Sut Gall Melatonin Fod yn Rôl Niwro-amddiffynnol mewn Mitocondria?

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 a James L. Kennedy1,2,3

Haniaethol

Melatoninyn foleciwl hynafol sy'n amlwg mewn crynodiadau uchel mewn meinweoedd amrywiol ledled y corff. Gellir ei wahanu yn ddau bwll; mae un ohonynt wedi'i syntheseiddio gan y pineal a gellir ei ddarganfod mewn gwaed, a'r ail gan feinweoedd amrywiol ac mae'n bresennol yn y meinweoedd hyn. Mae lefelau melatonin pineal yn dangos rhythm circadian tra nad yw melatonin meinwe yn dangos. Ers degawdau bellach, mae melatonin wedi bod yn gysylltiedig â hyrwyddo a chynnal cwsg. Yn fwy diweddar, mae tystiolaeth yn dangos ei fod hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn niwroamddiffyniad. Bydd dechrau ein hadolygiad yn crynhoi'r llenyddiaeth hon. Fel indoleamine amffiffilig, pleiotropig, mae gan melatonin weithredoedd uniongyrchol ac effeithiau cyfryngol derbynnydd. Er enghraifft, mae melatonin wedi sefydlu effeithiau fel gwrthocsidydd a sborionwr radical rhydd mewn vitro ac mewn modelau anifeiliaid. Mae hyn hefyd yn amlwg yn rôl amlwg melatonin mewn mitocondria, a adolygir yn yr adran nesaf. Mae melatonin yn cael ei syntheseiddio i mewn, ei gymryd i fyny gan, a'i grynhoi mewn mitocondria, pwerdy'r gell. Mitocondria hefyd yw prif ffynhonnell rhywogaethau ocsigen adweithiol fel sgil-gynnyrch metaboledd ocsideiddiol mitocondriaidd. Mae adran olaf ein hadolygiad yn crynhoi rôl bosibl melatonin mewn heneiddio ac anhwylderau seiciatrig. Mae lefelau melatonin pineal a meinwe yn gostwng gydag oedran. Mae melatonin pineal yn gostwng mewn unigolion sy'n dioddef o anhwylderau seiciatrig. Mae gallu Melatonin i weithredu fel niwro-amddiffynnydd yn agor llwybrau archwilio newydd ar gyfer y moleciwl gan y gallai fod yn driniaeth bosibl ar gyfer achosion â chlefyd niwroddirywiol.

manteision iechyd cistanche tubolosa

Rhagymadrodd

Melatoninyn indoleamine pleiotropic sy'n amffiffilig fel y gall groesi'n rhwydd o waed neu hylif asgwrn cefn yr ymennydd (CSF) i feinweoedd a chelloedd, yn ogystal â thrwy'r rhwystr gwaed-ymennydd.

Ers blynyddoedd bellach, yn cylchredegmelatoninwedi bod yn adnabyddus am hybu cwsg, cynnal cwsg, ailosod y cloc circadian, a swyno rhythmau circadian sy'n rhedeg yn rhydd 1–7. Fodd bynnag,melatonina chydnabyddir bellach bod ei ddeilliadau hefyd yn cael effeithiau grymus iawn fel sborionwyr radical rhydd a gwrthocsidyddion8. Mae melatonin yn bresennol yn eang iawn yn y corff.

Gohebiaeth: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Adran Ymchwil Gwyddor Ymennydd Moleciwlaidd, Sefydliad Ymchwil Iechyd Meddwl Teuluol Campbell, Canolfan Caethiwed ac Iechyd Meddwl, Toronto, ON, Canada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Mae rhestr lawn o wybodaeth awduron ar gael ar ddiwedd meinweoedd yr erthygl ac ym mron pob un ohonynt, yr ensymau syntheseiddio arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) ac acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) wedi'u canfod9. Oherwydd mai mitocondria yw pwerdy'r corff, gan syntheseiddio ATP trwy ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, mae presenoldebmelatoninei geisio a'i gael yn yr organelle10. Mewn gwirionedd, gall mitocondria o oocytau mamol cnofilod syntheseiddiomelatonino serotonin, sy'n gyson â'r ffaith bod mitocondria yn deillio o famau11,12. Felly, mae gan y gwrthocsidydd pwerus hwn bresenoldeb amddiffynnol sylweddol ym mhrif ffynhonnell radicalau rhydd y corff 13-15.

Ein nod yw darparu trosolwg byr omelatonina'iniwro-amddiffynnolrôl, gyda phwyslais ar melatonin mitocondriaidd. Oherwydd y llu o dystiolaeth sy’n awgrymu mitocondria yn y broses heneiddio, yn ogystal ag anhwylderau seiciatrig16, byddwn yn darparu trafodaeth gryno armelatonin'srôl bosibl fel ffactor a marciwr heneiddio ac anhwylderau seiciatrig i gloi'r adolygiad hwn.

cistanche phelypaes

Hanes a throsolwg o melatonin....

Melatoninyn foleciwl hynafol, a geir mewn bacteria, planhigion, a mowldiau17. Mewn rhywogaethau amrywiol, cyn unrhyw awgrym o rôl hormonaidd roedd ganddo swyddogaeth reoleiddio leol18. Mewn ymlusgiaid ac adar, roedd yn bresennol mewn sawl lleoliad gan gynnwys y llygaid. Y trydydd llygad parietal a wasanaethodd fel synhwyrydd ar gyfer presenoldeb golau oedd un o'r llygaid hynny a oedd yn cynnwys melatonin19.

