MGluRs Grŵp I mewn Therapi A Diagnosis o Glefyd Parkinson: Ffocws Ar Isdeip MGluR5 Rhan 1

Haniaethol

Dangoswyd bod derbynyddion glwtamad metabotropig (mGluRs; aelodau o dderbynyddion dosbarth C-protein-gypledig) yn modiwleiddio niwrodrosglwyddiad cynhyrfus, yn rheoleiddio lefelau glwtamad allgellog presynaptig, ac yn modiwleiddio sianeli ïon postynaptig ar bigau dendritig. Canfuwyd bod mGluRs yn actifadu llu o lwybrau signalau i reoleiddio ffurfiant synaps, potentiation hirdymor, awtoffagy, apoptosis, necroptosis, a rhyddhau cytocinau pro-llidiol. Mae patrwm mynegiant drwg-enwog o mGluRs wedi bod yn amlwg mewn sawl clefyd niwroddirywiol, gan gynnwys clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, clefyd Huntington, a sgitsoffrenia. Ymhlith y nifer o mGluRs, mGluR5 yw un o'r mathau o ddarpar dargedau therapiwtig a ystyriwyd ac offer diagnostig posibl mewn clefydau niwroddirywiol ac anhwylderau niwroseiciatrig yr ymchwilir iddo fwyaf. Dangosodd ymchwil diweddar y gallai radioligandau mGluR5 fod yn arf posibl i asesu dilyniant clefyd niwroddirywiol ac olrhain priodweddau cinetig cyffuriau. Mae'r erthygl hon yn rhoi cipolwg ar y grŵp I mGluRs, yn benodol mGluR5, yn y dilyniant a therapi posibl ar gyfer PD.

Geiriau allweddol

signalau glwtamad; derbynyddion glwtamad metabotropig; C derbynyddion cyplydd protein-G; clefydau niwroddirywiol; tomograffeg allyriadau positron; radioligands;Manteision Cistanche.

Cliciwch yma i wybodeffeithiau Cistanche

Rhagymadrodd

Mae gan glwtamad, niwrodrosglwyddydd cynhyrfus pwysicaf system nerfol ganolog mamaliaid (CNS), rôl hanfodol wrth ddatblygu cof a phlastigrwydd synaptig. Fodd bynnag, gallai gorfywiogrwydd glwtamad ragflaenu a/neu orliwio patholeg clefyd niwroddirywiol [1,2]. Mae dau dderbynnydd glwtamad gwahanol, sef derbynyddion glwtamad ionotropig (iGluRs) a derbynyddion glwtamad metabotropig (mGluRs). Yn wahanol i iGluRs, sef sianeli ïon â gatiau ligand sy'n hyrwyddo niwrodrosglwyddiad cyffrous yn gyflym [3], mae mGluRs yn hyrwyddo dadgyplu protein G. mGluRs uncouple G - G-proteinau a chynyddu lefel G -mediated negesydd mewngellol ail neu -mediated rheoleiddio sianel ïon ac ysgogi llwybrau nad ydynt yn ganonaidd [4,5]. Mae'r mGluRs yn perthyn i dderbynyddion dosbarth c-protein-g (GPCRs), a hyd yn hyn, mae wyth isdeip wedi'u nodi. Rhennir yr isdeipiau hyn ymhellach yn dri is-gategori yn ôl ffenoteipiau a signalau mewngellol [6–8]. Mae Grŵp I yn cynnwys mGluR1 a mGluR5 sy'n cyplysu â phroteinau G q/11 G, gan hyrwyddo Ca2 mewngellol ynghyd ag alllif [9,10]. Mae Grŵp II yn cynnwys mGluR2 a mGluR3; ac mae mGluR4, mGluR6, mGluR7, a mGluR8 yn perthyn i grŵp III mGluRs [8]. Mae mGluRs grŵp II a III yn rheoleiddio adenylyl cyclase yn negyddol trwy G i, a gallant atal rhyddhau glutamad neu asid -aminobutyrig (GABA) trwy weithredu derbynnydd auto [11].

Mae clefyd Parkinson (PD), yr ail afiechyd niwroddirywiol mwyaf cyffredin, yn cael ei nodweddu gan amlygiad anabledd modurol a di-fodur, ac mae'r afiechyd niwroddirywiol cynyddol cronig hwn yn effeithio'n bennaf ar oedolion hŷn ond gallai hefyd effeithio ar bobl iau. Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod glwtamad a dopamin yn rheoleiddio niwrodrosglwyddiad yn y systemau nigrostriatal, mesocortigol a mesolimbig [1-4]. Fodd bynnag, dangoswyd bod y signalau cydfuddiannol hwn yn effeithio'n amlwg ar PD [5], lle arweiniodd mynegiant cynyddol mGluR at wenwyno niwronau dopaminergig yn y substantia nigra [6]. Mae cynnydd mewn rhyddhau glwtamad, yn y cyflwr patholegol, oherwydd ail-gymeriad glwtamad â nam ar y bilen presynaptig, yn cynyddu crynodiad glwtamad allgellog. Gallai rhyddhau gormod o glutamad gynyddu crynodiad Na plus a Ca2 plus, a gallai hynny arwain yn uniongyrchol at farwolaeth celloedd niwronaidd a niwroddirywiad mewn PD. Yn ogystal, gall microglia actifedig ac astrocytes adweithiol waethygu'r cyflwr trwy gynyddu'r nifer fawr o glwtamad a ryddheir.

