Sut mae Dialysis Peritoneol yn Trawsnewid y Peritonewm a'r Fasgwlaidd mewn Plant â Chlefyd Arennau Cronig - Beth Allwn Ni Ddysgu Ar Gyfer Triniaeth yn y Dyfodol?

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistanche.com

Haniaethol

Plant gydaclefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn dioddef o lid a straen adweithiol a achosir gan fetabolit, sy'n cyflymu heneiddio meinwe a fasgwlaidd yn aruthrol. Dialysis peritoneol (PD) yw'r dull dialysis a ffefrir mewn plant ond mae hylifau PD a ddefnyddir ar hyn o bryd yn cynnwys crynodiadau llawer uwch-ffisiolegol o glwcos ar gyfer tynnu hylif a thocsin a chynhyrchion diraddio glwcos (GDP). Er mai dim ond mân newidiadau y mae pilen peritoneol plant â CKD G5 yn eu harddangos, mae hylifau PD yn sbarduno nifer o raeadrau moleciwlaidd sy'n arwain at lid y bilen peritoneol mawr, hyperfasgwlaidd, a ffibrosis, gyda phatrymau moleciwlaidd a morffolegol gwahanol yn dibynnu ar gynnwys CMC yr hylif PD a ddefnyddir. Mae PD yn gwaethygu'r systemig ymhellachclefyd fasgwlaidd. Mae'r broses heneiddio fasgwlaidd systemig yn arbennig o amlwg pan ddefnyddir hylifau PD â chrynodiadau CMC uchel. Mae CMC yn achosi dadelfennu cyffordd endothelaidd, apoptosis, ffibrosis, a thewychu intima. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg o fecanweithiau moleciwlaidd trawsnewid peritoneol a fasgwlaidd a strategaethau i wella iechyd peritoneol a fasgwlaidd mewn cleifion â PD.

Geiriau allweddol: Clefyd cronig yn yr arennau, dialysis peritoneol, pilen peritoneol, clefyd fasgwlaidd, cynhyrchion diraddio glwcos, Endothelaidd, Mesothelial

Mae dialysis peritoneol (PD) yn therapi amnewid arennau sy'n achub bywydau ac sy'n manteisio ar briodweddau'r peritonewm fel biomembran lled-hydraidd sy'n hwyluso'r broses o glirio gormod o ddŵr, hydoddion a thocsinau mewn cleifion â methiant yr arennau. PD yw'r dull a ffafrir ac a ddefnyddir fwyaf ymhlith plant âclefyd cronig yn yr arennau(CKD), yn enwedig mewn babanod a phlant ifanc lle gall mynediad fasgwlaidd parhaol ar gyfer haemodialysis fod yn heriol iawn. Mae dialysis seiclwyr awtomataidd dros nos yn darparu cydnawsedd uchel â bywyd cymdeithasol ac addysg. At hynny, gan fod clefydau sydd angen therapi amnewid arennau cronig yn brin, dim ond ychydig o ganolfannau dialysis pediatrig arbenigol sydd ar gael yn y rhan fwyaf o wledydd; mae pellteroedd yn aml yn hir, a phrin y mae apwyntiadau dilynol deirgwaith yr wythnos yn ôl yr angen ar gyfer haemodialysis yn ymarferol mewn llawer o blant. Mae PD hefyd yn cael ei ffafrio pan fo gwrtharwyddion i wrthgeulyddion systemig fel sy'n ofynnol mewn hemodialysis ac mewn cleifion ag ansefydlogrwydd cardiofasgwlaidd, a allai gael eu gwaethygu mewn hemodialysis gan gyfaint gwaed allgorfforol a chyfraddau uchel o dynnu hylif (ultrafiltration) o fewn ychydig oriau. Mewn oedolion, mae goroesiad cynnar yn well gyda PD o gymharu â haemodialysis.

Roedd y fenter canlyniadau safonedig mewn neffroleg (SONG) yn uno cleifion, rhoddwyr gofal a gweithwyr gofal iechyd proffesiynol i nodi canlyniadau craidd. Nododd menter SONG-PD heintiau cysylltiedig â PD,clefyd cardiofasgwlaidd, marwolaethau, methiant techneg PD, a chyfranogiad bywyd fel paramedrau canlyniad craidd, y dylid eu hadrodd ym mhob treial clinigol sy'n gysylltiedig â PD. Mae effeithlonrwydd a chynaliadwyedd therapi PD, hy, cadw cyfanrwydd a swyddogaeth y bilen peritoneol yn berthnasol i bob un o'r canlyniadau hyn. Yn anffodus, mae hylifau PD cyfredol yn fioanghydnaws, sy'n cynnwys symiau uchel o glwcos, a chynhyrchion diraddio glwcos (GDP) yn cael effaith negyddol ar gyfanrwydd peritoneol parietol lleol ac iechyd systemig, ee rhydwelïol nad ydynt yn agored yn uniongyrchol i hylifau PD. Efallai y bydd digwyddiadau cardiofasgwlaidd eisoes yn digwydd yn ystod oedolaeth gynnar a dyma brif achos marwolaeth yn ddiweddarach mewn bywyd [4]. Mae dealltwriaeth fanwl o'r pathoffisioleg peritoneol a fasgwlaidd a achosir gan PD yn hanfodol i wella canlyniadau cleifion. Mae plant yn addas iawn ar gyfer astudiaethau sensitif a phenodol o fecanweithiau moleciwlaidd gwaelodol trawsnewid peritoneol a fasgwlaidd, gan eu bod yn bennaf yn amddifad o newidiadau ffordd o fyw a heneiddio, ac mae'r afiechyd sylfaenol yn y mwyafrif o achosion yn gyfyngedig i'r llwybr arennau a'r llwybr wrinol. Mae'r adolygiad presennol yn crynhoi canfyddiadau diweddar ar ddifrod peritoneol parietal sy'n gysylltiedig â PD yn ogystal â'r effeithiau cysylltiedig ar glefyd fasgwlaidd systemig, eu pathomecanweithiau moleciwlaidd sylfaenol, a strategaethau therapiwtig i liniaru'r effeithiau anffafriol hyn.