Mae tystiolaeth bod y trydydd llygad cyntefig wedi esblygu i'r chwarren pineal mewn mamaliaid20. Roedd yn parhau i fod yn gysylltiedig â'r system synhwyro golau gan gyswllt niwral ond yna'n trosglwyddo'r wybodaeth honno gan y signal niwroendocrin,melatonin. Ym meinweoedd y corff, mae i'w gael mewn crynodiadau uchel mewn meinweoedd niferus gan gynnwys y chwarren galed, retina, hypothalamws, afu, colon, llwybr gastroberfeddol cyfan, a system imiwnedd9,19,21-25. Mae'r ddwy system hyn, hormonaidd a meinwe, yn byllau ar wahân. Mae'n hysbys ers 1980 bod lefelau meinwe gastroberfeddol yn annibynnol ar lefelau gwaed; nid yw pinealectomi yn gostwng lefelau meinwe ond mae'n diddymu bron pob lefel gwaed23,26. Mae un pwll yn cael ei syntheseiddio yn y pineal, a'r llall yn bresennol ym meinwe bron pawb9,27-29. Mae'r gronfa o feinwe melatonin yn llawer mwy (10-400 ×) na'r hyn sy'n deillio o'r chwarren pineal26,30,31.

Pinealmelatoninmae lefelau plasma a serwm yn dangos rhythm circadian (tua 24 h) lle mae lefelau yn diflannu o isel yn ystod y dydd ac yn cynyddu yn ystod y cyfnod tywyll, gan gyrraedd uchafbwynt tua 2-4 am cyn gostwng eto32-34. Mae synthesis a secretion omelatoninyn cael eu rheoli gan y cnewyllyn suprachiasmatic (SCN), prif gloc y corff. Mae'r SCN yn cynnwys set o enynnau sy'n rhyngweithio mewn dolen adborth negyddol hunangynhwysol trawsgrifio-cyfieithu gyda chylch llac 24-h35,36. Mae briwiau'r SCN yn dileu rhythmigedd melatonin mewndarddol ac yn cynhyrchu anallu i melatonin alldarddol ail-gydamseru'r system37,38. Mae'r rhythm hwn yn cael ei gydamseru â'r gylchred golau-tywyll (LD) trwy fewnbwn o'r retina trwy'r llwybr retinohypothalamig, sy'n deillio o set fach iawn o gelloedd ganglion sy'n gynhenid ​​​​ffotosensitif (IPGCs). Mae'r IPGCs hyn yn cynnwys y melanopsin ffotopigment, sy'n arbennig o sensitif i olau yn y sbectrwm glas. Mae'r niwronau hyn yn cyfleu gwybodaeth am y cylch LD i'r SCN, i ranbarthau sy'n rheoleiddio ymatebion disgybledd yn ogystal ag i systemau cysgu a deffro39. Mae tafluniad i'r pineal yn aml-synaptig i ddechrau i adran awtonomig y cnewyllyn parafentriglaidd hypothalamig, yna'n arwain at ragamcaniad i'r golofn gell rhyng-midiolateral thorasig uchaf. Oddi yno, mae ffibrau noradrenergig sympathetig preganglionig yn teithio i'r ganglion serfigol uwchraddol sy'n anfon ffibrau ôl-ganglionig i'r chwarren bineal, gan gychwynmelatoninsynthesis. Mae ymateb cyflym iawn yn AANAT i gynhyrchu N-acetylserotonin, gan gynyddu 10–{2}}plyg yn ystod y nos40. Yna caiff y sylwedd hwnnw ei drawsnewid yn melatonin gan yr ensym ASMT [a elwid gynt yn hydroxy indole O-methyl transferase (HIOMT)]41.Melatoninheb ei storio, yn cael ei secretu'n uniongyrchol i'r llif gwaed lle mae'n rhwym i albwmen i raddau helaeth.

Melatoninmae mesuriad yn CSF yn dangos bod cynnwys yn y trydydd fentrigl nid yn unig yn uwch nag yn y fentrigl ochrol ond hefyd yn uwch nag mewn plasma, sy'n dangos bod mynediad uniongyrchol o'r pineal i CSF ac nid yn unig o'r gwaed yn y plexws coroid yn debygol42, 43.

Dau brotein G1-yn gysylltiedigmelatoninmae derbynyddion MT1, a MT2 yn hysbys44,45. Fel derbynyddion eraill sy'n gysylltiedig â phrotein G1-(GPCR), maent yn aml yn dod yn gysylltiedig fel dimers; mae'r heterodimer MT1/MT2 mor aml â homodimer MT1, tra bod homodimer MT2 bron 4-plyg yn llai cyffredin. Mae gan drydydd derbynnydd, GPR-50, ddilyniant sy'n gysylltiedig â 45 y cant ond ni fydd yn rhwymomelatonin. Fodd bynnag, bydd yn ffurfio heterodimers gyda MT1 sy'n diddymu

rhwymol ac felly gall fod yn swyddogaethol arwyddocaol. Eto pedwerydd mamaliad perthynolmelatoninsafle rhwymo wedi ei ddarganfod. Mae ganddo gysylltiad nanomolar yn hytrach na phicomolar ar gyfer melatonin ac mae bellach wedi'i nodweddu fel yr analog o quinone reductase math 2 ym mhlentyn bochdew46. Mae derbynyddion MT1 a MT2 yn bresennol yn yr SCN. Mae MT1 yn atal tanio, tra gall y ddau achosi newid cyfnod a rheoleiddio swyddogaeth GABAA yn wahaniaethol47,48. Mae derbynyddion MT1 a MT2 wedi'u dosbarthu'n eang yn yr ymennydd ac mae'n ymddangos bod ganddynt swyddogaethau gwahaniaethol mewn symudiad llygaid cyflym (REM) yn erbyn cwsg nad yw'n REM, pryder, a gwyliadwriaeth49-53. Mae'r ddau dderbynnydd hefyd i'w cael mewn llawer o rannau eraill o'r corff a dangoswyd eu bod yn cyfryngu / actifadu rhai o'r melatonin.niwro-amddiffynnoleffeithiau54,55.

