Flavonoids mewn Atal a Thrin Senescence Croen
Aug 22, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Mae heneiddio croen yn gysylltiedig â chrynhoad o gelloedd senescent ac mae'n gysylltiedig â llawer o newidiadau patholegol, gan gynnwys llai o amddiffyniad rhag pathogenau, mwy o dueddiad i lid, oedi wrth wella clwyfau, a mwy o dueddiad o ganser. Mae celloedd Senescent yn secretu set benodol o gyfryngwyr pro-llidiol, a adwaenir fel ffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP), a all achosi newidiadau dwys yn strwythur a swyddogaeth meinwe. Felly, mae cyffuriau sy'n dileu celloedd senescent (senolytig) yn ddetholus neu'n niwtraleiddio SASP (senostatics) yn strategaeth therapiwtig ddeniadol ar gyfer dirywiad croen sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae tystiolaeth gynyddol y gall cyfansoddion sy'n deillio o blanhigion (flavonoids) arafu (i lawr neu hyd yn oed atal dirywiad ymddangosiad a gweithrediad croen sy'n gysylltiedig â heneiddio trwy dargedu llwybrau cellog sy'n hanfodol ar gyfer rheoleiddio heneiddedd cellog a SASP. Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi potensial y rhainnostatig a senolytig flavonoids yn atal heneiddio croen.
Geiriau allweddol:celloedd senescent; ffenoteip ysgrifenyddol sy'n gysylltiedig â heneidd-dra (SASP); flavonoidau; senolyt-ics; senostatics A.;100
1. Rhagymadrodd
Yn ogystal â bod yn broblem economaidd a chymdeithasol, mater meddygol yn bennaf yw heneiddio. Felly, mae angen cynyddol i ddeall y mecanweithiau sy'n sail i'r broses hynod gymhleth hon [1], sy'n anochel yn arwain at nam ar gartrefostasis a swyddogaeth y corff, risg uwch o glefydau cymhleth, ac, yn olaf, marwolaeth.
Mae heneiddedd cellog yn cyfrannu at gamweithrediad meinwe ac organau sy'n gysylltiedig ag oedran ac yn anhwylderau trwy fecanweithiau sy'n amharu ar gilfachau bôn-gelloedd, yn ysgogi gwahaniaethu celloedd afreolaidd, yn tarfu ar y matrics allgellog, yn ysgogi llid meinwe, ac yn achosi heneiddedd mewn celloedd cyfagos [2-4]. Mae celloedd Senescent yn secretu set benodol o cytocinau pro-llidiol, cemocinau, ffactorau twf, lipidau, a phroteasau, ffenomen o'r enw'r ffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP)[5]. Credir bod cronni celloedd senescent mewn meinweoedd yn cyfrannu at nam ar eu homeostasis ac yn cynyddu'r risg o lawer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [6]. Gall SASP, yn ei dro, arwain at lid cronig (ee, lleol neu gyffredinol) a newidiadau yn strwythur a swyddogaeth meinwe [7].cistanche benefíciosFelly, gall dileu celloedd senescent neu niwtraleiddio cydrannau SASP ddarparu effeithiau buddiol nid yn unig i'r meinwe yr effeithir arno ond hefyd yr organeb gyfan. Mae cyffuriau sy'n dileu celloedd senescent (senolytig) yn ddetholus neu'n niwtraleiddio SASP (senostatics) yn strategaeth therapiwtig ddeniadol ar gyfer gohirio heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [8].
Mae heneiddio croen yn gysylltiedig â nifer cynyddol o gelloedd senescent ac mae'n gysylltiedig â llawer o newidiadau patholegol, gan gynnwys llai o amddiffyniad rhag pathogenau, mwy o dueddiad i lid, oedi wrth wella clwyfau, a mwy o dueddiad o ganser [9]. Felly, gall therapïau sy'n lleihau niferoedd celloedd senescent neu rwystro SASP fod yn driniaeth effeithiol ar gyfer dirywiad croen sy'n gysylltiedig â heneiddio [10]. Mae gweithgareddau senolytig a hemostatig sawl cyffur (ee, metformin a rapamycin) eisoes wedi'u dangos mewn treialon clinigol rhagarweiniol[11,12]. Fodd bynnag, mae data in vitro ac in vivo yn dangos bod gan wahanol flavonoidau briodweddau tebyg; felly, gellir eu hystyried yn opsiwn therapiwtig ar gyfer atal a thrin heneiddio croen.
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
2. Heneiddio'r Croen a Senescence
Mae'r croen yn cynnwys haen epidermaidd allanol (epidermis), sy'n rhwystr i'r amgylchedd, a haen ddermol fewnol (dermis) wedi'i chysylltu gan bilen yr islawr. Mae'r epidermis yn cynnwys epitheliwm aml-haenog sy'n cynnwys yn bennaf keratinocytes sy'n ymledu o fôn-gelloedd yn yr haen waelodol sydd ynghlwm wrth y bilen islawr Yn dilyn hynny, maent yn datgysylltu, yn rhoi'r gorau i amlhau, ac yn dilyn rhaglen gwahaniaethu terfynell sy'n dod i ben mewn ffurf arbenigol o farwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu. , a elwir yn cornification. Mae'r epidermis hefyd yn cynnwys melanocytes sy'n amddiffyn rhag ymbelydredd uwchfioled (UV) oherwydd eu cynnwys pigment. Mae celloedd Langerhans yn drydydd math o gell yn yr epidermis sy'n perthyn i'r celloedd dendritig sy'n cyflwyno antigen. Mae homeostasis epidermaidd yn dibynnu ar swyddogaeth briodol a rhyngweithiadau'r holl gydrannau Cellog hyn [13]. Mae'r dermis yn cynnwys yr haen papilari ychydig o dan y bilen islawr epidermaidd a'r haen reticular isaf. Mae'r haen papilari yn cynnwys ffibroblastau, nifer fach o gelloedd braster (adipocytes), pibellau gwaed, a phagocytes, tra bod yr haen reticular yn cynnwys llai o ffibroblastau ond ffibrau colagen mwy trwchus yn y matrics dermol. Mae'r dermis hefyd yn cynnwys terfyniadau nerfau, pibellau, pericytes, a chelloedd y system imiwnedd, gan gynnwys celloedd mast a macroffagau[14].