Mae tystiolaeth sylweddol yn dangos bod ataliad ffarmacolegol gan wrthwynebwyr glutamatergig neu fodiwleiddio allosteric negyddol o grŵp 1 mGluRs wedi'i ddangos i amddiffyn niwronau dopaminergig a lleddfu dyskinesia mewn modelau anifeiliaid PD [12-14]. Gallai targedu mGluR5 yn benodol wella namau echddygol a/neu wybyddol. Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gallai'r anomaleddau ym mynegiant grŵp 1 mGluR fod â chysylltiad patholegol â dilyniant neu or-ddweud PD; felly, mae derbynyddion glwtamad yn dargedau cyffrous ar gyfer dylunio cyffuriau newydd.

Mae asesiad o gleifion PD ac ymennydd anifeiliaid wedi adrodd am ddadreoleiddio mynegiant mGluR5, sy'n gysylltiedig yn gymesur â'r lefelau uwch o agregu -synuclein (S) [15], nodwedd adnabyddus PD. Mewn cyferbyniad, mae rhai astudiaethau wedi nodi bod S yn rhwymo'n ddetholus i mGluR5, nid mGluR3, yn ei ranbarth N-terminal ac yn ysgogi niwro-llid trwy gyfrwng microglia [16]. Mae treialon un-safle bach o radiofferyllol hynod benodol o mGluR5 mewn PD wedi'u cynnal i oleuo cysylltiad patholegol; fodd bynnag, mae'r canlyniad yn gymhleth neu'n amhendant [17,18]. Mae'r adolygiad hwn yn trafod y canfyddiadau diweddaraf ar mGluR5 mewn dilyniant PD, gan amlygu ei bwysigrwydd wrth ddylunio therapiwteg newydd a gwneud diagnosis o PD.

Pils Cistanche

Lleoli mGluRs Grŵp I yn yr Ymennydd

Mae aelodau'r grŵp I mGluRs yn gyffredin ledled yr ymennydd. Mae mGluR1 wedi'i fynegi'n fawr yn y niwronau cortecs cerebellar, bwlb arogleuol, septwm ochrol, globus pallidus, cnewyllyn entopeduncular, pallidum fentrol, cnewyllyn preoptig magnocellular, a niwclysau thalamig [19-21]. Mynegir mGluR5 yn bennaf yn y telencephalon, yn benodol yn y cortex cerebral, hippocampus, subiculum, bwlb arogleuol, striatum, cnewyllyn accumbens, a chnewyllyn septal ochrol [22-24]. Gellid gweld mynegiant uchel o mGluR5 yng nghorn dorsal arwynebol llinyn y cefn [8]. Yn rhanbarth CA3 yr hippocampus, cerebellwm, bwlb arogleuol, a thalamws, sylwyd bod mGluR1 wedi'i fynegi'n fawr, tra bod gan mGluR5 fynegiant uchel yn rhanbarth CA1 a CA3 yr hippocampus, cortex, striatum, a bwlb arogleuol [25] . Dangosodd astudiaeth gymharol gan ddefnyddio ymennydd llygod mawr a mwnci fod mynegiant mGluR1 trwchus uchel wedi'i ganfod yn y bilen plasma, tra bod swmp o mGluR5 wedi'i fynegi yn adran fewngellol y substantia nigra. Mae mGluRs grŵp I sy'n rhwym i bilen plasma yn extrasynaptig yn bennaf neu'n cael eu mynegi ym mhrif gorff synapsau cymesur, GABAergig a stratonigral mewn llygod mawr a mwncïod [21].

Mae'r ddau dderbynnydd wedi dangos amrywiad is-fath-benodol yn eu lleoleiddio a'u mynegiant yn ystod datblygiad yr ymennydd [26,27]. Er enghraifft, mae mynegiant mGluR1 yn cynyddu'n raddol yn yr hippocampus a neocortex yn ystod y cyfnod datblygu [26]. Yn y cortecs, mae mynegiant mGluR5a yn cyrraedd uchafbwynt yn ystod yr ail wythnos ôl-enedigol ac yn disgyn wedi hynny [26], tra bod lefel mRNA mGluR5b yn cynyddu ar ôl geni, a mynegir yr is-deip hwn yn bennaf mewn oedolion [28].