profiad cistanche

Melatonin a niwroamddiffyniad

Mae digon o dystiolaeth i gefnogimelatonin'srôl mewn niwroamddiffyn. Sefydlwyd y cysyniad yn gyntaf gan Tan et al. (1993)56 a ddarganfu ei allu i chwilio am radicalau rhydd, yn fwy penodol, radicalau hydrocsyl in vitro56. Dangoswyd ymhellach y cysyniad o allu melatonin i chwilio am radicalau rhydd mewn vitro a thrwy ddefnyddio modelau anifeiliaid57,58. Mewn gwirionedd, mae astudiaethau anifeiliaid wedi canfod bod melatonin yn effeithiol wrth chwilio am radicalau rhydd yn ystod atlifiad postisgemig ac ar ôl trawma pen59,60. Dylid nodi bod yr amser omelatoninmae gweinyddiaeth yn hollbwysig wrth drin trawma pen. Mae melatonin ond yn lleihau malondialdehyde, marciwr straen ocsideiddiol, pan roddwyd melatonin o fewn y ddwy awr gyntaf ar ôl trawma. Os rhoddir 8 h neu hyd yn oed 48 h ar ôl i'r anaf ddigwydd, ynamelatonindim ond yn cynyddu lefelau malondialdehyde, er bod y rheswm pam yn parhau i fod yn aneglur60,61. Yn ddiddorol, mae Zang et al. (1998)62 yn methu ag ailadrodd y canlyniadau gyda radicalau hydrocsyl. Maent yn rhagdybio bod y canfyddiad negyddol hwn oherwydd bod yr holl arbrofion a gynhaliwyd ym mhresenoldeb hydrogen perocsid, y mae melatonin yn sborionwr sy'n dibynnu ar ddos ​​ar ei gyfer 62. Fodd bynnag, mae lefelau melatonin cynyddol yn achosi mwy o alluoedd sborion62.

Serwmmelatonindangoswyd hefyd ei fod yn arddangos gallu gwrthocsidiol, ac yn unol â hynny, mae'r brig mewn gallu gwrth-ocsidydd yn dibynnu ar yr ymchwydd mewn melatonin63. Gall gallu gwrthocsidiol hefyd fod â goblygiadau pwysig ar gyfer niwrowybyddiaeth yn y rhai ag anhwylder iselder64-66.

Melatoninhefyd i'w gael drwy'r system imiwnedd ac mae bellach yn hysbys ei fod hefyd yn fodiwleiddiwr imiwn, un â gweithred ddwbl67. Ar y naill law, mae'n hybu imiwnedd yn erbyn goresgyniad tramor tra ar y llaw arall, mae'n modiwleiddio ymatebion meinwe, gan is-reoleiddio cytocinau gwrth-fflamadol ac uwch-reoleiddio.Melatonindangoswyd ei fod yn gwella morbidrwydd a marwolaethau o ran sepsis mewn anifeiliaid ac mewn plant68. Dangoswyd hefyd fod ganddo ymyl diogelwch mawr iawn ac mewn anifeiliaid, nid yw'r weinyddiaeth erioed wedi bod yn angheuol o'i roi ar lafar neu'n isgroenol, felly dywedwyd bod yr LD50 yn anfeidredd68,69.

Mewn adolygiad cynhwysfawr diweddar, tynnwyd sylw atomelatoninyn gweithredu trwy lwybrau annibynnol a dibynnol ar dderbynyddion i amddiffyn rhag niwroddirywiad55. Er enghraifft, defnyddir agomelatine, gweithydd derbynnydd MT1/2 amhenodol i drin y prif anhwylder iselder (MDD), ac mae hefyd yn gwella patrymau cwsg ac yn normaleiddio rhythmau circadian54,70,71. Yn ychwanegol,

gweinyddumelatonini MT1/2 arweiniodd llygod sy'n tynnu allan yn dilyn darlifiad ar yr ymennydd (i gymell isgemia ymennydd ffocal) at rywfaint o niwroamddiffyniad, fel y'i mesurwyd gan leihad mewn cyfaint cnawdnychiant72. Gall derbynyddion melatonin hefyd chwarae rhan hanfodol wrth amddiffyn rhag niwroddirywiad. Yn y llinell gell SH-SY5Y dynol (sydd â mynegiant protein tebyg i gyflwr clefyd Alzheimer), dangoswyd bod gweinyddu melatonin yn atal ensym hollti -secretase -site APP-hollti 1

(BACE1) a Presenilin 1 (PS1) mynegiant tra'n cynyddu disintegrin a metalloproteinase 10

(ADAM10), pob un ohonynt yn ymwneud â ffurfio amyloid -peptidau sy'n gysylltiedig â Alzheimer. Roedd yr holl newidiadau a ganfuwyd yn BACE1, PS1, ac ADAM10 wedi'u cyfryngu gan dderbynyddion; rhoi atalydd protein G cyn ymelatonindiddymodd triniaeth effeithiau melatonin. Mae hyn yn amlygu pwysigrwydd ymelatoninderbynyddion i atal niwroddirywiad trwy actifadu melatonin73. Fodd bynnag, mae digonedd o dderbynyddion-gyfryngolniwro-amddiffynnoleffeithiau sy'n cael eu hadolygu'n helaeth yn ddiweddar mewn mannau eraill (gweler cyf. 74,75) felly bydd gweddill yr adolygiad yn canolbwyntio ar gamau gweithredu wedi'u cyfryngu gan mitocondriaidd.

