archwilio effeithiau metformin a biguanides eraill ar hyd oes ac wedi adrodd ar amrywiaeth o ganlyniadau. Mae metformin a biguanidau eraill yn ymestyn oes C. elegan mewn modd sy'n dibynnu ar ddos89–91. Mae'r cynnydd yn oes C. elegans gan metformin yn cael ei gyfryngu trwy ataliad ffolad bacteriol a metaboledd methionin, sydd yn ei dro yn newid metaboledd methionin yn y llyngyr, gan arwain at lai o S-adenosylmethionine a lefelau uwch o cystein S-adenosylhomo89. Fodd bynnag, mae'n debyg nad yw metformin yn ymestyn hirhoedledd yn D. melanogaster92,93. Yn wir, er gwaethaf actifadu AMPK yn gadarn, mae dosau uchel o metformin mewn gwirionedd yn lleihau hyd oes pryfed gwrywaidd a benywaidd93, efallai oherwydd amhariad ar homeostasis hylif berfeddol93. Fodd bynnag, roedd triniaeth metformin yn atal ffenoteipiau cysylltiedig ag oedran mewn bôn-gelloedd gwybed berfeddol94 a hefyd wedi cael effeithiau buddiol mewn model gordewdra pryfed95. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod triniaeth metformin yn achosi estyniad sylweddol i hyd oes cymedrig a mwyaf posibl y ddau ryw o'r criced Acheta domesticus96. Mae nifer o astudiaethau wedi'u cynnal mewn cnofilod i brofi effeithiau metformin a biguanidau eraill ar oes; mae'r canlyniadau wedi amrywio yn ôl genoteip, rhyw, dos a hyd y driniaeth97. Fe wnaeth triniaeth gronig â metformin (100 mg/kg yn y dŵr yfed) wella hyd oes cymedrig HER sy'n dueddol o ganser-2/neu drawsgenig, allfridio SHR, a llygod benywaidd mewnfrid 129/Sv 8 y cant (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

Mewn llygod mawr, arweiniodd triniaeth buformin (5 mg/llygoden fawr mewn 1 ml o ddŵr yfed) at gynnydd ansylweddol o 7.3 y cant yn hyd oes cymedrig anifeiliaid LIO benywaidd, tra nad oedd gan ffenformin (5 mg/llygoden fawr mewn 1 mL o ddŵr yfed) unrhyw effaith105. Fodd bynnag, cynyddodd gweinyddu buformin a ffenformin hyd oes uchaf llygod mawr LIO benywaidd 5.5 y cant a 9.8 y cant, yn y drefn honno105. Ni chynyddodd triniaeth â metformin (300 mg/kg/dydd) un ai oes gymedrig nac uchafswm oes llygod mawr F344 gwrywaidd107. Fodd bynnag, yn yr un adroddiad, methodd grŵp cyfochrog o lygod mawr F344 gwrywaidd a oedd yn agored i DR i ddangos estyniad oes107, gan adael canlyniadau metformin yn yr astudiaeth hon braidd yn amhendant. Yn fecanyddol, mae triniaeth â metformin wedi'i chynnig i ddynwared rhai o effeithiau DR, yn enwedig trwy gynyddu gweithgaredd AMPK a hefyd ysgogi ymatebion gwrthocsidiol, gan arwain at ostyngiad mewn croniad difrod ocsideiddiol a llid cronig104.

Er nad oes unrhyw astudiaeth wedi dadansoddi'n ffurfiol effeithiau triniaeth metformin hirdymor ar hyd oes pobl iach, dangosodd treialon clinigol ar hap o metformin effeithiau buddiol ar iechyd a goroesiad mewn cleifion dros bwysau / gordew â T2D, fel y dangosir gan lai o achosion o glefyd cardiofasgwlaidd a chanser. a llai o farwolaethau cyffredinol108–110. Fodd bynnag, o'i gyfuno â sulfonylurea, cynyddodd metformin y risg o farwolaeth sy'n gysylltiedig â diabetes a marwolaethau o bob achos mewn grŵp cymysg o unigolion nad oeddent dros bwysau a thros bwysau / yn ordew â T2D78,108. Yn gyson â'r arsylwadau hyn, mae astudiaeth ddiweddar gan Bannister et al. adrodd bod cleifion â T2D a gafodd eu trin â metformin yn dangos gwell goroesiad o gymharu â rheolaethau cyfatebol, nad ydynt yn ddiabetig, tra bod y rhai a gafodd driniaeth â sylffonylwras yn dangos llai o gyfraddau goroesi111.