Y peritonewm parietal, biomembrane lled-hydraidd, sy'n agored yn gronig i hylifau PD gwenwynig

Mae'r bilen peritoneol yn gorchuddio wal yr abdomen a'r organau mewnperitoneol. Mae'n cynnwys y monolayer cell mesothelial leinin y gofod interstitial submesothelial, sy'n cyrraedd y gwaelod meinwe cyhyrau, braster, ac organau. Mae'r submesothelium yn cynnwys ffibrau colagen ac mae'n cynnwys capilarïau gwaed a phibellau lymffatig ynghyd â nerfau a meinweoedd gwasgaredig.ymfflamycholcelloedd. Y trwch peritoneol submesothelial mewn unigolion â normalswyddogaeth yr arennauyn dibynnu ar oedran, gyda gwerthoedd cymedrig o 230 μm mewn babanod i 400 μm yn y glasoed a 170 μm mewn oedolaeth hwyr. Mae dwysedd capilari gwaed yn dilyn cromlin siâp U gyda thua 2-plygiad o ddwysedd uwch mewn babanod ac yn oedolion hwyr o gymharu â phobl ifanc. Mae dwysedd llestr lymffatig peritoneol yn isel ar draws grwpiau oedran. Mae pibellau gwaed a lymffatig a nerfau wedi'u trefnu mewn tair haen o fewn y gofod submesothelial. Yn y ddwy haen gyntaf, mae capilarïau'n bresennol ynghyd â lymffatig a bwndeli nerfau, tra bod rhydwelïau â diamedr o tua 100 um i'w cael yn bennaf yn y drydedd haen submesothelial dwfn [5]. Mae hylifau PD yn cynnwys sodiwm, clorid, a magnesiwm mewn crynodiadau ffisiolegol isel a chalsiwm mewn crynodiadau o 1.25-1.75 mmol/l. Mae crynodiadau uchel o galsiwm mewn dialysate yn caniatáu iawndal o

colledion calsiwm sy'n gysylltiedig â ultrafiltration ac yn gwasanaethu galw'r sgerbwd cynyddol. Mae'r cyfansoddyn byffer, sef lactad neu ddeucarbonad, yn bresennol mewn crynodiadau o 34-35 mmol/l ac mae'n cywiro asidosis metabolig CKD. Mae glwcos yn bresennol mewn crynodiadau uwch-ffisiolegol o hyd at 4250 mg/dl i sefydlu graddiant osmotig crystalloid i dynnu dŵr. Mae electrolytau gormodol a thocsinau uremig bach sy'n hydoddi mewn dŵr yn ymledu ar draws y graddiant crynodiad i'r hylif PD, ynghyd â'r hydoddion toddedig yn yr ultrafiltrate (puro darfudol). Mae clirio moleciwlau mwy, canol yn sylweddol is; a phrin bod tocsinau sy'n gysylltiedig â phrotein yn cael eu clirio [6,7] ac mae eu tynnu'n effeithiol yn dibynnu i raddau helaeth ar swyddogaeth yr arennau gweddilliol. Ystyrir mai'r endotheliwm capilari yw'r prif rwystr cyfnewid yn PD, tra nad yw'r interstitium submesothelial yn rhwystr oni bai bod ffibrosis mawr wedi digwydd [8]. Mae swyddogaeth rhwystr y monolayer cell mesothelial yn ansicr.