manteision cistanche anialwch

Melatonin a mitocondria

Yn bwysig,melatoninarddangosfeyddniwro-amddiffynnoleffeithiau ar mitocondria trwy ei alluoedd sborion radical rhydd. Er enghraifft, dangoswyd bod rhoi melatonin yn amddiffyn rhag difrod DNA mitocondriaidd (mtDNA) a allai gael ei achosi gan ROS76. Mae rhoi melatonin i fam-lygoden fawr feichiog hefyd yn cynyddu gweithgaredd glutathione (GSH) peroxidase, marciwr gwrthocsidiol, yn ymennydd y ffetws77. Mae mitocondria a geir yn yr ymennydd a'r afu yn cynnwys symiau uchel o melatonin23,78. Mae Martin et al. (2000)79 fod dos o 100 nanomolar o melatonin a roddir i bilenni mitocondriaidd o ymennydd llygod mawr ac afu/iau yn cynhyrchu lefelau intramitochondrial sydd 100 gwaith yn fwy na'r lefelau mewn plasma. O ystyried rôl mitocondria wrth gynhyrchu ROS, mae'n gwneud synnwyr y byddai'r crynodiad uchaf o melatonin yn y mitocondria, y

safle metaboledd ocsideiddiol mitocondriaidd. Mae hyn yn golygu bod y swm mwyaf o ROS a straen ocsideiddiol yn digwydd ar safle lle mae melatonin ar ei uchaf, ac felly mae mewn sefyllfa ddelfrydol i weithredu fel sborionwr o'r radicalau rhydd hyn23.

Tybiwyd y gellir priodoli'r lefelau uchel o melatonin mewn mitocondria i (1) gludwyr oligopeptid (PEPT1/2) a/neu (2) mitocondria yn syntheseiddio eu rhai eu hunain.melatonin78. Mewn gwirionedd, canfu astudiaeth ddiweddar fod dau ensym yn ymwneud âmelatoninsynthesis, AANAT ac ASMT yn bresennol mewn mitocondria ymennydd10,12,13,80. Fodd bynnag, mae hefyd yn bwysig nodi ei bod yn ymddangos bod y lefelau melatonin mewn mitocondria yn cyrraedd pwynt dirlawnder23. Os gall melatonin gyrraedd dirlawnder, a yw hynny'n golygu y gall ei weithgaredd sborionu radical rhydd hefyd gyrraedd uchafswm? Hyd eithaf ein gwybodaeth, nid yw hyn wedi cael ei ymchwilio eto.

Yn ogystal â'i weithgaredd gwrthocsidiol,melatoninyn hyrwyddo gweithgareddau ensymau gwrthocsidiol ac yn lleihau ensymau proocsidiol78. Un enghraifft o ensym gwrthocsidiol yw GSH y mae ei synthesis yn cael ei ysgogi gan melatonin81. Mae gweithgaredd yr ensym gwrthocsidiol, superoxide dismutase 2 (SOD2) yn cael ei uwchreoleiddio ganmelatonintrwy hyrwyddo gweithgaredd sirtuin 3 (SIRT3) sy'n dadasetylu SOD2, ac felly'n ei actifadu82,83. Dylid nodi bod hanner oes ROS adweithiol iawn yn fyr iawn, iawn (ee ar gyfer –OH, 10 −9 s) felly maent yn teithio pellteroedd byr iawn cyn ocsideiddio moleciwlau cyfagos81. Felly, mae cyfosod gwrthocsidyddion a sborionwyr â safle cynhyrchu ROS mewn mitocondria, fel sy'n wir am melatonin a'i effeithiau eilaidd, yn hanfodol er mwyn iddynt fod yn hynod effeithiol.

Melatonin'sgellir cyfryngu effeithiau ar mitocondria yn uniongyrchol trwy'r derbynyddion MT1/2. Er enghraifft, arweiniodd trin llygod mawr ag agomelatine ar ôl isgemia cerebral at lai o gynhyrchiad ROS yn yr ymennydd, mwy o briodweddau gwrthocsidiol, a llai o apoptosis niwronaidd oherwydd cynnydd mewn ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2 (NRF2)84.Melatoninyn actifadu NRF2, a ystyrir yn fecanwaith amddiffyn yn erbyn ROS gan ei fod yn rheoli mynegiant casgliad o enynnau sy'n ymwneud ag amddiffynfeydd gwrthocsidiol ac ymatebion llidiol85-88. Mae triniaeth melatonin yn atal apoptosis a difrod mitocondriaidd a achosir gan hydrogen-perocsid mewn celloedd epithelial pigmentog retina trwy actifadumelatonintrwy'r derbynnydd MT189. Yn rhyfeddol, dangoswyd hefyd bod y derbynnydd melatonin MT1 yn bresennol ar bilenni allanol mitocondriaidd a bod melatonin yn gweithredu ar y derbynnydd hwnnw i atal rhyddhau cytochrome C wedi'i gyfryngu gan straen, a thrwy hynny amlygu un arallniwro-amddiffynnoleiddo melatonin10.

Lefelau melatonin fel biomarcwr posibl?