Gellir diffinio heneiddio croen fel cynhenid neu anghynhenid. Mae heneiddio croen cynhenid yn gronolegol ac yn dibynnu ar ffactorau mewndarddol, megis geneteg a statws metabolaidd a hormonaidd. Mae heneiddio croen anghynhenid yn cael ei achosi gan ffactorau amgylcheddol. Mae heneiddio cynhenid ac anghynhenid y croen yn cael ei achosi gan amhariad ar fynegiant genynnau,Detholiad Cistanche Gwrth Ymbelydreddgostyngiad mewn ailgylchu mitocondria diffygiol, a chroniad sgil-gynhyrchion cellog sy'n arwain at lai o fio-ynni cellog[15,16]. Yn ystod heneiddio cronolegol, mae celloedd senescent yn cronni yn y dermis a'r epidermis. Gall y croniad hwn gael ei ysgogi a'i gyflymu gan aflonyddiadau cellog amrywiol, gan gynnwys difrod DNA a chamweithrediad mitocondriaidd [17]. Gall nifer o ffactorau allanol, megis cyfryngau niweidiol DNA (ee, pelydrau-X, UV, a mwg sigaréts), achosi heneiddedd yn yr epidermis a'r dermis. Mae ymbelydredd UV yn chwarae rhan ganolog yn natblygiad heneiddio'r croen a chanser y croen. Mae ymbelydredd UV yn cynnwys tair prif gydran yn seiliedig ar donfedd ffoton: UVA sydd â'r tonfeddi hiraf (315-400 nm), UVB yw'r ystod ganol (290-320 nm), a UVC yw'r tonfeddi byrraf ({{{}). 8}} nm). Gall pob math UV weithredu fel mwtagenau amgylcheddol gan arwain at ddifrod DNA uniongyrchol ac anuniongyrchol (trwy gynhyrchu mwy o radicalau rhydd ocsideiddiol), a gall pob un arwain at fwtagenesis mewn celloedd croen Ymbelydredd UVA yw'r elfen fwyaf cyffredin o ymbelydredd UV solar. Mae'n treiddio'n ddyfnach na UVB (sy'n cael effaith fawr ar yr epidermis) i'r croen ac yn achosi newidiadau dwys i'r meinwe gyswllt dermol [18,19]. Mae astudiaethau In vitro hefyd yn dangos bod UVC yn cael effaith ddirywio ar sefydlogrwydd genom, gan gyfrannu at heneiddio ffibroblastau a keratinocytes [20,21]. Fodd bynnag, o ystyried bod y rhan fwyaf o'r ymbelydredd hwn yn cael ei amsugno gan haen osôn, mae ei berthnasedd clinigol yn llai amlwg. I roi'r darlun cyflawn, mae hefyd yn bwysig sôn am effeithiau ymbelydredd isgoch (IR) ar heneiddio croen. Mae astudiaethau diweddar yn dangos y gall IR a gwres achosi heneiddio croen cynamserol trwy ysgogi mynegiant matrics metalloproteinases (MP) a modiwleiddio synthesis elastin a ffibrilin. Ar ben hynny, mewn croen dynol, mae gwres yn ysgogi ffurfio llongau newydd, recriwtio celloedd llidiol, ac yn achosi difrod DNA ocsideiddiol [22].
Gellir adnabod y celloedd senescent yn y croen trwy fynegiant uchel o'r atalyddion cylchred cell p21 a p16 a phroteinau sy'n ymwneud â thrwsio DNA, mwy o weithgaredd ensymau lysosomaidd -galactosidase, colli grŵp symudedd uchel niwclear blwch 1 (HMGB1), llai o lamin B1 mynegiant, ac ailfodelu cromatin [16,18].
Mae teimlad hefyd yn cael ei amlygu gan newid ym mhroffil cyfriniol y gell, megis mwy o secretion interleukin (IL) -10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP -1,a-3 sy'n diraddio'r matrics dermal, a ffactorau twf a thrawsgrifio amrywiol [23]. Mae arbelydru croen yn chwarae rhan ganolog yn y modiwleiddio SASP hefyd. Er bod y rhan fwyaf o UVC yn cael ei rwystro gan yr haen osôn, mae'r UVA a'r UVB yn cyfrannu at heneiddedd croen a llid trwy actifadu genynnau SASP fel IL-1, IL-6, a MMPs[24]. Yn ei dro, gall UVA ac UVB ddadreoleiddio ffactor twf tiwmor (TGF) - , gan arwain at lai o synthesis colagen math I, gan arwain at deneuo croenol a ffurfio crychau [25].
Mae'r nodweddion hyn o henebrwydd yn berthnasol i fathau lluosog o gelloedd yn y croen; fodd bynnag, mae colli mecanweithiau cynnal a chadw a thrwsio cellog yn effeithio'n fwy difrifol ar gelloedd sy'n byw'n hirach yn y meinwe na'r rhai sy'n amlhau'n fawr ac sy'n cael eu disodli'n aml[26]Mae ffenomen heneiddedd yn effeithio ar bob elfen o'r croen.
2.1.Keratinocytes
Ar ôl eu gwahaniaethu, mae keratinocytes yn gadael haen waelodol yr epidermis. Ar y pwynt hwnnw, ni allant amlhau ac arddangos rhai newidiadau mewn metaboledd cellog ac ad-drefnu cromatin sy'n nodweddiadol o gelloedd senescent. Fodd bynnag, mae consensws presennol y Gymdeithas Senescence Cell Rhyngwladol (ICSA) yn nodi nad yw gwahaniaethu terfynol celloedd yn eu cymhwyso fel celloedd senescent oherwydd nad yw'r broses wahaniaethu yn ganlyniad i straen neu ddifrod [27]. Nid oes gan y celloedd hyn rai nodweddion nodweddiadol o gelloedd senescent, megis difrod macromoleciwlaidd, ocsidiad protein, byrhau telomere, a SASP.
Mae'r broses o heneiddio keratinocyte yn gymhleth ac yn dal i gael ei hymchwilio. Mae astudiaethau in vitro yn awgrymu bod keratinocytes yn datblygu ffenoteip senescent tra nad oes ganddynt farcwyr gwahaniaethu terfynol [28]. Ymddengys bod argaeledd cellog nicotinamid adenine dinucleotide (NAD) yn ffactor hollbwysig wrth reoleiddio'r broses hon.cistanche herbaMae lefelau uchel o NAM (nicotinamide), prif ragflaenydd NAD, yn atal gwahaniaethu ar yr haenau epidermaidd uchaf ac yn cynnal amlhau yn yr haen waelodol. Mae atal trosi NAM i NAD yn arwain at wahaniaethu cynamserol o keratinocytes cynradd dynol a heneiddedd [29].