Efallai y bydd gan batrwm actifadu a mynegiant mGluRs grŵp I rôl reoleiddiol mewn gwahanol agweddau ar niwrogenesis a synaptogenesis yn ystod cyfnod datblygu'r cortecs [28,29]. Mae patrwm o ddosbarthiad mGluRs grŵp I mewn rhan o'r ymennydd yn ymwneud â'u swyddogaethau penodol. Dangosodd dadansoddiad microsgopig o mGluR1 a mGluR5 eu bod wedi'u lleoleiddio y tu allan i bilenni postynaptig yn yr annwlws perisynaptic o amgylch y cyffyrdd synaptig [30]. Mae mGluRs Grŵp I hefyd yn bresennol mewn celloedd ymylol y tu allan i'r ymennydd, gan reoleiddio signalau nociceptive a phoen llidiol [31].

O ran penodoldeb cellog, er bod y rhan fwyaf o'r mGluRs yn cael eu mynegi yn y celloedd niwronaidd, yn eithriadol, mae mGluR3 a mGluR5 wedi'u mynegi yn y celloedd glial ledled yr ymennydd. Fodd bynnag, amrywiad genoteip celloedd fyddai'r rheswm dros y gwahaniaeth yn y mynegiant o mGluRs mewn gwahanol fathau o gelloedd. Er mwyn egluro'r cyd-destun hwn a sefydlu cronfa ddata o ddwysedd mynegiant mGluRs mewn gwahanol fathau o gelloedd yn y cortecs, mae Zhang et al. (2014) [32] wedi cynnal trawsgrifiad cydraniad uchel gan ddefnyddio RNA-Seq o niwronau wedi'u puro, astrocytes, microglia, a chyflyrau aeddfedu amrywiol oligodendrocytes o cortecs llygoden. Mae'r astudiaeth honno'n dangos bod mGluR1 yn cael ei fynegi'n bennaf mewn niwronau, tra bod gan mGluR5 fynegiant dwysach yn yr astrocytes nag mewn niwronau yn y cortecs.

Arwyddion Grŵp I mGluRs yn yr Ymennydd

Arwyddion Sylfaenol mGluRs Grŵp I

Mae'r ddau aelod o'r grŵp I mGluR yn cynnwys parth allgellog ar gyfer rhwymo ligand naturiol a pharth saith trawsbilen (7TM) ar gyfer rhwymo modulator allosteric synthetig. Mae gan safle rhwymo ligand mGluR1 strwythur grisial sy'n gwahanu dau barth globular gan ranbarth colfach ac yn mynegi ffurf gorffwys neu weithredol y derbynyddion trwy agor neu gau, yn y drefn honno, yn absenoldeb ligand [33]. Mae strwythurau grisial dynol mGluR1 a mGluR50 s y parth 7TM ynysig wedi'u hastudio'n dda [34,35]. Yn ddiddorol, canfu'r astudiaethau strwythurol hyn fod gan y mGluR1 gadarnhad gwallt mawr yn yr 2il safle dolen allgellog, fel y GPCRs dosbarth A. Sylw diddorol arall oedd y gallai rhanbarth trawsbilen mGluR1 ffurfio dimer gan ryngweithiadau TM1-TM1 ac mae'r rhyngweithiadau hyn yn cael eu sefydlogi gan foleciwlau colesterol [34].

Adroddwyd bod actifadu mGluR Grŵp, I yn ysgogi myrdd o ymatebion osgiliadol o amleddau gwahanol yn bennaf oherwydd un gweddillion asid amino ym mharth cyplu protein G mGluR1 (D854) a mGluR5 (T840) [25]. At hynny, gallai cynnwys lipid y bilen plasma gael dylanwad ar weithgaredd mGluRs grŵp I. Gwelwyd bod dau aelod o'r grŵp hwn yn bresennol mewn pilenni ag amgylchedd sydd wedi'i ychwanegu at lipid [36,37]. Fodd bynnag, ni welwyd bod unrhyw un o'r derbynyddion hyn yn gysylltiedig â'r rafftiau llawn lipid, sy'n awgrymu y gallai'r cysylltiad fod yn fyrhoedlog. Nododd astudiaeth fod y cysylltiad hwn rhwng rafft lipid a mGluR1 yn dibynnu ar gynnwys colesterol y bilen a gellid ei wella trwy rwymo'r agonist [38]. Mae gan y TM5 a thrydydd dolen fewngellog y derbynnydd fotiff sy'n rhwymo colesterol sy'n cynyddu lefelau colesterol yn y bilen, gan wella gweithrediad y derbynnydd wedi'i gyfryngu gan agonist. Fodd bynnag, mae disbyddiad yn y lefel colesterol yn atal gweithrediad signalau kinase allgellog dibynnol a reoleiddir gan signalau (ERK) mGluR [25,38]. Mae'r data hyn yn dangos cysylltiad a rheolaeth gadarnhaol o actifadu signalau grŵp I mGluR gan rafftiau lipid a cholesterol pilen.