Yn anffodus,melatoninnid yw'r lefelau'n aros yn gyson drwy gydol eu hoes neu gallant newid. Gwelir hyn yn ystod heneiddio ac mewn unigolion ag anhwylderau seiciatrig90–92. Bydd y rhain yn cael eu trafod isod.

dyfyniad cistanche: radicalau rhydd clir

Heneiddio a dirywiad gwybyddol sy'n gysylltiedig ag oedran

Mae llenyddiaeth sylweddol wedi dangos hynnymelatoningwyddys bod lefelau yn gostwng gydag oedran 92-96. Gall yr effeithiau tybiedig a briodolir i'r newidiadau hyn felly fod yn gysylltiedig â newidiadau yn y naill gronfa o melatonin97,98. Canfu dadansoddiadau wrinol, ar gyfartaledd, fod unigolion rhwng 20 a 39 oed yn ysgarthu tua 12 microgram o 6- sylffa-i melatonin (6SMT), prif fetabolyn melatonin, a bod hyn wedi gostwng yn raddol i tua 6 ug mewn rhai unigolion. dros 8094. Yn wir, y mae wedi ei gael y dydd hwnwmelatoninmae lefelau CSF yn gostwng tua hanner rhwng 15 a 5092 oed. Wrth edrych ar draws yr oes gyfan, mae lefelau serwm melatonin nosol yn ymddangos yn isel yn ystod 6 mis cyntaf bywyd, yna maent yn cyrraedd uchafbwynt yn 1-3 oed. Erbyn 15-20 oed mae unigolion eisoes yn profi, ar gyfartaledd, ostyngiad o 80 y cant mewn lefelau melatonin ac mae'r gostyngiad hwn yn parhau i henaint (70-90 oed)95. Mae unigolion iau hefyd yn profi eu secretiad melatonin brig yn hwyrach yn eu cwsg nag unigolion hŷn99,100. Efallai mai'r rheswm am hyn yw bod cydberthynas rhwng secretion melatonin ac amser gwely arferol y cyfranogwyr, sef yn ddiweddarach ar gyfer oedolion iau99. Canfu astudiaeth arall fod lefelau serwm melatonin nosol yn sylweddol wahanol rhwng unigolion<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Mae yna hefyd achosion lle mae'r gydberthynas rhwngmelatoninni welwyd lefelau a heneiddio o gwbl. Roedd Zeitzer et al. (1999)101 rhagdybio mai'r rheswm am eu canfyddiadau negyddol mewn plasma oedd bod eu cyfranogwyr iau a hŷn wedi cael archwiliad meddygol helaeth a'u bod yn rhydd o ddiagnosisau, meddyginiaethau, nicotin, alcohol, a chaffein, camau na chawsant eu dogfennu gan astudiaethau eraill. Mae astudiaeth gan Zeitzer et al. (1999)101 hefyd yn cynnwys unigolion rhwng 18 ac 81 oed yn unig, tra bod y rhan fwyaf o'r astudiaethau eraill yn cynnwys unigolion y tu allan i'r ystod oedran honno93,94,96. Un peth i'w nodi am yr holl ymchwil hwn yw bod lefelau melatonin yn amrywio o berson i berson ac mae'r holl astudiaethau hyn yn defnyddio dyluniad trawsdoriadol102-105. Gall yr amrywiad hwn o berson i berson gael ei esbonio'n rhannol gan eneteg106.

Mae astudiaethau anifeiliaid hefyd wedi canfod nad yn unig y mae newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedranmelatoninyn deillio o'r pineal ond hefyd mewn melatonin meinwe. Canfuwyd gostyngiad mewn gweithgaredd mRNA o ANAAT ac ASMT yn y fan a'r lle107. Gostyngodd ANAAT

roedd lefelau mRNA yn amlwg yn ddueg ac iau 12- llygod mawr mis oed (o gymharu â 3-llygod mawr mis oed) tra bod lefelau ASMT gostyngol yn bresennol yn y ddueg yn unig. Canfuwyd lefelau mynegiant mRNA uwch o'r ddau ensym yn y galon. At hynny, canfuwyd mwy o weithgarwch ensymau AANAT yn yr afu a'r aren y mae'r awduron yn awgrymu y gallai fod yn fecanwaith cydadferol107.

Yn ôl y Ddamcaniaeth Heneiddio Radical Rydd a gynigiwyd gan Harman, mae adweithiau radical rhydd yn cynhyrchu radicalau rhydd, megis ROS, sy'n cyfrannu at y broses heneiddio trwy newidiadau ocsideiddiol gan gynnwys difrod i DNA niwclear a mtDNA108. mae mtDNA deirgwaith yn fwy agored i straen ocsideiddiol a all arwain at gamweithrediad mitocondriaidd ac apoptosis109. Mae hyn oherwydd nad oes gan mtDNA histones ac oherwydd ei agosrwydd at y gadwyn cludo electronau110. Gwrthocsidyddion megismelatoninac mae eraill a geir mewn mitocondria (ee GSH per oxidase) yn amddiffynfeydd sydd wedi'u datblygu dros amser i naill ai sborionio'r radicalau rhydd yn uniongyrchol neu eu metaboleiddio'n anuniongyrchol neu eu canolradd i'w niwtraleiddio, gan atal yr effeithiau niweidiol y gallent eu hachosi110-113. Er y gall ffactorau eraill, megis ffactor trawsgrifio mitocondriaidd A fod yn bwysig hefyd15. Yn anffodus, mae heneiddio hefyd yn arwain at ostyngiad yng nghyfanswm y gallu gwrthocsidiol ochr yn ochr â dirywiad melatonin63.