O ystyried y data cymharol addawol am gnofilod, yr awgrymiadau y gallai metformin atal canser a chyflyrau eraill sy'n gysylltiedig ag oedran mewn pobl, a phroffil diogelwch cymharol ddiniwed metformin, mae diddordeb mawr ar hyn o bryd mewn profi'n ffurfiol allu'r cyffur hwn i ohirio'r clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran. mewn bodau dynol112. Yn wir, cymeradwyodd Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA) astudiaeth yn ddiweddar o'r enw Targeting Ageing With Metformin (TAME) ar gyfer gwerthuso metformin fel cyffur gwrth-heneiddio. Bydd y prosiect TAME yn cynnwys tua 3000 o gyfranogwyr rhwng 70 ac 80 oed sydd naill ai eisoes ag un, dau, neu bob un o’r tri chyflwr: canser, clefyd y galon, neu nam gwybyddol neu sydd mewn perygl o’u datblygu. Bydd y treial yn cael ei gynnal mewn tua 15 o ganolfannau o amgylch yr Unol Daleithiau dros 5-7 mlynedd, gan gostio tua $50 miliwn113. Nod yr astudiaeth yw penderfynu a all metformin atal cychwyniad afiechyd sy'n gysylltiedig ag oedran. Bydd y treial tirnod hwn yn cynrychioli'r prawf cyntaf ar ymgeisydd cyfansawdd gwrth-heneiddio mewn bodau dynol.

Resveratrol a chyfansoddion eraill sy'n ysgogi sirtuin

Mae'r sirtuins yn deulu o NAD a mwy-ddibynnol deacetylases/ADP ribosyltransferases/deacetylases gysylltiedig â rheoleiddio ymatebion maetholion a nifer o agweddau eraill ar fioleg celloedd8. Mae gorfynegiant Sir2, aelod sefydlu’r teulu sirtuin, yn ymestyn oes atgynhyrchu yn yr egin furum Saccharomyces cerevisiae trwy atal croniad plasmidau rDNA allgromosomaidd, hyrwyddo gwahanu proteome heb ei ddifrodi i’r epilgell, gorfodi distawrwydd subtelomerig14, ac efallai mecanweithiau eraill. 115. Mae sawl ymchwilydd, er nad y cyfan, wedi canfod bod gorfynegiant sirtuins mewn mwydod a phryfed yn cynyddu hyd oes yr organebau hyn yn gymedrol116–123. Yn ddiddorol, gall homolog Sir2 Syr-2.1 ymestyn oes C. elegan mewn modd sy'n annibynnol ar ei weithgarwch deacetylase116. Yn wir, mae nicotinamid (NAM), cynnyrch gweithgaredd sirtuin, a'i metabolit, 1-methyl nicotinamide (MNA), yn gallu ymestyn oes llyngyr, o bosibl trwy ysgogi signalau ROS dros dro116. Mewn mamaliaid, SIRT1 yw'r homolog Syr2 agosaf; mae gorfynegiant y protein hwn yn yr ymennydd (ond nid yr organeb gyfan) yn ymestyn hyd oes124, yn ôl pob tebyg trwy wella gweithrediad hypothalamig yn ystod heneiddio125. Mae gorfynegiant byd-eang o sirtuin arall, SIRT6, yn ymestyn oes llygoden mewn dynion yn benodol, yn rhannol o leiaf trwy atal canser yr ysgyfaint, prif achos marwolaeth mewn gwrywod o'r stoc llygoden a ddefnyddir126,127. Mae gorfynegiant SIRT2 yn sefydlogi lefelau'r protein pwynt gwirio mitotig BubR1 mewn llygod progeroid BubR1H/H ac yn ymestyn oes canolrifol ac oes uchaf llygod gwrywaidd o'r straen hwn128. Nid oes unrhyw wybodaeth ar gael am effeithiau posibl gorfynegiant cronig SIRT2 mewn anifeiliaid WT. Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu y gall lefelau NAD plws ddirywio yn ystod heneiddio, gan amharu ar weithgaredd sirtuin a bod gallu gorfynegiant sirtuin i gynyddu hyd oes yn rhannol wrthweithio'r effaith hon trwy gynnal swyddogaeth sirtuin yn wyneb pwll NAD plus llai mewn organebau hŷn129.