Herba Cistanche

Mae mGluRs Grŵp I wedi'u cyplysu'n gadarnhaol â'r protein G q/11, sydd ar i lawr yr afon yn ysgogi ffosffolipas C 1 (PLC 1) ac yn actifadu diacylglycerol (DAG) ac inositol-1,4,5-triphosphate (IP3). Yna mae'r derbynyddion IP3 (IP3R) yn sbarduno'r Ca2 mewngellol ynghyd â rhyddhau [8], tra bod DAG yn y bilen plasma, ynghyd ag allgellog Ca2 plus , yn actifadu protein kinase C (PKC) ac yn actifadu ffosffolipase D (PLD), ffosffolipase A2 (PLA2) , a llwybrau kinase protein-activated mitogen (MAPKs) [39]. Gall actifadu PKC trwy mGluR5 hefyd ysgogi NMDAR [40]. Fodd bynnag, mae actifadu calsinwrin sy'n ddibynnol ar dderbynnydd N-methyl-D-aspartate (NMDAR), sef ffosffatase sy'n ddibynnol ar sianeli Ca2, yn gwrthdroi dadsensiteiddio mGluR5 wedi'i gyfryngu gan PKC [41]. Yn ogystal, gall mGluR1 ddadreoleiddio rhaeadru NMDAR mewn niwronau cortigol trwy actifadu tyrosine kinase tyrosine (Pyk2) a Ca2 plus -, calmodulin-, sy'n ddibynnol ar Src-gyfoethog [42]. Yn ogystal, mae rhyngweithiadau protein Homer a gyfryngir gan mGluR1/5- hefyd yn arwyddocaol. Gall Homer ffosfforyl IP3 ac actifadu derbynyddion ryanodine a phroteinau Shank, sy'n rhan o gymhleth protein NMDAR [43,44]. Mae cyplu proteinau Homer a mGluR1/5 hefyd yn actifadu Akt trwy gynnwys phosphoinositide 3-kinase (PI3K), kinase sy'n ddibynnol ar ffosffoinositid (PDK1), a enhancer PI3K (PIKE), sy'n arwain at niwroamddiffyniad (Ffigur 1) [45 ,46]. Er bod mGluRs grŵp I yn rhwymo i G q/11, roedd gorfynegiant y derbynyddion hyn yn dangos cyplu i G s a G i/o hefyd. Yn yr un modd, dangoswyd bod mGluR1a yn cyplu â G i / o, gan arwain at ysgogiad cAMP mewn celloedd ofari bochdew Tsieineaidd (CHO) sydd wedi'u gorfynegi [47]. Mae’r enghraifft hon yn awgrymu y gallai mGluRs grŵp I gyplu ag amrywiaeth o broteinau G, a gallai eu deall ddatgelu mecanweithiau derbynnydd mewndarddol ar ffurf frodorol, a allai arwain at ddeall y mecanweithiau derbynyddion hyn yn vivo hefyd.

Ymhellach, mae grŵp I mGluRs hefyd yn modiwleiddio rhaeadru signalau ERK trwy ryddhad IP{0}} wedi'i ysgogi gan Ca2 ynghyd â phroteinau Homer, a Pyk2 [48,49]. Mae actifadu ERK yn bwysig ar gyfer modiwleiddio twf celloedd, gwahaniaethu a goroesiad, yn ogystal â chynyddiad ffactorau niwrotroffig fel ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) [50], gan nodi y gallai niwroamddiffyniad cyfryngol grŵp I mGluR ddibynnu ar actifadu. o signalau ERK. Fodd bynnag, fel y trafodwyd uchod, mae mGluR5 yn cael ei fynegi'n uwch mewn celloedd glial nag mewn niwronau, yn benodol yn yr astrocytes (Ffigur 2), lle maent yn ffurfio cyfadeiladau ag IP3 ac yn cynyddu Ca2 mewngellol yn ogystal i hwyluso rhyddhau glwtamad a chyfrannu at apoptosis astrocytes [ 51–54]. Canfu astudiaethau hefyd y gall actifadu mGluR5 mewn astrocytes cortical a hippocampal ysgogi llwybrau MAPK a signalau PLD [55,56]. Mae actifadu detholus o mGluR5 gan agonist yn atal actifadu microglial a niwro-fflamiad cysylltiedig a niwrowenwyndra trwy'r llwybr trawsgludo signal G q [57].

Grŵp I mGluR Dadsensiteiddio a Masnachu Pobl

Mae llawer o GPCRs yn cael eu dadsensiteiddio trwy actifadu'r ail lwybr negesydd i amddiffyn derbynyddion rhag gor-symbyliad hirfaith. Mae dadsensiteiddio yn deillio o ddatgysylltu GPCR penodol o'r protein G perthnasol dan sylw. Mae nifer o fecanweithiau dadsensiteiddio GPCR wedi'u hasesu, ac mae'r arsylwadau'n awgrymu bod y broses yn dibynnu ar sawl ffaith, gan gynnwys y math o dderbynnydd, y math o ligand, a'r math o system [59-61]. Mae ffosfforyleiddiad yn chwarae rhan hanfodol mewn rhywfaint o ddadsensiteiddio GPPCR; mae ffosfforyleiddiad yn arwain y derbynnydd i rwymo i broteinau addasydd, megis -arrestin, sy'n ymyrryd â chyplu protein G ac yn arwain at yr ail genhedlaeth llwybr negesydd [59]. I eraill, mae endocytosis yn chwarae rhan hanfodol mewn dadsensiteiddio [61].