Canlyniad aml arall heneiddio yw dirywiad gwybyddol. Mae'r dirywiad hwn mewn gwybyddiaeth wedi'i gysylltu â chynnydd mewn straen ocsideiddiol a gostyngiad mewn pinealmelatoninlefelau. Er enghraifft, canfu astudiaeth ddiweddar lefelau is o GSH ar y gwaelodlin, sy'n arwydd o fwy o straen ocsideiddiol a dirywiad mewn gweithrediad gweithredol dros 4 blynedd114. Mewn astudiaeth arall, profodd unigolion â dementia wastatau yng nghromlin circadian plasmamelatoninlefelau o gymharu ag unigolion iach yn feddyliol o’r un oedran115. Ar ben hynny, y plasma nosolmelatoninroedd brig yn gysylltiedig yn arwyddocaol â nam gwybyddol, fel y pennwyd gan yr Archwiliad Talaith Meddyliol Bach116. Adroddir hefyd am wahaniaethau mewn poermelatoninlefelau. Roedd Waller et al. (2016)117 yn gwahanu unigolion ar sail eu sgorau gwybodaeth bwrdd drafft; dosbarthwyd unigolion a sgoriodd yn hynod o uchel fel y grp gwybyddol-uchel, a dosbarthwyd y rhai a sgoriodd yn isel fel y grp â nam gwybyddol. Gan ddefnyddio samplau poer a gasglwyd dros gyfnod o 24-h, fe sylwon nhw fod yr ymateb melatonin canolrifol nosol am 4 am gryn dipyn yn is yn y grŵp â nam gwybyddol. Fodd bynnag, nid oedd unrhyw wahaniaethau sylweddol ar unrhyw adeg arall117. Daw'r cwestiwn wedyn: a fyddai melatonin alldarddol o fudd? Er na ellir ateb y cwestiwn yn uniongyrchol, mae gennym rywfaint o fewnwelediad o fodelau anifeiliaid. Er enghraifft, mae llygod sy'n agored i fformaldehyd yn dioddef o namau gwybyddol ac yn profi cynnydd mewn straen ocsideiddiol, fel y nodwyd gan lefelau uwch o ROS, gostyngiad o 50 y cant mewn GSH, a gostyngiad mewn melatonin mewndarddol.

Fodd bynnag,melatoninroedd y driniaeth yn gallu lleddfu'r gostyngiad mewn GSH, adfer lefelau melatonin a gwella gweithrediad gwybyddol118. Gyda'i gilydd, mae'r dystiolaeth hon yn cefnogi dirywiad mewn melatonin a chynnydd mewn straen ocsideiddiol yn ystod y dirywiad gwybyddol, yn annibynnol ar oedran. Mae hefyd yn awgrymu y gallai melatonin alldarddol fod yn fuddiol wrth frwydro yn erbyn y newidiadau hyn ond mae angen ymchwil pellach i'r mater hwn. Mewn astudiaeth fwy diweddar, fe wnaeth melatonin a mononucleotid nicotinamid (NMN) ar wahân neu gyda'i gilydd wyrdroi namau gwybyddol cysylltiedig ag oedran a lleihau'r ROS mitocondriaidd a gynhyrchwyd yn y cortecs rhagflaenol a hippocampws llygod mawr sy'n heneiddio119. Mae NMN yn rhagflaenydd i nicotinamid adenine dinucleotide, sy'n chwarae rhan ganolog yn OXPHOS. Yn gyffredinol, mae'r llenyddiaeth yn awgrymu bod y berthynas rhwng llai o melatonin a mwy o straen ocsideiddiol yn un gymhleth y mae angen ei astudio ymhellach.

manteision cistanche tubolosa

Anhwylderau seiciatrig

Mae'r adran hon yn adolygu'r llenyddiaeth ar pinealmelatonin. Hyd eithaf ein gwybodaeth, ni fu unrhyw astudiaethau ar lefelau melatonin meinwe mewn unrhyw anhwylder seiciatrig hyd yn hyn.

Anhwylder iselder mawr

Am ddegawdau, gostyngodd nosolmelatoninadroddwyd lefelau mewn serwm a phlasma, sy'n awgrymu secretiad nosol is mewn unigolion MDD120-123. Fodd bynnag, mae anghysondeb yn lefelau’r bore gan fod un astudiaeth wedi canfod eu bod nhw hefyd wedi gostwng tra bod ail astudiaeth wedi canfod eu bod wedi cynyddu mewn gwirionedd mewn unigolion MDD121,124. Mewn unigolion iach, mae lefelau melatonin nosol is wedi'u cysylltu ag ansawdd cwsg gwaeth, gan gynnwys newidiadau cwsg REM125. Yn ddiddorol, mae'r patrymau cysgu newidiedig hyn hefyd yn bresennol mewn cleifion MDD126.

Dim newidiadau i mewnmelatoninmae lefelau yn y CSF wedi'u nodi mewn cleifion MDD2124

Sgitsoffrenia

Mae sawl astudiaeth, gan gynnwys meta-ddadansoddiad diweddar, wedi nodi bod unigolion â sgitsoffrenia wedi lleihau melatonin nosol mewn serwm a phlasma, ni waeth a oeddent ar driniaeth seicotropig127-131. Mae'r gostyngiad mewn lefelau serwm cymedrig yn amlwg drwy'r 24 h128 cyfan. Wrth gymharu lefelau triniaeth gwrthseicotig cyn-effeithiol ac ôl-effeithiol, nid oedd cyffuriau gwrthseicotig yn newid yn ystod y nos.melatoninsecretion129. I'w nodi, dim ond unigolion â sgitsoffrenia cronig oedd mewn tair o'r pedair astudiaeth gadarnhaol. Canfu’r un astudiaeth a oedd yn cynnwys unigolion â sgitsoffrenia cronig a’r rhai a oedd newydd ddechrau profi symptomau seicotig fod y grŵp yr oedd ei symptomau newydd ddechrau wedi cynyddu secretiad nosol o gymharu â’r unigolion â salwch cronig127. Mae'r bedwaredd astudiaeth, gan Afonso et al. (2011)132, a oedd â chanfyddiadau negyddol, ddim yn nodi a oedd y grŵp o unigolion â sgitsoffrenia yn dioddef.