Yn wreiddiol, nodwyd Resveratrol a rhai polyffenolau eraill fel actifyddion Sir2 / SIRT1 a oedd yn ymestyn hyd oes cyfartalog a mwyaf posibl burum130. Mae'n bwysig nodi bod resveratrol yn gyffur amlbwrpas iawn a'i fod yn cael effeithiau swyddogaethol bwysig ar lawer o dargedau cellog131. Adroddwyd hefyd bod triniaeth llyngyr a phryfed ag res veratrol (wedi'i ddosio ar 100 μM mewn mwydod a 10-100 μM mewn pryfed) yn ymestyn hyd oes, yn dibynnu ar bresenoldeb Syr-2.1 a dSir2, yn y drefn honno132. Fodd bynnag, mae astudiaeth gan Bass et al. honnodd nad oedd triniaeth resveratrol (1-1000 μM) yn cael unrhyw effeithiau sylweddol ar oes Drosophila133. Nododd yr un astudiaeth hefyd fod triniaeth resveratrol ar 100 μM wedi achosi cynnydd bach ac ysbeidiol yn hyd oes C. elegans mewn anifeiliaid mutant WT a Syr-2.1, sy'n awgrymu bod y cynnydd bach hyn yn hyd oes C. elegans wedi'i achosi gan gall resveratrol fod yn Syr-2.1 annibynnol133. Mae Resveratrol yn amddiffyn llyngyr rhag straen ocsideiddiol, difrod a achosir gan ymbelydredd, a gwenwyndra amyloid134-136 ac mae hefyd yn achosi amddiffyniad radio mewn pryfed137. Mae triniaeth resveratrol yn cynyddu hyd oes cymedrig ac uchafswm y wenynen fêl138 a’r pysgod byrhoedlog Nothobranchius furzeri a Nothobranchius guentheri139–141.

Dywedwyd bod resveratrol a chyfrifon sy'n ysgogi sirtuin eraill (STACs) yn actifadu Sir2/SIRT1 yn allosterically130. Fodd bynnag, mae grwpiau eraill wedi canfod nad oedd y cyfansoddion hyn yn gallu gwella gweithgaredd SIRT1 tuag at peptidau brodorol in vitro142,143. Yn y cyd-destun hwn, awgrymwyd bod cynnydd mewn gweithgaredd SIRT1 a achosir gan resveratrol yn dibynnu ar bresenoldeb fflworoffor anfrodorol wedi'i gyfuno â'r dilyniant peptid a ddefnyddiwyd yn wreiddiol wrth sgrinio am ysgogwyr SIRT1142,143. Mae adroddiadau diweddar, fodd bynnag, wedi dangos bod resveratrol a STACs eraill yn rhwymo'n uniongyrchol i SIRT1 ac yn gwella ei weithgaredd deacetylase yn allosteraidd tuag at swbstradau peptid heb eu tagio144,145. Adroddwyd hefyd bod Resveratrol yn atal gweithgaredd catalytig synthetase trosglwyddo tyrosyl dynol-RNA (tRNA) (TyrRS), gan arwain at ei drawsleoli niwclear ac ysgogi actifadu poly (ADP-ribose) poly (ADP-ribose) 1 (PARP1)146. . Mae PARP1 yn chwarae rhan bwysig mewn atgyweirio DNA a thrawsgrifio147.

Mewn llygod, mae resveratrol yn amddiffyn rhag rhai effeithiau niweidiol dietau braster uchel/calorïau uchel148-151, yn lleihau twf a datblygiad mathau lluosog o ganserau152-154 yn sylweddol, ac yn gohirio neu'n atal dechrau AD155,156. Ar ben hynny, mewn cnofilod a bodau dynol, mae resveratrol yn amddiffynnol yn erbyn diabetes math 1 a T2D157,158 a chlefyd cardiofasgwlaidd159 ac mae ganddo weithgareddau gwrthlidiol16{{{-} a gwrthfeirysol161. Adroddwyd bod ychwanegiad resveratrol (naill ai ar 0.016-0.1 y cant o'r diet neu 25 mg/kg/dydd) yn cynyddu hyd oes modelau llygoden o ordewdra148, AD162, HD163, a sglerosis ochrol amyotroffig164,165. Mae triniaeth resveratrol (2-8 mg/kg/dydd) yn cynyddu hyd oes llygod wedi'u trin â LPS166 ac yn lleihau marwolaethau a achosir gan catecholamine mewn llygod mawr gordew (20 mg/kg/dydd)167. At hynny, mae resveratrol (10 mg/mL, pigiad mewnperitoneol) yn ymestyn goroesiad mewn model llygoden o anaf acíwt i'r arennau a achosir gan sepsis ac yn adfer microgylchrediad arennol168. Mae gweinyddu resveratrol (18 mg / kg / dydd yn y diet) hefyd yn gwella cyfraddau goroesi mewn model gorbwysedd llygod mawr169. Yn bwysig, fodd bynnag, nid yw triniaeth resveratrol (100-1200 mg/kg o fwyd) yn cynyddu hyd oes llygod arferol sy'n cael eu bwydo gan gow50,170,171. Mae ychwanegiad Resveratrol yn achosi newidiadau mynegiant genynnau mewn sawl meinwe sy'n debyg i'r rhai sy'n gysylltiedig â chyfyngiad calorïau mewn llygod171,172