Mae sawl dadsensiteiddiad o gGluRs grŵp I sy’n ddibynnol ar kinase wedi’u profi hyd yn hyn, a gwelwyd bod PKC yn bwysig wrth ddadsensiteiddio mGluRs grŵp I ar sail agonist. Er enghraifft, mae ffosfforyleiddiad mGluR1a gan PKC yn arwain at ddadsensiteiddio'r derbynnydd [62]. Yn ddiddorol, dangoswyd bod actifadu PKC yn effeithio ar y llwybr mGluR1 ynghyd â G q, ond nid yw'n effeithio ar gyplu'r derbynnydd â'r llwybr cAMP. Mae'r data hyn yn dangos dadsensiteiddio detholus o mGluR1 trwy actifadu PKC [10]. Mae dadsensiteiddio'r mGluR5 wedi'i astudio'n dda yn hytrach na mGluR1. Mae'n debyg bod presenoldeb nifer o weddillion serine / threonine mewn mGluR5 yn rhan o'r broses dadsensiteiddio wedi'i chyfryngu gan PKC. Mae gan mGluR5 safle rhwymo calmodulin, ac yn y cyflwr gwaelodol, mae calmodulin yn rhyngweithio â mGluR5 yn rhanbarth safleoedd gweddillion asid amino S881 a S890 y derbynnydd, a dangoswyd bod PKC yn ffosfforyleiddio'r safleoedd dau rwymol hyn [63]. Mewn cyferbyniad ag ataliad cyfryngol PKC o rwymo calmodulin i mGluR5 trwy ffosfforyleiddiad, gall calmodulin atal ffosfforyleiddiad y derbynnydd sy'n ddibynnol ar PKC [64]. Mae'r data hyn yn awgrymu bod ffosfforyleiddiad sy'n ddibynnol ar PKC a thawelodwlin-rwymol yn gwrthbwyso ei gilydd. Mae PKA, ail kinase protein arall sy'n dibynnu ar negesydd, yn dangos yr effaith groes ar y broses ddadsensiteiddio grŵp I mGluR. Mae actifadu PKA yn arwain at ddaduniad proteinau addasydd o derfynell C y derbynnydd ac yn arwain at atal endocytosis derbynnydd a dadsensiteiddio agonist-ddibynnol o mGluR1 [62]. Ar gyfer llawer o ddadsensiteiddio GPCR, mae kinases derbynnydd cypledig G-protein (GRKs) yn chwarae rhan hanfodol. Mae ffosfforyleiddiad GRK-gyfryngol o weddillion penodol y derbynnydd yn arwain at rwymo -arrestin sy'n datod y derbynnydd o'r proteinau G priodol [59-61]. Mae sawl astudiaeth wedi awgrymu y gallai GRKs reoleiddio dadsensiteiddio dau aelod o'r grŵp I mGluR o'i fynegi'n heterologaidd mewn celloedd HEK293 a niwronau cynradd [65-67]. Mae GRK2 wedi bod yn rhan o broses dadsensiteiddio mGluR1 a mGluR5, sy'n ymddangos yn annibynnol ar ffosfforyleiddiad [66,68]. I'r gwrthwyneb, mae GRK4 wedi dangos dadsensiteiddio detholus mGluR1 mewn niwronau Purkinje cerebellar ond nid mGluR5 [67]; yn yr un modd, mae GRK5 yn effeithio ar drosiant Purkinje mGluR[69]. Gan nad yw GRKs fel arfer yn gyfyngedig i benodolrwydd eu swbstrad, mae wedi bod yn heriol dod o hyd i addasiad gweddilliol wedi'i gyfryngu gan GRK ym mGluRs grŵp I.