Y bilen peritoneol a'r fasgwlaidd yn CKD G5

Mewn plant â CKD gradd 5 cyn dialysis, dim ond mân newidiadau i'r bilen peritoneol sy'n datblygu [9]. Mae'r rhain yn cynnwys ymdreiddiad celloedd llidiol CD45 ynysig i'r gofod is-mesothelial a dyddodion ffibrin peritoneol. Dim ond ychydig o gelloedd mesothelial y gellir eu canfod yn y gofod submesothelial. Mae'r rhain wedi mynd trwy epithelial i bontio mesenchymal (EMT) ac wedi caffael ffenoteip mudol. Mae dwysedd microvessel yn cynyddu 30 y cant, yn bennaf oherwydd cynnydd yn nwysedd pibellau gwaed, tra nad yw dwysedd y bibell lymffatig wedi newid. O'i gymharu â phlant iach sy'n cyfateb i oedran, mae digonedd o drawsnewid moleciwl effaith ffactor twf-B (TGF-B) pSMAD2/3, sy'n adlewyrchu signalau pro-ffibrotic, yn cynyddu, tra bod digonedd peritoneol y ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd cytocin pro-angiogenig. (VEGF) yn gymaradwy. Mae pibellau peritoneol eisoes yn dangos dilead ysgafn ond sylweddol o lumen fasgwlaidd, hyd yn oed mewn plant iau; canfyddiad trawiadol sy'n cyd-fynd ag astudiaethau delweddu fasgwlaidd mewn plant â CKD [10]. Mae llongau cleifion â CKD yn arddangos briwiau arteriosclerotig, dileu lwmen, a calcheiddiadau fasgwlaidd. Mae nifer o ffactorau risg clasurol megis gorbwysedd, ysmygu, hypercholesterolemia, gordewdra, a ffactorau CKD-benodol fel tocsinau uremig cronni a chlefyd esgyrn mwynau CKD yn arwain at afiechyd fasgwlaidd cyflymach. Mae mecanweithiau cynnar yn cynnwys difrod endothelaidd a chamweithrediad [11], a adlewyrchir ar lefel moleciwlaidd trwy ad-drefnu cyffyrdd endothelaidd rhynggellog, sy'n sicrhau polareiddio a swyddogaeth briodol, cyffyrdd ymlynwyr a'r cytoskeleton actin, ac yn y pen draw yn arwain at golli celloedd endothelaidd [12] . Mewn rhydwelïau maint canolig a gafwyd gan blant â CKD G5, setiau genynnau sy'n ymwneud â threfniadaeth matrics allgellog gan gynnwys elastin, colagen math I, versican, ac atalydd meinwe matrics metalloproteinase 2, gwasgydd wedi'i reoleiddio, a genynnau osterix sy'n gysylltiedig â chalcheiddio, rhediad-. ffactor trawsgrifio cysylltiedig 2, ac atalydd kinase cyclin-ddibynnol 2A eu huwchreoleiddio o gymharu â phlant â swyddogaeth arennau arferol. Cynyddwyd cynnwys calsiwm meinwe yn sylweddol[13]. Gyda’i gilydd, mae’r newidiadau pathoffisiolegol dwys hyn sy’n bresennol mewn plant â CKD yn dangos yr angen am ddealltwriaeth fanwl a chynhwysfawr o pathomecanweithiau moleciwlaidd clefyd fasgwlaidd mewn plant â CKD ac, yn ffocws yr adolygiad presennol, effaith benodol PD.

Trawsnewid y bilen peritoneol yn ystod PD

Mae hylifau PD siambr sengl confensiynol, asidig yn dal i gael eu defnyddio mewn llawer o wledydd gan gynnwys y DU a'r Unol Daleithiau. Wrth ymyl crynodiadau uchel o glwcos maent yn cynnwys nifer o GDP adweithiol iawn a gynhyrchir yn ystod y broses sterileiddio gwres a storfa hirfaith, megis methylglyoxal a 3,4-dideoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) . Mewn papur nodedig, dangosodd Williams et al golled gynyddol o'r monolayer celloedd mesothelial peritoneol, ffibrosis is-esothelaidd, a chulhau lwmen fasgwlaidd gyda PD cronig[14]. O'i gymharu â'r ychydig reolaethau iach, ond nid i gleifion â CKD G5, a ddangosodd rywfaint o gynnydd mewn fasgwlareiddio [9], dim ond mewn is-grwpiau o gleifion yr oedd angen ymyriadau llawfeddygol arnynt y cynyddwyd nifer y llong fesul darn adran mm ac mewn cleifion â methiant ultrafiltration [14] .

Astudiwyd mecanweithiau moleciwlaidd sylfaenol y newidiadau peritoneol parietal a achosir gan hylifau PD CMC uchel mewn cnofilod. Cynyddodd amlygiad dyddiol i hylifau CMC ddyddodiad peritoneol peritoneol a fasgwlaidd o gynhyrchion diwedd glyciad uwch (AGE), ac actifadu RAGE sy'n gysylltiedig ag AGE, ac arweiniodd at apoptosis celloedd peritoneol, ffibrosis, ac angiogenesis [15]. Mae llwybrau cysylltiedig â ffibrosis yn cynnwys sefydlu TGF-ß a signalau ffactor twf meinwe gyswllt ynghyd â llid ac EMT. Mae nifer o fodylyddion ffarmacolegol sy'n targedu'r prosesau pro-ffibrotic ac angiogenig wedi'u cynnig ac yn cynnwys ymyrraeth â signalau AGE trwy niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-RAGE[16], atalyddion cyclooxygenase-2, atalyddion system renin-angiotensin, a phrotein morffogenig esgyrn. [17]. Fodd bynnag, mae cyfieithu i'r lleoliad dynol yn heriol oherwydd effeithiau anffafriol systemig tybiedig [18].