Mewn bodau dynol, roedd 30-ychwanegiad resveratrol dydd (150 mg/dydd) mewn dynion gordew yn achosi newidiadau metabolaidd, gan gynnwys gostyngiadau mewn cyfradd metabolig cysgu a gorffwys, cynnwys lipid mewnhepatig, lefelau glwcos cylchredol, marcwyr llidiol, a phwysedd gwaed systolig173. Roedd cyhyr ysgerbydol o wrthrychau a driniwyd â resveratrol yn dangos mwy o weithgaredd AMPK, lefelau protein SIRT1 a PGC-1 uwch, a anadliad mitocondriaidd gwell o asidau brasterog173. Mewn cyferbyniad, nid oedd ychwanegiad 12 wythnos ag resveratrol (75 mg / dydd) mewn menywod nad oeddent yn ordew, ar ôl diwedd y mislif â goddefgarwch glwcos arferol yn achosi unrhyw newid amlwg yng nghyfansoddiad y corff, sensitifrwydd inswlin, cyfradd metabolig gorffwys, lipidau plasma, neu farcwyr llidiol174. At hynny, ni chafodd atchwanegiad resveratrol unrhyw effaith ar ei dargedau moleciwlaidd tybiedig, gan gynnwys AMPK, SIRT1, NAMPT, a PPARGC1A, naill ai mewn meinwe cyhyrau ysgerbydol neu adipose174.

Mae astudiaeth ddiweddar bwysig gan Cai et al. dangos ymateb dos aflinol ar gyfer effeithiau amddiffynnol resveratrol mewn bodau dynol a llygod175. Pan yn cael ei gyd-weinyddu â diet braster uchel (HFD), roedd resveratrol dos isel (~0.{{10}}7 mg/kg/dydd) yn ymddangos yn fwy effeithiol nag uchel - dos (14 mg / kg / dydd) wrth leihau nifer yr adenoma a lleihau baich tiwmor cyffredinol llygod Apcmin, model o garcinogenesis berfeddol. Yn ddiddorol, dangosodd llygod benywaidd ar y dos isaf o resveratrol fynegiant ac actifadu AMPK sylweddol uwch mewn mwcosa berfeddol na'r rhai yn y grŵp dos uchel175. Yn gyson, dangosodd meinweoedd colorefrol dynol a oedd yn agored i grynodiadau dietegol isel (0.01 i 0.1 μM) o resveratrol ex vivo actifadu AMPK cyflym a mwy o awtophagi ar grynodiadau isel ac effaith llai amlwg neu hyd yn oed ddim effaith ar ddosau uwch (1 i 10 μM)175. Gall yr effaith anarferol hon helpu i resymoli'r adroddiadau gwrthgyferbyniol o effeithlonrwydd resveratrol mewn pobl, a rhaid dylunio astudiaethau dynol yn y dyfodol gan ddefnyddio resveratrol gan dalu sylw gofalus i lefelau dos a serwm ac i asesiad trylwyr o'r effeithiau ar dargedau moleciwlaidd tybiedig resveratrol.

Mae STACs eraill wedi'u syntheseiddio a dywedir eu bod yn gwella hyd iechyd ac yn ymestyn oes llygod. Adroddwyd bod STAC SRT1720 (100 mg/kg/dydd) yn ymestyn hyd oes cymedrig llygod C57BL/6J sy'n oedolion sy'n bwydo diet safonol 8.8 y cant (p{6}}.096), a hyd at 21.7 y cant ( p=0.0193) ar HFD, heb gynyddu hyd oes mwyaf posibl yn y naill gyd-destun neu'r llall176,177. Gwellodd triniaeth SRT1720 baramedrau ffisiolegol mewn anifeiliaid sy'n cael eu bwydo â HFD, gan leihau steatosis yr afu, cynyddu sensitifrwydd inswlin, gwella gweithgaredd locomotor, a hefyd ysgogi proffil mynegiant genynnau tebyg i'r un sy'n gysylltiedig â diet safonol176. Roedd atodiad SRT1720 yn atal mynegiant genynnau pro-llidiol yn iau a chyhyr llygod gan fwydo diet cow safonol ac yn gohirio cychwyniad clefyd metabolig sy'n gysylltiedig ag oedran177. Yn yr un modd, cynyddodd ychwanegiad dietegol (100 mg/kg) gyda SRT2104, STAC synthetig arall, hyd oes cymedrig ac uchafswm llygod gwrywaidd C57BL/6J a oedd yn bwydo diet chow 9.7 y cant (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.