(1982)127 sylw at y ffaith bod pwysau corff hefyd yn chwarae rhan mewnmelatoninsecretion. Mewn gwirionedd, pan ddefnyddiwyd pwysau'r corff fel covariad, daeth y gwahaniaeth mewn lefelau melatonin rhwng yr achosion a'r rheolaethau yn ddibwys127. Yn ddiddorol, wrth gymharu'r lefelau plasma nosol rhwng unigolion â sgitsoffrenia ac MDD, canfuwyd bod y lefelau mewn MDD yn is na'r rhai a welir mewn sgitsoffrenia130. Nid oedd unrhyw wahaniaethau yn y lefelau melatonin yn CSF133. O ystyried rôl melatonin mewn cwsg a'r patrymau cysgu newidiol a brofir gan hyd at 78 y cant o unigolion â sgitsoffrenia, gall ymchwil melatonin yng nghyd-destun sgitsoffrenia fod yn hollbwysig125,134.

Anhwylder deubegwn (BD)

Awgrymodd astudiaethau cynnar ar grynodiadau melatonin plasma mewn cleifion BD nad oedd unrhyw newidiadau135. Fodd bynnag, mae tystiolaeth ragarweiniol bellach yn awgrymu bod lefelau serwm melatonin wedi gostwng ymhlith cleifion BD bob amser o fewn cyfnod amser 24-h. Pan gafodd ei astudio mewn gwahanol gyflyrau hwyliau, adroddwyd am ostyngiad sylweddol yn lefelau melatonin unigolion BD yn eu cyflwr isel o gymharu â rheolaethau iach am 1 am (cychwyniad melatonin brig) ac yn gynnar yn y bore. Dim ond mewn cleifion ewthymig y bu gostyngiad yn lefelau melatonin o gymharu â rheolaethau iach am 1 am ond ni ddarganfuwyd unrhyw newidiadau wrth gymharu cleifion manig a rheolaethau iach. Ni nodwyd unrhyw newidiadau mewn lefelau melatonin wrinol yn seiliedig ar lefelau 6SMT ychwaith136. Mae astudiaethau mwy diweddar yn cadarnhau bod lefelau melatonin wedi gostwng gyda'r nos mewn poer a CSF, ond nid oedd astudiaethau'n gallu ailadrodd y canlyniadau mewn gwaed124,137.

Mewn gwirionedd, roedd secretiad melatonin mewn poer bron ddwywaith yn is yn ystod dechreuad cwsg arferol ymhlith y glasoed ac oedolion ifanc â BD o gymharu â MDD137. Gellir esbonio'r gostyngiad mewn lefelau melatonin, yn rhannol, gan

lefelau uwch o interleukin-6, sef cytocin pro-ymlidiol, sy'n achosi monoamine ocsidas A, sy'n arwain at gynnydd yn y dadansoddiad o serotonin, rhagflaenydd melatonin138,139.

Er na ellir dweud yn bendant, gallai un esboniad posibl am y gostyngiadau mewn melatonin ymhlith y tri anhwylder seiciatrig a drafodwyd fod yn wahaniaethau genetig. Yn fwy penodol, mae genetegmelatoninsynthesis. Dau enyn o bwys yw AANAT ac ASMT, sy'n amgodio ensymau sy'n gyfrifol am drosi serotonin yn melatonin. Mae Soria et al. (2010)140 wedi nodi dau farciwr AANAT, rs3760138 a rs4238969, y mae gan y ddau ohonynt wahaniaethau amledd alel a genoteip (model trech) rhwng cleifion isel eu hysbryd (gan gynnwys unigolion unipolar a deubegwn) a rheolaethau iach. Nodwyd tri haploteip hefyd, dau ohonynt yn amddiffynnol rhag iselder ac un a oedd yn haploteip tueddiad140. Mewn astudiaethau eraill, mae marcwyr ASMT hefyd wedi'u cysylltu ag iselder fel y genoteip 'AA' o rs4446909 a'r genoteip 'GG' o rs5989681 yn genoteipiau amddiffynnol mewn dau sampl o unigolion o dras Bwylaidd141,142. Nododd yr astudiaeth hefyd lefelau mynegiant mRNA gwahaniaethol yn y gwaed ar gyfer ASMT, fel bod achosion iselder a oedd â 'G'alele ar gyfer rs4446909 neu alel 'G' ar gyfer rs5989681 wedi gostwng lefelau mynegiant mRNA141. Yn BD, nodwyd gwahaniaethau alelic rhwng achosion a rheolaethau ar gyfer marcwyr ASMT ('G' o rs4446909, 'G' o rs5989681, ac 'A' o rs56690322) er mai dim ond y canfyddiad ar gyfer rs4446909 annibynnol a oedd yn parhau i fod yn arwyddocaol. Nodwyd haploteip amddiffynnol yn defnyddio'r tri marciwr a grybwyllwyd eisoes ac rs6644635 hefyd. Dangosodd unigolion â genoteip 'GG' o rs4446909 weithgaredd ensymatig is a lefelau mRNA143.

Ar hyn o bryd, nid yw'n glir pa astudiaethau o feinwemelatonindatgelu yn y grwpiau hyn o gleifion a gallwn ond dyfalu ar eu harwyddocâd clinigol posibl. Fodd bynnag, disgwylir y byddai newidiadau i enynnau synthetig melatonin yn effeithio ar y ddau gronfa hysbys omelatoninmewn modd tebyg.