Ugain mlynedd yn ôl, cyflwynwyd pH niwtral, hylif PD siambr ddwbl, sy'n gwahanu glwcos ar pH isel iawn oddi wrth y byffer. Mae ffurfio CMC yn cael ei atal i raddau helaeth, ar ôl cymysgedd o'r ddwy adran cyn ei osod yn y ceudod peritoneol, mae pH yn niwtral i ffisiolegol.

Mae astudiaethau in vitro ac arbrofol in vivo yn awgrymu bod llai o GDP peritoneol ac AGE yn cronni, gwell amddiffyniad gwesteiwr lleol, llai o ddifrod mesotheliaidd, llai o ffibrosis is-mesothelaidd, ac angiogenesis, hy, gwell cadwraeth o'r bilen peritoneol. Fodd bynnag, dangosodd astudiaeth ddiweddar mewn llygod ymdreiddiad celloedd mawr, sef macroffagau M1 pro-llidiol a interleukin -17 yn mynegi celloedd CD4, gyda hylifau CMC isel o'i gymharu â hylif CMC uchel[19]. Felly, cynyddodd y proffil biocompatibility gwell gydag amlygiad is i CMC gwenwynig yr ymateb llidiol i'r hylifau PD, sy'n cynnwys crynodiadau uchel o glwcos.

Mewn bodau dynol, ychydig o astudiaethau arsylwi a gymharodd y trawsnewidiad pilen peritoneol â hylifau PD CMC isel ac uchel. Cymharwyd wyth deg pedwar o blant â hylifau PD CMC isel yn systematig ynghylch newidiadau histo-morffometrig a mecanweithiau moleciwlaidd dros amser ar PD â 90 o blant â CKD G5 (amser gosod cathetr). O fewn dim ond 4 mis o PD, roedd dwysedd y llong peritoneol yn ddeublyg yn uwch o'i gymharu â CKD G5. Cynyddwyd digonedd VEGF-A a datblygodd ymdreiddiad sylweddol o ffibroblastau actin-positif cyhyr alffa-llyfn, leukocytes positif CD, macroffagau positif, a chelloedd EMT [9]. Roedd actifadu pSMAD2/3 a achoswyd gan TGF a thewychu is-mesothelaidd yn llai amlwg; datblygodd ffibrosis sylweddol gyda PD CMC isel hirdymor ac roedd yn bresennol yn y rhan fwyaf o gleifion ar ôl mwy na 4 blynedd o PD. Mewn dadansoddiadau aml-newidiol, roedd dwysedd y llong peritoneol yn rhagfynegi swyddogaeth trafnidiaeth peritoneol yn annibynnol (D/Doglucose a D/Pereatinine). Rhagfynegwyd ffibrosis submesothelial yn ôl hyd PD a phresenoldeb EMT, dwysedd microlestr gwaed peritoneol yn ôl datguddiad glwcos dialytig [9]. Yn wahanol i gleifion a gafodd eu trin â hylifau PD CMC uchel, mae effaith cyfnodau peritonitis ar histomorffoleg peritoneol [20] a swyddogaeth trafnidiaeth yn ymddangos yn llai amlwg [21], a gostyngwyd difrifoldeb clinigol cyfnodau peritonitis.

Mae'r canfyddiad o gynnydd cynnar a mawr yn nwysedd pibellau gwaed peritoneol gyda hylifau GDP isel sy'n gyfoethog mewn glwcos ar gael ar gyfer cludo hydoddyn a glwcos, o'i gymharu â dwysedd llestr sydd heb ei newid i raddau helaeth mewn cleifion sy'n cael eu trin â hylifau PD CMC uchel, yn cyd-fynd yn dda â data swyddogaethol. a gafwyd yn y treial BalANZ [23]. Yn ystod blwyddyn gyntaf PD, roedd gan gleifion ar hap i CMC isel, hylif pH niwtral gyfraddau cludo hydoddyn uwch a fesurwyd bob 3 mis a chyfraddau uwch-hidlo is na chleifion ar hylifau PD asidig, CMC uchel. Diflannodd y gwahaniaethau hyn wedi hynny. Roedd swyddogaeth y bilen PD yn gyffredinol yn sefydlog yn y grŵp cleifion hylif GDP isel tra'n cynyddu statws trafnidiaeth gyda chyfraddau uwch-hidlo is a ddatblygwyd gyda defnydd hirdymor o hylifau CMC uchel. Dangoswyd gwahaniaethau swyddogaethol tebyg dros amser mewn treialon pellach yn cynnwys cyfanswm o 430 o gleifion sy'n adlewyrchu newidiadau morffolegol PD sy'n benodol i hylif (Tabl 1)[21,24]. Dangosodd astudiaethau mewn oedolion yn systematig a oedd yn cymharu effaith hylifau PD CMC uchel ac isel ar bilen peritoneol lai o ddyddodiad AGE peritoneol, cadw'r haen celloedd mesothelial yn well, a llai o fasgwlopathi peritoneol gyda hylifau PD CMC isel[25-27]. plant, roedd defnydd hylif PD CMC uchel yn gysylltiedig â mwy o ffibrosis submesothelial, dwysedd pibellau gwaed peritoneol is, a llai o ymlediad celloedd llidiol.