Atchwanegiadau Cistanche

Cyfeiriadau

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Glutamad Metabotropig 1 Derbynnydd: Cysyniadau a Safbwyntiau Cyfredol. Ffarmacol. Parch 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Model Anafiadau a Achosir gan Asiant Niwrotocsig mewn Clefyd Niwro-ddirywiol: Ffocws ar Ymglymiad Derbynyddion Glwtamad. Blaen. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Y sianeli ïon derbynnydd glwtamad. Ffarmacol. Parch 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Esblygiad, strwythur, a mecanwaith actifadu teulu 3/C derbynyddion cyplu protein-G. Ffarmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamad, Derbynyddion Glwtamad, a Llwybrau Signalau i lawr yr afon. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U. ; Gee, C. ; Benquet, P. Derbynyddion glwtamad metabotropig: llwybrau signalau mewngellol. Curr. Barn. Ffarmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Y derbynyddion glwtamad metabotropig: Strwythur a swyddogaethau. Niwroffarmacoleg 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Derbynyddion glwtamad metabotropig a chlefydau niwroddirywiol. Ffarmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Mae derbynyddion glwtamad metabotropig ynghyd â chynhyrchiad IP3 yn cyfryngu atal IAHP mewn niwronau gronynnog dentate llygod mawr. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Rheoleiddio signalau derbynyddion glwtamad metabotropig, dadsensiteiddio a endocytosis. Ffarmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Dadorchuddio swyddogaethau derbynyddion glwtamad metabotropig presynaptig yn y system nerfol ganolog. J. Ffarmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y. ; Henchcliffe, C.; Verma, A. ; Vallabhajosula, A.S.; Ef, B. ; Kothari, PJ; Pryor, K. ; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT yn Dangos mGluR5 Upregulation mewn Clefyd Parkinson. J. Niwroddelweddu 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J. ; Trenkwalder, C. ; Eggert, K. ; Csoti, I. ; Storch, A. ; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.A.; Stamelou, M.; Ries, V. ; et al. Triniaeth AFQ056 o ddyskinesias a achosir gan levodopa: Canlyniadau 2 hap-dreial rheoledig. Mon. Anhwylder. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Mae rhwystriad hirfaith o dderbynyddion glwtamad NMDA neu mGluR5 yn lleihau dirywiad nigrostriatal tra'n achosi newidiadau metabolaidd dethol yn y cylchedwaith ganglia gwaelodol mewn model cnofilod o glefyd Parkinson. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Pris, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K. ; Phung, V. ; MacLean-Lewis, N.; Gofyn, D. ; Cartier, A. ; Spencer, B.; Padrig, C. ; Desplats, P.; et al. Newidiadau i Fynegiant a Signalau mGluR5 mewn Clefyd Corff Lewy a Modelau Trawsgenig o Alffa-Syniwcleinopathi - Goblygiadau ar gyfer Excitotoxicity. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L. ; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Mae derbynnydd glwtamad metabotropig 5 yn atal llid microglia a achosir gan synuclein i amddiffyn rhag niwrowenwyndra mewn clefyd Parkinson. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23 .