Nodwedd arall o keratinocytes senescent yw croniad o doriadau DNA un llinyn a achosir gan straen rhydocs sy'n parhau i fod heb eu trwsio oherwydd gostyngiad mewn gweithgaredd dileu poly-ADP-ribosyltran (PARP1) ac sy'n hyrwyddo arestiad cylchred celloedd [30]. Mae keratinocytes Senescent hefyd yn cael eu nodweddu gan lefelau derbynyddion ffactor twf inswlin is (IGF-1R), sy'n arwain at ymatebion difrod DNA â nam[31]. Mae'n ymddangos bod colagen 17A1 (Col17al) yn chwarae rhan hanfodol mewn heneiddio bôn-gelloedd epidermaidd in vivo. Mae ei ddisbyddiad yn ysgogi gwahaniaethu terfynol keratinocytes oed, gan arwain at ffurfio corneocyte [32]. Ar ben hynny, mae colli Col17al yn y keratinocytes gwaelodol epidermaidd yn tarfu ar y gyffordd epidermaidd-dermol [29].
Gall y newidiadau keratinocyte hyn gael eu cyflymu gan ymbelydredd UVA ac UVB; felly, mae'n ymddangos mai amlygiad UV yw'r prif ysgogiad o heneiddedd keratinocyte [33] Oherwydd mai amlhau keratinocyte yw'r prif fecanwaith sy'n cyfrannu at adnewyddu'r epidermis, mae cronni celloedd epidermaidd senescent nad ydynt yn amlhau ac amlygiad hirfaith i SASP senescent cysylltiedig â chelloedd yn achosi aflonyddwch mewn adfywio epidermis unigolion hŷn a chyfrannu at ddatblygiad neoplasia a gwella clwyfau â nam [34].
2.2.Fibroblasts
Fibroblasts yw celloedd mwyaf niferus y dermis, ac mae eu camweithrediad yn cyfrannu'n sylweddol at heneiddio'r croen. Mae prif nodweddion heneiddedd ffibroblast yn cynnwys croniad o doriadau DNA llinyn dwbl, difrod DNA ocsideiddiol, aberiadau cromosomaidd ac epigenetig, byrhau neu ocsidiad telomeres, a nam ar fecanweithiau atgyweirio DNA. Nodwedd arall o heneiddedd ffibroblast yw colli homeostasis proteome cellog sy'n cael ei amlygu fel synthesis aberrant; addasiadau ôl-gyfieithu; diraddio proteinau; a newidiadau yn y synthesis a secretion lipidau, asidau niwclëig, a metabolion eraill. Mewn heneiddio croen dynol, mae ffibroblastau senescent yn cronni'n bennaf yn y dermis. O'i gymharu â chelloedd nad ydynt yn senescent, nodweddir ffibroblastau senescent gan fatrics allgellog llai a mwy o gynhyrchu MMP. Yn ddiddorol, gall ffibroblastau croen senescent drosglwyddo fesiglau allgellog (EV) sy'n cynnwys microRNAs bioactif a chydrannau SASP i gelloedd sy'n agos at ofod (ee, keratinocytes) i ledaenu eu nodweddion senescent [35]. Mewn cyferbyniad â keratinocytes, ymbelydredd UVA oherwydd ei dreiddiad dyfnach yw'r prif ysgogiad sy'n achosi heneiddedd ffibroblast in vivo [18,19], tra dangoswyd bod pob math o ymbelydredd UV a phelydr-X yn ysgogi heneiddio ffibroblasts in vitro [36,37] ]
2.3.Melanocytes
Er bod melanocytes yn cyfrif am 5-10 y cant o'r celloedd yn haen waelodol yr epidermis, maent yn effeithio'n sylweddol ar heneiddio'r croen.
Mae melanocytes yn cynnwys organynnau llinach lysosom arbenigol o'r enw melanosomau sy'n ymroddedig i synthesis a storio melanin, pigment ffoto-amddiffynnol sy'n amddiffyn croen rhag UVB, UVA, a golau glas gweladwy. Gellir trosglwyddo melanosomau sy'n cynnwys melanin o melanocytes i'r keratinocytes amgylchynol sydd gyda'i gilydd yn ffurfio uned felano-epidermal. Mae melanin yn gweithredu fel cyfrwng rhydocs sy'n amsugno UV ac, yn y modd hwn, mae'n atal DNA celloedd epidermaidd yn uniongyrchol rhag difrod ffoto. Fodd bynnag, mae melanin yn cyfrannu at amddiffyniad DNA hefyd yn anuniongyrchol trwy chwilota rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a ffurfiwyd yn ystod y straen ocsideiddiol sy'n achosi UV yn y croen [38]. Mae heneiddio yn gysylltiedig â nifer o newidiadau yn system pigmentaidd y croen y gellir eu cyflymu trwy amlygiad i ymbelydredd UV, gan arwain at newidiadau strwythurol mewn melanocytes a'u gorfywiogrwydd.twf pidyn cistancheMae uwch-reoleiddio ectopig o felanocytes yn cyfrannu at ffurfio lentiginau senile/lentigo ac anhwylderau gorbigmentu eraill sy'n gysylltiedig ag oedran a gall arwain at ddatblygiad melanoma - y mwyaf angheuol o bob math o ganserau'r croen - lle mae nifer yr achosion yn cynyddu gydag oedran [39] .
Ar ben hynny, dangoswyd bod cyfrwng melanocytes senescent wedi achosi gostyngiad mewn amlhau ffibroblast o'i ychwanegu at ddiwylliant celloedd ffibroblast, gan awgrymu bod cydrannau SASP a gyfrinachwyd gan y melanocytes hyn yn cyfryngu effeithiau paracrine andwyol [40] Yn ogystal, mae keratinocytes ym mhresenoldeb melanocytes senescent wedi cynyddu mynegiant marcwyr heneiddio a lleihau ymlediad. Yn ddiddorol, roedd tynnu melanocytes oed gyda'r cyffur senolytig ABT737 wedi achosi ataliad rhag heneiddio a thewychu'r epidermis. Cafwyd canlyniadau tebyg gyda'r gwrthocsidydd MitoQ, gan dargedu mitocondria, gan nodi rôl hanfodol straen ocsideiddiol mewn henebrwydd croen. Mae melanocytes Senescent hefyd yn cyfrannu at atroffi epidermaidd sy'n gysylltiedig ag oedran, gan achosi difrod telomere a heneiddio mewn keratinocytes a ffibroblastau cyfagos [4].
2.4.Celloedd Langerhans
Mae heneiddio yn cyflwyno sawl newid yn system imiwnedd y croen, gan gynnwys nifer llai o gelloedd Langerhans, llai o imiwnedd antigen-benodol, a mwy o boblogaethau rheoleiddio (ee, celloedd T rheoleiddiol). Mae'r newidiadau hyn yn arwain at lai o imiwnedd yn yr henoed, gan arwain at fwy o dueddiad i ganser a heintiau. Yn ogystal, mae gan gelloedd Langerhans gan roddwyr hŷn allu llai i fudo i'r nodau lymff [42] a mynegi llai o b-defensin dynol-3, peptid gwrthficrobaidd [43].