Wrth ymyl y cynnwys CMC, gall y cyfansawdd byffer PD effeithio ar swyddogaeth hirdymor pilen peritoneol. Dangosodd hap-dreial maint bach mewn plant well cadwraeth o gapasiti ultrafiltration fesul gram o ddatguddiad glwcos dialytig gyda hylif GDP isel wedi'i glustogi gan ddeucarbonad pur yn erbyn lactad [28]. In vitro, roedd yr hylif PD isel wedi'i glustogi gan bicarbonad yn achosi llai o angiogenesis endothelaidd na'r hylif sy'n seiliedig ar lactad. Cynyddodd yr hylif bicarbonad y gymhareb angiopoietin 1/2, hy, ysgogodd symudiad tuag at aeddfedu llestr, yn ogystal â thrawsleoli derbynnydd tyrosine kinase i'r gellbilen endothelaidd, lle bu'n cyd-leoli â VE-cadherin, gan hyrwyddo aeddfedu endothelaidd. Yn unol â'r canfyddiadau in vitro, roedd pibellau peritoneol o blant a gafodd eu trin â hylifau PD bicarbonad yn arddangos ardal drawstoriadol fwy yn adlewyrchu aeddfedu llestr, o'i gymharu â phlant oedran a phlant sy'n cyfateb i amlygiad glwcos a gafodd eu trin â'r hylif PD lactad priodol [29] .

Mae atebion sy'n seiliedig ar Icodextrin yn ddewis arall yn lle atebion PD sy'n seiliedig ar glwcos ar gyfer un preswylfa hir y dydd. Fe wnaeth meta-ddadansoddiad diweddar gan Cochrane ail-gadarnhau cyfraddau uwch-hidlo uwch, llai o episodau o orlwytho hylif ynghyd â llai o amsugno glwcos bob dydd, sydd yn gyfan gwbl yn ôl pob tebyg yn lleihau'r risg o farwolaethau mewn oedolion [30]. Ni welwyd unrhyw wahaniaethau morffolegol mewn biopsïau peritoneol gan gleifion sy'n defnyddio hylifau GDP isel ynghyd â hylifau icodextrin [9, 31], ond roedd nifer y cleifion a astudiwyd yn isel ac mae'n debyg bod sensitifrwydd effeithiau peritoneol penodol icodextrin gyda gweinyddiaeth unwaith y dydd yn isel. In vitro, mae difrod sylweddol i gelloedd mesothelial wedi'i ddangos gydag amlygiad icodextrin. Mewn celloedd mesothelial sy'n deillio o gleifion a biopsïau peritoneol gan gleifion pediatrig, mae mesothelial aB-crystallin (CRYAB) wedi'i uwch-reoleiddio'n benodol mewn ymateb i hylif PD icodextrin a'i gydberthyn â marcwyr angiogenesis a ffibrosis [32]. At ei gilydd, mae tystiolaeth gref o hap-dreialon clinigol bod rhoi icodextrin unwaith y dydd am gyfnod hir yn gwella uwch-hidlo, statws hydradu, a phwysedd gwaed ac mae'n debyg bod hyn yn lleihau risgiau marwolaeth. Fodd bynnag, nid yw astudiaethau ex vivo ac in vitro yn unfrydol yn cefnogi biocompatibility peritoneol lleol o hylifau icodextrin, mae angen astudiaethau hirdymor priodol.

Mae asidau amino yn cynrychioli dewis arall, di-GDP yn lle glwcos, a allai hefyd wella statws maethol cleifion PD os cânt eu gweinyddu ar gymhareb un i dri ynghyd â datrysiadau sy'n seiliedig ar glwcos. Yn debyg i icodextrin, fe'u cymhwysir unwaith y dydd i atal y risg o asidosis ac azotemia. Mewn oedolion, awgrymodd sawl astudiaeth well synthesis protein ynghyd â chynnal y cydbwysedd nitrogen [33], ond ni ddangosodd meta-ddadansoddiad diweddar gan gynnwys 14 astudiaeth, y cafodd naw ohonynt ar hap, welliant cyson mewn mesurau anthropometrig a arweiniodd at ddirywiad bach mewn albwmin serwm gyda defnydd hylif amino-asid [34]. O ystyried effaith gyfyngedig hylifau PD sy'n seiliedig ar asid amino ar statws maethol a phwysigrwydd hanfodol maeth digonol, mae bwydo tiwb enteral fel arfer yn cael ei ffafrio mewn plant ifanc [35]. Nid yw effaith hylifau asid amino ar y bilen peritoneol wedi'i astudio'n systematig. In vitro, dangosodd dadansoddiadau trawsgrifio celloedd mesothelial i fyny a dadreoleiddio o 464 o enynnau o fewn 24 h o ddeori gyda hylifau PD seiliedig ar asid amino, o'i gymharu â 208 gyda hylif PD CMC uchel a 45 i 71 gyda hylifau PD CMC isel gwahanol. Roedd genynnau rheoledig yn ymwneud yn bennaf â phrosesau cylchred celloedd [36]. Mewn llygod mawr, fe wnaeth hylif PD a oedd yn cynnwys asid amino achosi llai o lid ac angiogenesis o'i gymharu â hylif PD a oedd yn cynnwys glwcos [15,37]. Mewn astudiaeth groesi ar hap mewn chwe chlaf ar PD awtomataidd, cynyddwyd elifiant IL-6 mewn elifiant yn ystod y dydd ar ôl aros dros nos gyda hydoddiant asid amino [38]. Mae effaith hirdymor asid ffliw asid amino ar y bilen peritoneol yn ansicr.