Casgliad

Nid oes amheuaeth nadmelatoninyn indoleamine hynod amlbwrpas, gyda'r amrywiol rolau a swyddogaethau sydd ganddo yn y corff. Yn ogystal â'i rôl adnabyddus fel hormon, mae llu o dystiolaeth wedi'i chyflwyno i gefnogi ei rôl fel niwro-amddiffynnydd, modulator imiwnedd, a hyd yn oed gwrthocsidydd ar gyfer yr ymennydd a'r corff. Rydym wedi darparu trosolwg byr o rai o'r astudiaethau hyn. Er mwyn symlrwydd, rydym wedi creu diagram (Ffig. 1) i grynhoi'rniwro-amddiffynnolpriodweddaumelatoninadolygu yn y papur hwn. Mae'rniwro-amddiffynnoleffeithiau mae arddangosfeydd melatonin yn debyg rhwng y llwybrau derbynnydd-annibynnol a dibynnol. Gall y ddau lwybr hyrwyddo amddiffynfeydd gwrthocsidiol, meddu ar alluoedd sborion radical rhydd, a gallant amddiffyn mitocondria.Melatoningall gweinyddu hefyd achosi ei effeithiau mewn modd derbynnydd-annibynnol neu ddibynnol. Ar ben hynny, oherwydd y rôl newydd hon a ddarganfuwyd ar gyfer melatonin, mae'n bwysig ymchwilio i'r goblygiadau a allai fod ganddo fel biomarcwr o dan amgylchiadau gwahanol.

Yn seiliedig ar y swm helaeth o lenyddiaeth, gostyngodd pineal a meinwemelatoninyn ymddangos fel biomarcwr heneiddio. Mae gostyngiad mewn melatonin pineal hefyd yn ymddangos yn biomarcwr o anhwylderau seiciatrig, o leiaf y tri a drafodwyd yn yr adolygiad hwn (MDD, sgitsoffrenia, a BD), a gall ddangos presenoldeb prosesau niwroddirywiol sy'n cyfateb i heneiddio144.

O bryder ar gyfer seiciatreg, mae meini prawf diagnostig ar hyn o bryd yn cyfuno cleifion mewn categorïau â nodweddion patholegol amrywiol. Dylid is-deipio'r anhwylderau hyn i gymryd systemau pathoffisiolegol gan gynnwysmelatonini ystyriaeth er mwyn mireinio a theilwra triniaeth. Mae o leiaf dri achos o ostyngiadmelatonin: newidiadau mewn genynnau synthetig melatonin allweddol fel y nodir uchod; llai o serotonin ar gael oherwydd mwy o straen a chytocinau ymfflamychol sy'n cyfeirio tryptoffan i lawr y llwybr cyynwrenin a chynnydd mewn amlygiad golau yn ystod amseroedd cysgu arferol65. Gallai'r rhain leihau'r niwroamddiffyniad a welir mewn rhai cleifion. Er mwyn osgoi dirywiad niweidiol, gellid rhoi melatonin fel triniaeth i adfer niwro-amddiffyniad.

Fel y cyfryw, rydym yn argymell bod astudiaethau yn y dyfodol yn archwilio amrywiadau mewn genynnau sy'n gysylltiedig â nhwmelatoninsynthesis (er enghraifft ASMT), yn enwedig mewn perthynas ag ymddangosiad diffygion gwybyddol yn y poblogaethau seiciatrig hyn140–143. Yn ogystal, gallai mesur o lefelau 6SMT dros nos hefyd fod yn berthnasol i amcangyfrif cyfanswm corff y nos.melatonindrwy ei gynhyrchu a'i waredu. Gellir cyflawni hyn trwy gael y sampl bore cyntaf o wrin a phennu lefel 6SMT a'i normaleiddio i grynodiad creatinin. At hynny, gellid cynnal treialon triniaeth yn rhwydd ar y rhai â llai o melatonin gyda'r nod o geisio atal dirywiad niwro-amddiffyniad.

Yn olaf, mae lefelau melatonin mewn mitocondria tua 100 × yn uwch na'r lefelau a geir yn y gwaed. Prydmelatonin, ac o ganlyniad mae ei weithredoedd amddiffynnol yn ddiffygiol, mae difrod ocsideiddiol yn hynod o uchel79. Felly, dylai'r maes fuddsoddi mwy o ymdrech yn y rôl bwerus hon omelatoninwrth reoli metaboledd ocsideiddiol trwy archwilio, er enghraifft, y gydberthynas rhwng lefelau metabolion melatonin a marcwyr ar gyfer camweithrediad mitocondriaidd neu straen ocsideiddiol145.

Mae gan Cistanche effaith niwro-amddiffynnol

Diolchiadau

Gwobr Ddoethurol Ysgoloriaeth Graddedig Frederick Banting a Charles Canada Orau (LMMB), Grant Ymchwilydd Ifanc BBRF / NARSAD, Cronfa Arloesi Lampau Glowyr, Grant Cyflymydd Canolfan McLaughlin, Larry, a Sefydliad Teulu Judy Tanenbaum.

Manylion Awdur

1 Adran Ymchwil Gwyddor Ymennydd Moleciwlaidd, Sefydliad Ymchwil Iechyd Meddwl Teuluol Campbell, Canolfan Caethiwed ac Iechyd Meddwl, Toronto, ON, Canada. 2Institute of Medical Sciences, Prifysgol Toronto, Toronto, ON, Canada. 3 Adran Seiciatreg, Prifysgol Toronto, Toronto, ON, Canada

Gwrthdaro buddiannau

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw fuddiant cystadleuol