3. Dylanwad Celloedd Senescent a SASP ar Swyddogaeth Croen
Mae presenoldeb hirfaith celloedd senescent o fewn meinweoedd a'u secretome yn cyfrannu at ddirywiad meinwe sy'n gysylltiedig â heneiddio a chanserogenesis. Fodd bynnag, mae heneiddedd a SASP yn fecanwaith amddiffynnol sy'n atal trawsnewid celloedd difrodi yn gelloedd tiwmor ac yn chwarae rhan ffisiolegol hanfodol wrth wella clwyfau. 3.1 Senescence Cellular a Iachau Clwyfau
Mae celloedd Senescent yn chwarae rhan gymhleth yn ystod iachâd arferol clwyfau ac mewn clwyfau cronig. Mae ymchwil a gynhaliwyd gan Demaria et al. yn dangos bod celloedd senescent yn cronni yn ystod iachau clwyfau a secrete ffactor twf sy'n deillio o blatennau AA (PDGF-AA) i gymell gwahaniaethu myofibroblast ac aeddfedu sydd ei angen ar gyfer cau clwyfau [44]. Mae dileu celloedd senescent yn lleihau nifer y myofibroblasts, gan ohirio gwella clwyfau a chynyddu ffibrosis [45]. Mewn cyferbyniad, mae celloedd senescent mewn croen oedrannus yn atal cau clwyfau, gan arwain at glwyfau cronig. Ar ben hynny, mewn croen sy'n agored i ymbelydredd, mae cronni celloedd senescent yn hyrwyddo ffurfio wlserau ymbelydredd, ac mae eu dileu (ee, gyda thriniaeth dasatinib a quercetin) yn cyflymu'r broses iacháu [46].
Gellir esbonio'r ffenomen hon yn rhannol gan fodolaeth dau fath o gelloedd senescent." Mae celloedd "byrhoedlog" yn gweithredu fel rheolyddion positif ar gyfer iachau clwyfau oherwydd eu bod yn hyrwyddo ffurfio meinwe gronynniad, ac ailfodelu meinwe, ac yn atal gor-ymlediad o ragfalaenau o bosibl neu celloedd malaen. I'r gwrthwyneb, mae celloedd senescent meinwe "hirhoedlog" neu gronig yn gohirio'r broses iacháu yn sylweddol trwy greu amgylchedd meinwe â llid cronig sy'n hyrwyddo diraddio colagen [26,48].
3.2. Senescence Croen a Cancerogenesis
Mae heneiddedd celloedd yn atal amlhau celloedd heb ei reoli, gan atal tiwmor rhag ffurfio. Mae cynhyrchu SASP yn hanfodol ar gyfer recriwtio celloedd imiwnedd â gweithgaredd gwrth-tiwmor. Fodd bynnag, gall celloedd senescent a SASP hefyd gyfrannu at ddatblygiad canser [49]. Gall amlygiad cronig i SASP greu micro-amgylchedd meinwe sy'n ffafrio tiwmor sy'n hyrwyddo ffenoteipiau malaen in vitro ac in vivo [34]. Er enghraifft, er bod sawl cydran o'r SASP a gynhyrchir gan ffibroblastau yn hanfodol ar gyfer ailfodelu a thrwsio croen, gall rhai (e., IL-6, IL-8, a rhai microRNAs) gyfrannu at ymfudiad celloedd canser, a thwf, goresgyniad,manteision cistanche salsaangiogenesis, ac yn y pen draw metastasis[50-52]. Yn ddiddorol, mae gan ffibroblastau nad ydynt yn senescent sy'n gysylltiedig â chanser batrwm cyfrinachol sy'n debyg i SASP, gan awgrymu y gall targedu SASP gynyddu effeithiolrwydd therapi canser [53].
4. Strategaethau Therapiwtig sy'n Targedu Heneiddedd y Croen
Oherwydd effeithiau niweidiol celloedd senescent a chydrannau SASP ar lawer o faterion, mae strategaethau sydd wedi'u hanelu at anwythiad dethol o farwolaeth celloedd senescent neu atal SASP heb effeithio ar ymsefydlu dethol marwolaeth celloedd cyfagos yn cael eu hymchwilio ar hyn o bryd [54]. Mae tynnu celloedd senescent o feinweoedd heneiddio yn cael ei ystyried yn therapi gwrth-heneiddio addawol. Fodd bynnag, o dan rai amgylchiadau, gall celloedd croen o'r fath hefyd chwarae rhan gadarnhaol [55]. Felly, mae'n ymddangos bod addasu SASP a chynnal nodweddion buddiol heneiddedd celloedd yn ddull therapiwtig mwy rhesymegol na thynnu celloedd senescent.
Mae llwybrau signalau cymhleth yn rheoli cynhyrchiad SASP. Mae teclyn gwella cadwyn golau ffactor niwclear celloedd B wedi'i actifadu (NF-kB) yn ffactor trawsgrifio hanfodol ar gyfer sefydlu SASP. Fodd bynnag, mae'r ymateb difrod DNA (DDR), p38 protein kinase-activated mitogen (MAPK), CCAAT/protein sy'n rhwymo gwella b (C/EBPb), targed mecanistig o rapamycin (mTOR), phosphoinositide-3-kinase(PI3K). ), Janus kinase / transducer signal ac actifydd trawsgrifio (JAK / STAT), protein kinase LD1, a nifer o ffactorau eraill hefyd yn ymwneud â rheoleiddio cynhyrchu SASP gan gelloedd senescent[56].
Mae gwahanol gyffuriau yn rhwystro'r signalau sy'n gysylltiedig â secretion cell senescent yn benodol. Er enghraifft, gall glucocorticosteroidau leihau secretiad SASP a llid a achosir gan gelloedd senescent a SASP oherwydd eu gallu i leihau gweithgaredd trawsgrifio NF-kB[2]. Fodd bynnag, mae nifer o sgîl-effeithiau andwyol triniaeth glucocorticoid (ee, teneuo'r croen a gwella clwyfau â nam) yn cyfyngu ar eu defnydd fel senolytigau croen[57]. Rheoleiddwyr SASP cymeradwy eraill yw'r cyffur gwrth-diabetig metformin (1,1-dimethyl biguanide) a'r gwrthfiotig a gwrthimiwnedd, rapamycin, sy'n ymyrryd â'r llwybrau NF-KB a mTOR ac yn arafu'r broses heneiddio[23]. Mae tystiolaeth gynyddol y gall flavonoidau atal croen rhag heneiddio trwy dargedu llwybrau cellog sy'n hanfodol ar gyfer rheoleiddio heneiddedd cellog a chynhyrchu SASP.