Clefyd fasgwlaidd systemig sy'n gysylltiedig â hylif PD Mae CMC yn cael ei amsugno'n gyflym o'r ceudod peritoneol ac mae'n cynyddu crynodiadau AGE systemig. Mae newid o hylifau CMC uchel i isel yn lleihau crynodiadau OED sy'n cylchredeg 20 y cant mewn plant [39] ac oedolion [40], ac i'r gwrthwyneb. Mae tystiolaeth gynyddol bod y llwyth metabolyn adweithiol ychwanegol sy'n gysylltiedig â hylifau PD CMC uchel yn cael effeithiau systemig anffafriol mawr. Dangosodd sawl treial ar hap gadw swyddogaeth yr arennau gweddilliol yn well gyda defnydd isel o hylif CMC o'i gymharu â defnydd hylif CMC uchel, rhagfynegydd allweddol o ganlyniad [40]. Dylai llai o ddifrod glomerwlaidd, tiwbaidd a/neu fasgwlaidd fod wedi datblygu. Mae pathomecaneddau moleciwlaidd fasgwlaidd wedi'u dangos yn ddiweddar mewn plant ar PD â hylifau PD CMC isel ac uchel sy'n cyfateb ar gyfer oedran, hen ddialysis a datguddiad glwcos dialytig mewn rhydwelïau meddwl sydd wedi'u diogelu rhag effeithiau hylif PD uniongyrchol gan feinwe braster amgylchynol ac felly'n cynrychioli clefyd fasgwlaidd systemig [27] . Cafodd y rhydwelïol hyn eu micro-ddyrannu'n fanwl o'r meinwe braster a chael dadansoddiadau trawsgrifio a phroteome. Cafodd grwpiau eu paru ar gyfer oedran, PD vintage, datguddiad glwcos dialytig, a hanes peritonitis, tra bod datguddiad CMC dialytig 10-plyg yn uwch gyda hylifau PD llawn CMC. Arweiniodd hylifau PD a oedd yn gyfoethog mewn CMC at grynodiadau AGE triphlyg arteriolar uwch, ail-reoleiddio llwybrau marwolaeth celloedd / apoptosis, ac atal hyfywedd / goroesiad celloedd, trefniadaeth cytoskeleton, a swyddogaethau bio ymateb imiwn. Roedd llwybrau canonaidd cysylltiedig â fasgwlopathi a reoleiddir yn unol â lefelau genynnau a phrotein ag amlygiad CMC uchel yn cynnwys marwolaeth / amlhau celloedd, apoptosis, trefniadaeth cytoskeleton, metaboledd a dadwenwyno, signalau cyffordd celloedd, ac ymateb imiwn. Roedd dilysu mewn rhydwelïau peritoneol parietal, sy'n agored i CMC a'r crynodiadau glwcos uchel o hylifau PD, mewn carfannau annibynnol yn ail-gadarnhau aflonyddwch cyffordd dynn mewn dadansoddiadau clwstwr moleciwl sengl a apoptosis celloedd endothelaidd. Mae nifer y celloedd endothelaidd fesul hyd arwyneb endothelaidd wedi'i gydberthyn yn wrthdro â'r datguddiad CMC dialytig, gyda digonedd AGE, RAGE, IL-6, a p16. Roedd gan TGF- -ffosfforyleiddiad a achosir gan pSMAD2/3 gydberthynas gadarnhaol ag IL-6, t16, ac AGE/RAGE. Roedd cydberthynas gwrthdro rhwng digonedd ZO{-1 â chulhau lwmen, hy, tewychu intima [27]. Yn annibynnol ar PD, dangoswyd bod tarfu cyffordd a dadansoddiad o'r rhwystr endothelaidd mewn rhanbarthau sy'n dueddol o atherosglerosis yn galluogi lipidau atherogenig i gronni'n isendothelaidd [41,42]. I'r un cyfeiriad, mae'r cytoskeleton actin yn chwarae rhan allweddol wrth reoleiddio'r sefydlogrwydd. cysylltiadau celloedd endothelaidd a athreiddedd fasgwlaidd gydag ad-drefnu cytoskeleton yn sail i ailfodelu fasgwlaidd a fasciwlopathi. Mae ffurfio ffibrau straen contractile, ee o dan amodau llidiol, yn cyfrannu at ansefydlogi cyffyrdd a chychwyn a dilyniant y broses atherosglerotig. In vitro, dangoswyd gostyngiad o 3,4-DGE yng nghynulliad antiapoptotig Lamin-A/C a philen ZO, tra bod pSMAD2/3, ïonig, a athreiddedd dextran 4 a 10 kDa o gelloedd endothelaidd rhydwelïol cynyddu [27]. At ei gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu'n gryf bod llai o glefyd fasgwlaidd systemig gyda llai o amlygiad i GDP dialytig.