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J. ; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effeithiau Antagonyddion mGluR5 ar Gleifion Parkinson â Dyskinesia a Achosir gan L-Dopa: Adolygiad Systematig a Meta-ddadansoddiad o Hap-dreialon Rheoledig. Blaen. Neurosci Heneiddio. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M. ; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.S.; Baekelandt, V. ; Van Laere, K.; Casteels, C. Potensial rhwymo mGluR5 wedi'i newid a chrynodiad glutamine yn y model llygod mawr OHDA o glefyd Parkinson aciwt a dyskinesia a achosir gan lefodopa. Neurobiol. Heneiddio 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Lleoli cellog o dderbynnydd glwtamad metabotropig yn ymennydd llygod mawr. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T. ; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Nodweddu moleciwlaidd derbynnydd glwtamad metabotropig newydd mGluR5 ynghyd â ffosffad inositol/Ca2 ynghyd â thrawsgludiad signal. J. Biol. Cemeg. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Lleoli Isgellog Gwahaniaethol o mGluR1a a mGluR5 yn y Llygoden Fawr a'r Monkey Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Lleoli imiwnohistocemegol derbynnydd glwtamad metabotropig, mGluR5, yn yr ymennydd llygod mawr. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C. ; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Dosbarthiad imiwn-adweithedd derbynnydd glwtamad metabotropig mGluR5 mewn ymennydd llygod mawr. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Stori fewnol Derbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp I (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C. ; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Mae derbynyddion glwtamad metabotropig yn cael eu rheoleiddio'n wahaniaethol yn ystod datblygiad. Niwrowyddoniaeth 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A. ; Luján, R. Dosbarthiad gwahaniaethol o dderbynyddion glwtamad metabotropig grŵp I yn ystod datblygiad cortigol llygod mawr. Cereb. Cortecs 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C. ; van den Pol, AN; O'Malley, KL Mynegiant datblygiadol cynnar gwell o'r derbynnydd glwtamad metabotropig mGluR5 yn ymennydd llygod mawr: Protein, amrywiadau sbleis mRNA, a dosbarthiad rhanbarthol. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A. ; Mae celloedd Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius mewn cortecs llygoden ôl-enedigol cynnar yn mynegi derbynyddion glwtamad metabotropig swyddogaethol yn ddetholus. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z. ; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptig Lleoliad Derbynyddion Glwtamad Metabotropig mGluR1 a mGluR5 ar Dendrites ac Asgwrn Cefn Dendritig yn Hippocampus Llygoden Fawr. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G. ; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Grŵp ymylol I derbynyddion glwtamad metabotropig modiwleiddio nociception mewn llygod. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y. ; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, A.S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C. ; Ruderisch, N.; et al. Trawsgrifiad dilyniant RNA a chronfa ddata splicing o glia, niwronau, a chelloedd fasgwlaidd y cortecs cerebral. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jinami, H.; Morikawa, K. Golygfeydd strwythurol o greiddiau rhwymol ligand derbynnydd glwtamad metabotropig wedi'i gymhlethu ag antagonydd a glutamad a Gd 3 plws . Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H. ; Wang, C. ; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y. ; Niswender, CM; Katritch, V. ; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Adeiledd Derbynnydd Glwtamad Metabotropig Dosbarth C GPCR 1 Wedi'i Rhwymo i Fodulator Allosteric. Gwyddoniaeth 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K. ; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B. ; et al. Strwythur parth derbynnydd glwtamad metabotropig dosbarth C GPCR 5 trawsbilen. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J. ; Cyfoethogi, C. ; Canela, EI; Mallol, J. ; Lluís, C. ; Franco, R.; Ciruela, F. Mae derbynnydd glwtamad metabotropig math 1 yn lleoleiddio mewn ffracsiynau pilen plasma dwysedd isel-gyfoethog ogofolin. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Rheoleiddio Derbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp I Masnachu a Signalau gan y Llwybr Rafftiau Caveolar/Lipid. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C. ; Francesconi, A. Arwyddion agonist-ddibynnol gan Dderbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp I Yn cael ei Reoleiddio gan Gyswllt â Lipid Domains. J. Biol. Cemeg. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Priodweddau strwythurol, signalau a rheoleiddiol y grŵp I derbynyddion glwtamad metabotropig: Teulu prototeipaidd C derbynyddion cyplu protein G. Biocemeg. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Mae derbynyddion Macdonald, JF G-protein-cypledig yn gweithredu trwy brotein kinase C a Src i reoleiddio derbynyddion NMDA. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Ysgogi derbynyddion NMDA yn gwrthdroi dadsensiteiddio mGluR5 mewn systemau brodorol ac ailgyfunol. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V. ; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.S.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, derbynnydd glwtamad metabotropig MM 1-wedi'i achosi i uwchreoleiddio cerrynt derbynnydd NMDA: Cyfryngu trwy'r llwybr kinase teulu Pyk2/Src mewn niwronau cortigol. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B. ; Yuan, YH; Lanahan, AA; Leoffert, K. ; Li, M. ; Linden, DJ; Worley, PF Homer Yn Rhwymo Motiff Cyfoethog o Brolin Newydd ac yn Cysylltu Derbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp 1 â Derbynyddion IP3. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B. ; Naisbitt, S.; Yuan, YH; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A. ; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Cyplu MGluR/Homer a PSD-95 Cymhleth gan y Teulu Shank o Broteinau Dwysedd Ôl-synaptig. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R. ; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J. ; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3 kinase enhancer— Homer cyplau cymhleth mGluR1 i PI3 kinase, atal apoptosis niwronaidd. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L. ; Klann, E. Actifadu'r Phosphoinositide 3-Targed Kinase-Akt-Mamalaidd o Llwybr Signalau Rapamycin Ar gyfer Derbynnydd Glwtamad Metabotropig-Dibynnol Iselder Hirdymor. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I. ; Nakanishi, S. Trawsgludiad signal a nodweddion ffarmacolegol derbynnydd glwtamad metabotropig, mGluRl, mewn celloedd CHO wedi'u trawsosod. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L. ; Yang, L.; Tang, Q. ; Samdani, A.S.; Zhang, G. ; Wang, JQ Y Sgaffald Protein Homer1b/c Yn cysylltu Derbynnydd Glwtamad Metabotropig 5 i Raeadrau Kinase Protein Allgellog a Reoleiddir gan Arwyddion mewn Niwronau. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Mae Ferguson, SS Pyk2 yn datgysylltu signalau protein derbynnydd glwtamad metabotropig G ond yn hwyluso actifadu ERK1/2. Mol. Ymennydd 2010, 3, 4 .