5. Flavonoids fel Strategaeth Senostatig a Senolytig
Mae flavonoidau yn sylweddau naturiol gyda strwythurau ffenolig amrywiol yn cynnwys 15 atom carbon. Maent yn cynnwys dwy gylch bensen wedi'u cysylltu gan gadwyn fer o dri charbon. Mae un o'r carbonau yn y gadwyn hon wedi'i gysylltu â charbon yn un o'r cylchoedd bensen, naill ai trwy bont ocsigen neu'n uniongyrchol yn cynhyrchu trydydd cylch canol [58], Ffigur 1. Hyd yn hyn, mae dros 8000 o flavonoidau gwahanol wedi'u nodi [59] .
Rhennir flavonoidau yn wahanol isdeipiau: flavones, flavonols, isoflavones, flavanones, anthoxanthins, anthocyaninau, a chalcones. Maent yn bresennol mewn ffrwythau, llysiau, grawn, blodau, te, a gwin, ac yn adnabyddus am eu heffeithiau llesol ar iechyd. Mae flavonoidau yn elfen anhepgor o amrywiol gymwysiadau fferyllol, meddygol a chosmetig oherwydd eu priodweddau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrth-fwtagenig a gwrth-garsinogenig ynghyd â'u gallu i fodiwleiddio swyddogaethau ensymau critigol. Mae'r holl nodweddion hyn yn gwneud flavonoids yn ymgeiswyr rhagorol ar gyfer therapïau gwrth-heneiddio.
Mae rhwymiad gwell NF-kB i DNA niwclear yn un o nodweddion heneiddio ac fe'i gwelir mewn sawl meinwe. Mae NF-kB yn ffactor trawsgrifio hanfodol sy'n ymwneud â chynhyrchu SASP a pathogenesis llawer o anhwylderau sy'n gysylltiedig ag oedran, gan gynnwys clefydau llidiol a metabolaidd [60]. Gall nifer o flavonoidau amharu ar actifadu NF-KB a llwybrau cysylltiedig, gan gynnwys llwybr signalau kinase 1 sy'n gysylltiedig â'r derbynnydd IL-1 (IRAK1) / IkB ac IkBL, sy'n blocio SASP in vitro [61]. Datgelodd dadansoddiadau strwythurol gan ddefnyddio fflafonau synthetig fod amnewidiadau hydroxyl yn C-2,3,4,5', a 7 yn hanfodol i atal cynhyrchu SASP [62]. At hynny, mae flavonoids yn cael effaith amddiffynnol mewn modelau anifeiliaid o anhwylderau sy'n gysylltiedig ag oedran trwy atal cynhyrchu cynyddol o IL-1 a ffactor necrosis tiwmor (TNF)- [63].
Yn yr adolygiad hwn, fe wnaethom ganolbwyntio ar gynrychiolwyr dethol flavones, flavonols, isoflavones, a flavanones, y mae eu potensial gwrthlidiol yng nghyd-destun heneiddedd celloedd croen wedi'i ddangos in vitro neu in vivo (Ffigur 1). Fodd bynnag, dylid crybwyll bod nifer o gyfansoddion eraill o'r grŵp o flavonoidau (ee, curcumin) yn cael eu profi am eu priodweddau senolytig a hemostatig yng nghyd-destun anhwylderau croen [64].
5.1.Flavones
Mae blasau yn digwydd mewn amrywiaeth eang o ffrwythau, llysiau, a grawn grawnfwyd ar ffurf glycosidau. Yn yr un modd â glycosidau flavonoid eraill mewn bwydydd, mae'n rhaid i fflafonau gael eu hydrolysu i aglyconau i'w hamsugno. Yna cânt eu metaboleiddio i ffurfiau glwcwronaidd neu sulfated cyn cyrraedd y cylchrediad systemig. Y prif flasau yn y diet yw apigenin a luteolin; fodd bynnag, mae rhai cyfansoddion eraill (ee, baicalin a wogonin) hefyd yn werth eu crybwyll[65].
5.1.1.Apigenin
Gall Apigenin, flavone sy'n bresennol mewn ffrwythau, llysiau a pherlysiau dethol, gymell apoptosis ac atal amlhau ac angiogenesis mewn sawl llinell gell canser [66]. Mae gweithgareddau gwrth-ganser apigenin yn deillio o'i allu i ryngweithio â llwybrau PI3K / protein kinase B (ERK) / mTOR, JAK / STAT, NF-KB, MAPK, ac Wnt / -catenin[67]. Mae ymyrraeth â signalau mTOR yn fecanwaith dominyddol lle mae apigenin yn atal datblygiad a dilyniant canser y croen [68]. Ar ben hynny, mae gan apigenin briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol a gall adfer swyddogaeth briodol y croen (ee, atgyweirio DNA a hyfywedd keratinocytes dynol a ffibroblastau dermol) ar ôl difrod a achosir gan amlygiad i ymbelydredd UVA a UVB [69-71] . Mae'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i'r ffenomenau hyn yn cynnwys gallu apigenin i atal mynegiant cyclooxygenase-2 (COX-2) a'r llwybr NF-KB, sy'n rheoli'r llid a achosir gan ymbelydredd UVA ac UVB [66] . Mae'n ymddangos bod y rhyngweithio rhwng apigenin a'r llwybr NF-kB hefyd yn fecanwaith allweddol ar gyfer lleihau secretiad nifer o ffactorau SASP (ee, IL-6 ac IL-8) mewn ffibroblastau dynol a achosir i fynd trwy heneiddedd gan bleomycin [62]. Ar ben hynny, roedd rhoi apigenin yn amserol i lygod a oedd yn agored i ymbelydredd UVB yn lleihau llid y croen trwy ysgogi mynegiant thrombospondin 1(TSP-1) ac yn atal lefelau IL-6 ac IL{-12 ac ymdreiddiadau llidiol [72] .
Mae heneiddio yn gysylltiedig â chynnydd mewn lefelau protein interferon-y-inducible 10 (IP10) a all ennyn ymatebion imiwn annormal yn yr henoed [73]. Yn ddiddorol, mae apigenin yn atal cynhyrchu IP10, cydran o SASP sy'n cael ei gyfrinachu gan ffibroblastau senescent. Mae IP10 a chemocinau eraill (CXCL9 a CXCL11) yn hyrwyddo ymateb Th1 i ddifrod cellog. Mae Apigenin yn amddiffyn y croen rhag dinistr y matrics colagen a achosir gan ymbelydredd UVA ac UVB, sy'n achosi colli elastigedd a sychder croen, trwy leihau gweithgaredd MMP-1. Mae hefyd yn cymell synthesis colagen math I a III de novo mewn ffibroblastau dermol in vitro ac yn cynyddu trwch dermol a dyddodiad colagen yn y dermis in vivo mewn llygod [74,75]. Cadarnhawyd yr effeithiau gwrth-heneiddio hyn o apigenin mewn treialon clinigol; mae ei gymhwysiad amserol yn gwella marcwyr heneiddio croen, megis cadernid, elastigedd, a chrychni mân, ac yn cynnal hydradiad [70,76].