Fodd bynnag, mae pathomecaneddau moleciwlaidd fasgwlaidd mewn plant â PD CMC isel yn dal yn wahanol i'r rhai â CKD G5. O'i gymharu â CKD G5, fe wnaethom ddangos actifadu cyflenwad rhydwelïol omental amlwg, a oedd yn y peritonewm parietal yn cydberthyn ag amlygiad glwcos dialytig, anwythiad arteriolar TGF-ß, a chulhau lwmen [44].

Camau ymlaen i wella canlyniad clinigol

Mae tystiolaeth gynyddol bod hylifau PD sy'n isel mewn cynnwys CMC yn cael llai o effeithiau andwyol hirdymor ar forffoleg y bilen peritoneol [26, 45] ac yn cynnal swyddogaeth bilen peritoneol hirdymor yn well [23, 24, 46]. Roedd newid o hylifau CMC uchel i isel mewn sawl gwlad yn gysylltiedig â llai o achosion o amgáu sglerosis peritoneol, cymhlethdod PD hirdymor sy'n bygwth bywyd [47, 48]. Wrth ymyl y llai o ddifrod peritoneol lleol, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu manteision systemig llai o amlygiad i GDP dialytig. Mae'r rhain yn cynnwys cadwraeth well o swyddogaeth yr arennau gweddilliol gyda defnydd hylif CMC isel [49] a pathomecanweithiau moleciwlaidd amlwg yn gyffredinol gan arwain at afiechyd fasgwlaidd llai amlwg. Fodd bynnag, mae angen dangos a yw'r manteision hyn yn trosi'n ganlyniadau cleifion PD hirdymor gwell. Mae astudiaethau arfaethedig sy'n cadarnhau gwelliant mewn diweddbwynt sy'n glinigol berthnasol gyda hylifau CMC isel yn dal i fod yn ddiffygiol. Mewn cyferbyniad, mae disodli glwcos gan icodextrin ar gyfer un breswylfa hir y dydd nid yn unig yn lleihau gorlwytho hylif ond fe'i dangoswyd mewn treialon ar hap i wella goroesiad cleifion PD. Ar y cyfan, mae cyflwyno mathau hylif PD newydd wedi bod yn gam mawr ymlaen at wella biocompatibility PD, er heb ddatrys yr angen brys am asiant osmotig anadweithiol, heb wenwyndra peritoneol a systemig lleol, gan ddisodli glwcos yn gyfan gwbl. Er mwyn cyflawni tra-hidlo digonol, mae cleifion yn dal i fod yn agored i grynodiadau glwcos dialysad hynod o uchel o 1300-2500 mg/dl) yn y mwyafrif o gyfnewidiadau, ac achosion lle mae cynhwysedd uwch-hidlo llai hyd yn oed hyd at 4250 mg/dl. Mae hyn yn creu milieu diabetig difrifol yn y ceudod peritoneol ac yn achosi difrod lleol a systemig enfawr fel y disgrifir uchod ac yn Nhabl 1 a Ffig.1[9,44,45]. Mae'n ansicr a yw manteision triniaeth PD a gyflawnwyd hyd yma yn arwain at ganlyniadau cleifion PD gwell o'u cymharu â hemodialysis, gan fod triniaeth hemodialysis wedi gwella ar yr un pryd, ee, trwy gyflwyno hemodialysis llif darfudol uchel mewn plant [50, 51]. Mae diffyg cymariaethau ar hap o'r ddau fodd dialysis optimaidd.