49. Balazs, R. Effaith Trophic Glutamad. Curr. Brig. Med. Cemeg. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K. ; Laurie, DJ; Berthele, A.; Haf, B. ; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, Mynegiant HWGM a Signalau o Dderbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp I mewn Astrocytes a Microglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Ffactor twf uwch-reoleiddio derbynnydd glwtamad metabotropig cypledig ffosffoinositid mewn astrocytes cortigol. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L. ; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Osgiliadau Calsiwm Mewngellol mewn Astrocytes: Ffurf Plastig, Deugyfeiriadol Iawn o Gyfathrebu Rhwng Niwronau ac AstrocytesIn Situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Derbynyddion Glwtamad Metabotropig: Ffisioleg, Ffarmacoleg, a Chlefyd. Annu. Ffarmacol y Parch. Gwenwynig. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R. ; Sarri, E.; Picatoste, F. Mae Derbynyddion Glwtamad Metabotropig Grŵp I yn Cyfryngu Symbyliad Ffosffolipas D mewn Astrocytes Diwylliedig Llygoden Fawr. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Ffosfforyleiddiad o Kinase Protein wedi'i Actifadu â Mitogen mewn Glia Cortical Llygoden Fawr Ddiwylliedig trwy Ysgogi Derbynyddion Glwtamad Metabotropig. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B. ; Loane, D.; Riccio, A.; Davies, M.A.; Faden, AI Mae actifadu derbynnydd glwtamad metabotropig 5 yn atal llid sy'n gysylltiedig â microglial a niwrowenwyndra. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L. ; Bruno, V. ; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R. ; Caricasole, A. ; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Mae derbynyddion glwtamad metabotropig brodorol grŵp-III yn cael eu cyplysu â'r llwybrau kinase/ffosffatidylinositol protein a weithredir gan mitogen. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Rôl kinases derbynyddion ac arestins mewn protein G - Rheoliad derbynyddion cypledig. Annu. Ffarmacol y Parch. Gwenwynig. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-mecanweithiau dethol o ddadsensiteiddio GPCR. Br. J. Ffarmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Cysyniadau sy'n esblygu mewn endocytosis derbynnydd cyplydd protein G: Y rôl mewn dadsensiteiddio derbynyddion a signalau. Ffarmacol. Parch 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A. ; Duvoisin, RM Effeithiau gwrthgyferbyniol protein kinase C a protein kinase A ar signalau derbynnydd glwtamad metabotropig: Dadsensiteiddio dewisol y llwybr inositol trisphosphate / Ca 2 ynghyd â ffosfforyleiddiad y parth cyplu protein derbynnydd-G. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Rôl Ffosfforyleiddiad Protein Kinase C mewn Dadsensiteiddio Cyflym Derbynnydd Glwtamad Metabotropig. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Mae Sugiyama, H. Ffosfforyleiddiad a Rhwymiad Calmodulin o'r Derbynnydd Glwtamad Metabotropig Isdeip 5 (mGluR5) yn Antagonistaidd mewn Vitro. J. Biol. Cemeg. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B. ; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Derbynnydd sy'n gysylltiedig â phrotein Dadsensiteiddio Derbynnydd Glwtamad Metabotropig 1A wedi'i Gyfryngu â Phrotein 1A yn Amddiffyn rhag Marwolaeth Celloedd. J. Biol. Cemeg. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Patrymau Dros Dro-Ofodol o Glutamad Metabotropig Derbynnydd-gyfryngol Inositol 1,4,5-Osgiliadau Triffosffad, Calsiwm, a Protein Kinase C: Nid oes angen ffosfforyleiddiad derbynnydd Protein kinase C-ddibynnol. J. Biol. Cemeg. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Mae Conn, P. G kinases derbynnydd cyplu protein yn rheoleiddio swyddogaeth a mynegiant derbynnydd glwtamad metabotropig 5. Niwroffarmacoleg 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q. ; Gros, R. ; Ferguson, SS Ffosfforyleiddiad-annibynnol Rheoleiddio Derbynnydd Glwtamad Metabotropig 5 Desensiteiddio a Mewnoli gan G Protein-cyplysu Derbynnydd Kinase 2 mewn Neurons. J. Biol. Cemeg. 2009, 284, 23444–23453.

68. Salles, M. ; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G. ; Storto, M.; Launey, T. ; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Mae'r derbynnydd G-protein-gyplu kinase GRK4 cyfryngu desensitization homologaidd o dderbynyddion glwtamad metabotropic. FFASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T. ; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y. ; Shiomi, S.; Takei, M. ; Hashimoto, H.; Yui, J. ; et al. Newidiadau Dynamig mewn mGluR1 Striatal Ond Nid mGluR5 yn ystod Dilyniant Patholegol o Glefyd Parkinson mewn Llygod Mawr Alffa-Synwclein Dynol A53T Trawsgenig: Astudiaeth Delweddu Aml-PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* a Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Adran Gwyddor Bywyd Cymhwysol, Ysgol i Raddedigion, Rhaglen BK21, Prifysgol Konkuk, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Canolfan Ymchwil Dementia Melbourne, Sefydliad Niwrowyddoniaeth ac Iechyd Meddwl Florey, Prifysgol Melbourne, Parkville, VIC 3052, Awstralia

3 Adran Biotechnoleg, Coleg Gwyddor Biofeddygol ac Iechyd, Sefydliad Ymchwil Clefyd Llidiol (RID), Prifysgol Konkuk, Chungju 27478, Korea

* Gohebiaeth: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: ynghyd â 82-43-840-3905 (I.-SK); plws 82-43-840-3610 (D.-KC); Ffacs: ynghyd â 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Cyfrannodd yr awduron hyn yn gyfartal at y gwaith hwn.