5.1.2.Baicalin
Mae Baicalin yn flavone sydd wedi'i ynysu o wreiddiau Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin Yn Tsieina) sy'n chwarae rhan mewn amddiffyn y croen rhag difrod ffoto a achosir gan UVB [7]. Mae'r swyddogaeth hon yn gysylltiedig â'i briodweddau gwrthlidiol a gwrthocsidiol trwy fodiwleiddio NF-KB, COX-1, a gweithgaredd synthase nitrig ocsid anwythol (iNOS) [78]. Trwy atal y genhedlaeth a achosir gan UV o ffibroblastau ROSin, mae baicalin yn atal gweithrediad ffactorau trawsgrifio (ee, protein activator 1, AP-1) sy'n gyfrifol am drawsgrifio genynnau amgodio MMP a diraddio colagen dilynol. Nid yw priodweddau dadansoddol baicalin yn gyfyngedig i'w effeithiau ar SASP. Gall y flavone hwn hefyd leihau canran y celloedd -galactosidase-positif a mynegiant p16, p21, a p53 mewn diwylliannau ffibroblast wedi'u trin â UVB[79]. Ar ben hynny, mae trin ffibroblastau croen â baicalin yn lleihau nifer y toriadau llinyn dwbl DNA a achosir gan UVB[79]. Dangoswyd priodweddau gwrth-fwtagenig baicalin hefyd mewn keratinocytes, lle roedd y flavone hwn yn atal ffurfio adducts ocsideiddiol a achosir gan UVC [21]. Fodd bynnag, dylid pwysleisio nad yw baicalin yn effeithio ar gelloedd nad ydynt wedi bod yn agored i arbelydru UV.
5.1.3.Luteolin
Mae'r luteolin flavone yn glycosid a geir mewn blodau, perlysiau, llysiau a sbeisys. Ar ôl ei fwyta, caiff ei fetaboli i'r aglycone gweithredol, sydd â phriodweddau gwrthocsidiol oherwydd y strwythur cemegol luteolin unigryw. Mae'r bond dwbl C2-C3 yn rhoi hydrogen/electron ac yn sefydlogi'r rhywogaeth radical a'r grŵp ocso yn C4 sy'n clymu ïonau metel trosiannol (ee haearn a chopr) i atal difrod ocsideiddiol. Trwy leihau cynhyrchiant ROS, mae luteolin yn modiwleiddio sawl llwybr cellog, gan gynnwys MAPK a NF-KB, a sawl genyn i lawr yr afon (ee, COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , gan gynhyrchu effaith gwrthlidiol [80]. Mae'r priodweddau hyn yn arbennig o bwysig yng nghyd-destun ffotograffiaeth croen. Mae luteolin yn lleihau cynhyrchiad ROS a achosir gan UV a rhyddhau cytocinau pro-llidiol (ee, IL-6 ac IL-20) o keratinocytes a MMP-1 o ffibroblastau [81,82]. Trwy leihau cynhyrchiad ROS, mae luteolin yn atal diraddio cynyddol asid hyaluronig, sydd, ynghyd â cholagen, yn brif gydran anffibraidd y dermis a matrics allgellog epidermis [83]. Ar ben hynny, gall luteolin ar ei ben ei hun neu mewn cyfuniad ag apigenin atal cynhyrchu MMP a achosir gan UVB yn uniongyrchol mewn ffibroblastau trwy atal y mewnlifiad Ca2t sy'n atal ffosfforyleiddiad MAPKs Ca2t/calmodulin-ddibynnol a rhwymo'r AP-1 ffactor trawsgrifio i hyrwyddwr y genyn MMP-1 [84,85].
5.1.4.Wogonin
Mae Wogonin yn flavone wedi'i dynnu o Scutellaria baicalensis gydag effeithiolrwydd profedig fel rheolydd SASP mewn canser [86]. Trwy anactifadu llwybrau signalau MAPK/AP-1 a NF-kB/IKBa, mae wogonin yn is-reoleiddio mynegiant COX-2 ac iNOS mewn ffibroblastau croen a MMP-1 ac IL-6 yn UVB -ceratinocytes a achosir gan y corff [87,8]. Ar ben hynny, mae triniaeth â wogonin yn adfer lefelau procollagen math I yn effeithiol ac yn cynyddu mynegiant gwrthocsidyddion cytoprotective (ee, heme oxygenase-1 [HO-1] a NAD(P)H dehydrogenase[quinone] 1 [NQ- O1]) mewn keratinocytes trwy actifadu'r ffactor twf tiwmor (TGF- ) / llwybr Smad [88]. Mae Wogonin hefyd yn lleihau lefelau dermis prostaglandin E2 (PGE2), TNF-x, moleciwl adlyniad rhynggellog-1 (ICAM1), ac IL-1 mewn model anifail o lid y croen pan gaiff ei gymhwyso'n topig [87,89,90 ].
5.2.Flavonols
Flavonols yw'r flavonoidau mwyaf hollbresennol mewn bwydydd, gan gynnwys ffrwythau, llysiau, gwin coch, a the, ac fe'u cynrychiolir gan quercetin, kaempferol, a fisetin. Fel flavonoidau eraill, mae flavonols yn cronni mewn meinwe planhigion mewn ffurfiau glycosylaidd sy'n gysylltiedig â mono-, deu-, a thri-saccharidau. Oherwydd eu priodweddau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrth-ganserogenig, a fasodilating, mae gan flavonolau lawer o fanteision i iechyd pobl, gan gynnwys eu heffeithiau ar heneiddedd [91]. 5.2.1.Quercetin
Mae quercetin yn bresennol mewn gwin coch, ffrwythau a llysiau. Gall ryngweithio â phrotein kinase C (PKC) S a Janus kinase 2 (JAK2) i rwystro mynegiant a achosir gan UV o COX-2 a MMP-1 a diraddio colagen mewn croen dynol a ffibroblastau croen [92] Mae .JAK2 ki-nase yn rheolydd i fyny'r afon o STAT3. Mae llwybr STAT3 yn ymwneud ag ysgogi ymatebion llidiol. Yn ei dro, mae PKCS yn rheolydd llwybrau signalau MAPK ac Akt ac yn modiwleiddio mynegiant genynnau colagen mewn celloedd croen [93]. Daeth canfyddiadau tebyg o'r astudiaeth gyda nanoronynnau FegOa (MNPQ) â swyddogaeth wyneb quercetin. Mae gweithgaredd kinase (AMPK) protein 5'AMP wedi'i ysgogi gan MNPQ mewn ffibroblastau croen yn cyd-fynd â gostyngiad yn nifer y celloedd senescent a achosir gan straen ac ataliad secretion sy'n gysylltiedig â heneiddedd y cyfryngwyr llidiol IL{-8 ac interfferon - [9]. Mewn keratinocytes, mae quercetin yn lleihau actifadu NF-kB a achosir gan UV, gan arwain at fynegiant ataliedig o IL-1 , IL-6, IL-8, a TNF-. Nid oedd yn effeithio ar actifadu ERK, JNK, na p38 trwy gyfrwng UV. Ar ben hynny, nid yw sefydlu genynnau targed AP-1 (ee, MMP-1 ac MMP-3) yn cael ei atal gan quercetin [95]. Ar wahân i fod yn hemostatig, mae gan quercetin hefyd briodweddau senolytig. Mae'r cyfuniad o dasatinib a quercetin i bob pwrpas yn dileu ffibroblastau senescent in vitro ac yn lleihau heneiddio ffibroblastau embryonig llygoden cynradd (MEFs) mewn vivo mewn llygod oedran cronolegol neu lygod sy'n agored i ymbelydredd a hefyd model llygod progeroid [8].