Mae nifer o atebion osmotig amgen yn cael eu datblygu. Mae L-carnitin yn gyfansoddyn cemegol sefydlog sy'n hydoddi mewn dŵr ac sydd â chynhwysedd osmotig tebyg i glwcos, sy'n ymwneud yn y bôn ag ocsidiad asid brasterog mitocondriaidd a chynhyrchu ynni. Yn vitro, mae carnitin yn cael llai o effaith ar gelloedd mesothelial ac endothelaidd ac mewn cwningod, mae'n cadw'r peritonewm yn well na glwcos bicarbonad a hylifau PD icodextrin. Dangosodd treial clinigol rheoledig ar hap well sensitifrwydd i inswlin, gan wneud y datrysiad PD hwn yn therapi addawol, yn enwedig mewn cleifion diabetig. Mae Xylitol yn alcohol siwgr pum carbon, pentitol, sy'n cymryd lle siwgr o glwcos a ddefnyddir mewn maethiad parenterol. Mae astudiaethau In vitro yn awgrymu hyfywedd celloedd mesothelial ac endothelaidd uwch, llai o drawswahaniaethu mesenchymal, llai o straen ocsideiddiol, llai o secretiad cytocin llidiol, llai o ffurfio tiwb endothelaidd, a swyddogaeth rhwystr mesothelaidd wedi'i gadw. Mae treialon clinigol mwy ar y gweill sy'n cyfuno crynodiadau amrywiol o xylitol â L-carnitin a chrynodiadau isel o glwcos o fewn un bag (NCT04001036 ac NCTO3994471). Mewn treialon cyn-glinigol mae taurine, asid beta-amino sulfonig, a phlyglyserol hyperganghennog wedi achosi llai o effeithiau anffafriol, yn achos yr olaf, gan gynnwys cadw'r bilen peritoneol a swyddogaeth yr arennau yn well ynghyd ag effeithiau metabolaidd systemig llai andwyol, ond mae trosi i dreialon clinigol yn yr arfaeth. .

Strategaeth arall i liniaru effaith negyddol datrysiadau PD sy'n seiliedig ar glwcos yw ychwanegu cyfansawdd amddiffynnol. Roedd ychwanegiad alanyl-glutamin i hylif PD GDP isel yn rhoi canlyniadau addawol hy treialon clinigol cam II. Cynyddodd marciwr màs celloedd mesothelial CA125, gwell imiwnedd cell elifiant, ac, o ddiddordeb arbennig, llai o golled protein dialytig a mwy o glirio hydoddyn bach, gan awgrymu'n gyfan gwbl well lled athreiddedd y bilen PD [56]. Yn unol â hyn, fe wnaeth ychwanegu alanyl-glutamin wella swyddogaeth rhwystr celloedd endothelaidd a helaethrwydd cyffordd dynn wedi'i ddadreoleiddio a chlystyru in vitro, a claudin cyffordd selio wedi'i uwchreoleiddio-5 mewn llygod a gafodd eu trin ag hylif PD uchel CMC wedi'i ategu alanyl-glutamin [57 , 58]. Mae treial cam II ar y gweill. Ychwanegyn hylif PD addawol arall gydag effeithiau buddiol yw lithiwm clorid, modulator llwybr GSK-3ß, a oedd mewn astudiaethau cyn-glinigol wedi lleihau EMT ac angiogenesis trwy is-reoleiddio'r cyfryngwr angiogenesis, protein sioc gwres bach CRYAB. Yn seiliedig ar astudiaethau arbrofol, mae ychwanegu lithiwm yn addawol ond mae angen astudiaethau estynedig ar amsugno systemig, cronni, a gwenwyndra hirdymor posibl mewn cleifion â PD cronig.

Yn ogystal â gwella biocompatibility hylif PD a lliniaru effeithiau anffodus atchwanegiadau amddiffynnol, mae ymchwil gyfredol yn canolbwyntio ar nodi cleifion sydd mewn perygl penodol o therapi PD aneffeithlon a chlefyd cardiofasgwlaidd. Nododd astudiaeth gymdeithas genom-eang 23 o amrywiadau niwcleotid sengl ar bedwar loci sy'n gysylltiedig â chyfradd cludo hydoddyn peritoneol ac etifeddiaeth amcangyfrifedig swyddogaeth trafnidiaeth peritoneol o 19 y cant [59]. Yn ystod cyfnod cynnar yr anheddle, mae uwch-hidlo'n digwydd yn bennaf drwy'r sianel ddetholus o ddŵr aquaporin-1; AQP byd-eang-1 llygod all-allan wedi gostwng 50 y cant ultrafiltration. Dangosodd astudiaeth bwysig ddiweddar ar raddfa fawr ganlyniadau cleifion sy'n dibynnu ar amrywiad genetig AQP1. Roedd yr amrywiad hyrwyddwr TT AQP1 a oedd yn bresennol mewn 10 i 16 y cant o gleifion PD, a rhoi gostyngiad mewn gweithgaredd hyrwyddwr AQP1, yn gysylltiedig â chyfraddau uwch-hidlo 20-35 y cant yn is a risg uwch o 70 y cant o fethiant techneg neu farwolaeth o gymharu â 35 i 47 y cant o'r cleifion sy'n cario amrywiad cyffredin CC AQP-1 [61]. Er syndod, AQP-1 ar hyn o bryd yw'r unig gludwr pilenni peritoneol â nodweddion da; dangoswyd cludwyr trawsgellog eraill megis y cyd-gludwr sodiwm-glwcos SGLT-2 [62]; ac mae'r union rôl, fodd bynnag, yn ansicr. Nid yw cyfraniad cymharol y cyffyrdd tyn paracellog yn hysbys. Dylai'r rhain ddiffinio lled-athreiddedd pilen peritoneol a chludo hydoddion a dŵr yn helaeth ac felly gynrychioli targedau therapiwtig addawol.