5.2.2.Kampferol
Mae'r kaempferol flavonol i'w gael mewn llawer o blanhigion meddyginiaethol bwytadwy neu draddodiadol ac mae ganddo briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol trwy atal y llwybrau iNOS, COX-2, a NF-kB[96]. Mae rhoi kaempferol i lygod mawr (24-wythnos oed) yn lleihau'r casgliad o endproducts glycation datblygedig (AGE) mewn gwahanol organau ac yn lleihau mynegiant derbynnydd AGE (RAGE) a rhywogaethau adweithiol a achosir gan AGE (RS). Oherwydd bod RS yn ysgogwyr cryf o NF-KB, mae gan ffibroblastau ac anifeiliaid wedi'u trin â kaempferol fynegiant is o MMP-9, moleciwlau adlyniad (ee., ICAM-1), a nifer o enynnau pro-llidiol. Yn unol â hynny, mewn ffibroblastau senescent a achosir gan bleomycin a llygod mawr oed, mae kaempferol yn atal ymsefydlu is-set o SASP mRNA ac actifadu llwybr NF-KB [62].
5.2.3.Fisetin
Mae fisetin yn flavonol gyda strwythur cemegol tebyg i quercetin. Mae'n bresennol mewn llawer o ffrwythau a llysiau (ee, afalau, persimmon, grawnwin, winwns, a chiwcymbrau) mewn crynodiadau cymharol isel ac mewn crynodiadau uchel mewn mefus. Mae Fisetin wedi dangos priodweddau senolytig a hemostatig cryf mewn vitro ac in vivo. Mae gweinyddu fisetin i lygod gwyllt progeroid a hen yn lleihau marcwyr heneiddedd (iep16 a p21), yn addasu cyfansoddiad SASP mewn meinweoedd lluosog, ac yn adfer homeostasis meinwe trwy atal y llwybrau PI3K / AKT / mTOR a NF-KB a gweithgaredd gwrthocsidiol [97 ].
Yng nghyd-destun heneiddio croen, gall fisetin atal llid a achosir gan TNF a difrod ocsideiddiol a achosir gan hydrogen perocsid mewn keratinocytes dynol [9]. Gall hefyd leihau difrod a achosir gan UVB trwy atal cynhyrchu ROS a llwybr signalau MAPK/AP-1/MP a lleihau diraddiad colagen a'r ymateb llidiol mewn ffibroblastau croen dynol [99]. O'i gymhwyso'n topig ar lygod di-flew, mae fisetin yn atal iNOS, MMP-1, MMP-2, a COX-2 ac yn cynyddu mynegiant croen ffilagrin ac aquaporinau, gan amddiffyn yr anifeiliaid rhag llid y llun a sychu croen[10]. Mae treialon clinigol ar waith ar hyn o bryd i werthuso manteision triniaeth fisetin ar sawl agwedd ar heneiddio[101]. 5.3.Isoflavones
Mae isoflavones yn glycosidau hydroffilig anweithredol (ee, daidzin a genistein mewn ffa soia) neu ddeilliadau lipoffilig methylated (ee, formononetin a biochanin A mewn meillion coch) yn y planhigion o'r teulu Leguminosae sy'n cael eu hydrolysu gan -glucosidases yn y llwybr gastroberfeddol . Mae'r aglyconau bioactif hyn (ee, daidzein a genistein a ffurfiwyd o daidzin a genistin, yn y drefn honno) yn cael eu hamsugno ar draws yr epitheliwm berfeddol a'u metaboleiddio i -glucuronides ac esters sylffad yn y celloedd mwcosa berfeddol. Mae'r metabolion hyn wedyn yn cael eu hysgarthu i mewn i blasma a bustl [102].
Mae effeithiau pleiotropig isoflavones yn dibynnu ar eu gallu i ryngweithio â nifer o dderbynyddion niwclear, gan gynnwys derbynyddion estrogen (ER); derbynyddion perocsisome-activated proliferator (PPARs) a, S ac y; derbynnydd asid retinoid (RAR); a derbynnydd hydrocarbon aryl (AhR). Fodd bynnag, mae'r isoflavones hefyd yn gweithredu trwy fecanweithiau derbynnydd niwclear-annibynnol, gan gynnwys atal kinases tyrosine protein (ee, ERK1/2, sy'n hanfodol ar gyfer rheoleiddio amlhau a gwahaniaethu celloedd), lleihau lefelau ROS, sefydlu ensymau gwrthocsidiol, ac ataliad o COX{ {4}} a gweithgaredd NF-kB a synthesis thromboxane A2(TXA2). Mae'r holl swyddogaethau hyn yn cyfrannu at briodweddau gwrthlidiol yr isoflavones[60]. Daidzein a Genistein
Mae Daidzein ar ei ben ei hun neu ar y cyd â genistein yn atal mynegiant MMP a achosir gan UV a MMP-2 a dirywiad colagen mewn ffibroblastau croen dynol in vitro ac mewn llygod di-flew in vivo [103]. Gall ymbelydredd UV amharu ar fatrics colagen y croen trwy atal y llwybr TGF [94]. Mae Daidzein yn cynyddu mynegiant TGF ac yn actifadu ei dderbynyddion (trawsddygiadur signal ac actifydd trawsgrifio 2/3 - Smad2/3) mewn ffibroblastau croen. Yn bwysig, nid yw daidzein yn effeithio ar hyfywedd celloedd croen [104]. Ar ben hynny, trwy ei ryngweithio â RAR mewn keratinocytes dynol, gall daidzein atal mynegiant MMP-9, sef metalloproteinase sy'n ymwneud â datblygu wlserau cronig mewn cleifion diabetig [105,106].
Mae Genistein yn atal mynegiant COX sy'n ddibynnol ar UV mewn keratinocytes dynol in vitro a rhyddhau cyfryngwyr pro-llidiol[107]. Ar ben hynny, mae genistein argroenol neu ei hafaliad metabolyn yn amddiffyn rhag difrod DNA ocsideiddiol a achosir gan UVB (ffurfiant dimer pyrimidine DNA) a chynhyrchu ROS yng nghroen llygod di-flew[108]. Fel daidzein, mae genistein yn cynyddu trwch ffibrau colagen croen trwy ysgogi mynegiant TGF a chynyddu lefelau protein atalyddion meinwe metalloproteinase (TIMP) [109]. Mae genistein a daidzein yn cael effeithiau gwrthlidiol sylweddol ac yn hyrwyddo atgyweirio DNA genomig a mitocondriaidd mewn ffibroblastau croen dynol sy'n agored i ymbelydredd UVB (REF). Maent hefyd yn gweithio'n synergyddol i gynhyrchu effaith ffotoprotective [110,11]. Ar ben hynny, mae daidzein a genistein yn ysgogi cynhyrchu asid hyaluronig mewn diwylliant keratinocyte dynol wedi'i drawsnewid a chroen llygoden heb wallt [112].
Mae astudiaethau'n awgrymu y gall rhoi isoflavones wrthdroi symptomau heneiddio croen mewn pobl. Er enghraifft,12-wythnos o driniaeth systemig gyda 40 mg o soi isoflavone aglycones gwella crychau mân ac elastigedd croen yn y canol. merched Japaneaidd oed [113]. Fodd bynnag, 24-nid oedd gan weinyddiaeth genistein argroenol yr wythnos unrhyw ragoriaeth dros estradiol ac roedd yn llai effeithiol na'r hormon hwn o ran gwella trwch epidermaidd, nifer y papilâu dermol, ffibroblastau, a llestri mewn menywod ar ôl diwedd y mislif [114].
5.4.Flavanonau
Mae flavanones i'w cael yn bennaf mewn ffrwythau sitrws; y flavanone mwyaf niferus yw naringenin sy'n bresennol mewn grawnffrwyth, lemonau, tangerinau ac orennau. Mae gan Naringenin lawer o briodweddau ffarmacolegol, gan gynnwys gwrth-atherogenig, gwrth-ganser, gwrthocsidiol a gwrthlidiol. Yng nghyd-destun heneiddio croen, gall naringenin amddiffyn keratinocytes dynol rhag carcinogenesis a achosir gan UVB a heneiddio in vitro a straen ocsideiddiol a gynhyrchir gan UVB a llid mewn vivo [115,116]. Mae naringenin argroenol yn amddiffyn llygod di-flew rhag niwed i'r croen a achosir gan UVB trwy atal cynhyrchu cydrannau SASP (TNF-a, IL-1 , IL-6, ac IL-10) a hydroperocsidau lipid, tra cynnal mynegiant genynnau gwrthocsidiol, gan gynnwys glutathione peroxidase 1, glutathione reductase, a'r ffactor trawsgrifio ffactor niwclear erythroid 2- 2 (Nrf2) [117]. Mae'r effeithiau hyn yn rhannol oherwydd gallu naringenin i ostwng lefelau NF-kB, MMP-1, a MMP-3 [118].
Crynhoir mecanweithiau gweithredoedd hemostatig a senolytig y gwahanol isdeipiau flavonoid yng nghyd-destun heneiddio croen yn Nhabl 1.
6. Crynodeb a Chasgliadau
Mae targedu celloedd senescent wedi dod yn therapi amgen ar gyfer trin cyflyrau a chlefydau amrywiol sy'n gysylltiedig ag oedran. Gellir cyflawni'r targedu hwn ar ddwy lefel: dileu celloedd senescent yn benodol ac atal eu ffenoteip cyfrinachol. Oherwydd bod celloedd senescent yn chwarae rhan arwyddocaol mewn ffisioleg croen a phathoffisioleg, gall eu dileu gael effeithiau andwyol anrhagweladwy. Felly, efallai y bydd modiwleiddio SASP yn strategaeth fwy diogel i wrthweithio heneiddedd celloedd croen. Mae astudiaethau in vitro ac in vivo yn awgrymu bod llawer o fanteision yn hyn o beth wrth roi flavonoidau yn topig ac yn systematig. Fodd bynnag, oherwydd heterogenedd protocolau astudio, ni ellir trosi'r canfyddiadau cyn-glinigol hyn yn uniongyrchol i ymarfer clinigol. Felly, rydym yn dal i fod yn brin o astudiaethau clinigol argyhoeddiadol i gadarnhau effeithiolrwydd a diogelwch flavonoidau wrth drin newidiadau croen a briwiau sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae angen ymchwil ychwanegol i wneud y gorau o'r driniaeth briodol ac asesu effeithiau andwyol posibl cymwysiadau flavonoid. Rhaid i dreialon clinigol gael eu hategu gan ganlyniadau cyn-glinigol solet a geir mewn modelau cellog ac anifeiliaid priodol. Mae hefyd angen datblygu cynllun triniaeth a marcwyr celloedd priodol i asesu effeithiolrwydd y therapi. At hynny, dylai protocolau ymchwil gael eu huno fel bod y canlyniadau a geir gyda modelau ymchwil gwahanol yn gymaradwy ac yn gyfieithadwy i ymarfer clinigol.
Gan ystyried effaith fuddiol bosibl flavonoidau ar heneiddio croen, dylid argymell diet sy'n llawn llysiau, ffrwythau a grawnfwydydd, sy'n ffynhonnell naturiol y cyfansoddion hyn, wrth reoli gwrth-heneiddio yn gyffredinol. Yn bwysig, mae cynhyrchion naturiol yn gymysgedd o flavonoidau amrywiol a all weithredu'n gynhwysfawr ac yn synergyddol ac, felly, yn fwy effeithiol na chyfansoddion a werthuswyd mewn lleoliadau arbrofol. At hynny, gan fod flavonoidau mewn cynhyrchion naturiol yn bresennol mewn crynodiadau ysgafn / cymedrol, gellir eu rhoi'n ddiogel heb y risg o orddos. Ar ben hynny, dangosodd treialon cyn-glinigol ystod therapiwtig eang o flavonoidau. Felly, gellir ystyried nutraceuticals ac atchwanegiadau dietegol sy'n cynnwys flavonoidau naturiol yn ogystal â chyfansoddion lled-synthetig a synthetig gydag amrywiaeth o eilyddion a gweithgaredd profedig yn ddull rhesymegol o atal heneiddio croen.
mae'r erthygl hon wedi'i thynnu o Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms
