Ymwneud yr Arennau mewn Cleifion â Lewcemia Myelomonocytig Cronig Neu Neoplasmau Myeloproliferative BCR-ABL-Negyddol

Cyflwyniad: Mae nodi llofnodion moleciwlaidd penodol a datblygu cyffuriau newydd wedi'u targedu wedi newid patrwm cyd-neffroleg, gan ganiatáu dull aml-raddfa o gynnwys yr arennau sy'n gysylltiedig â malaeneddau hematologig gan ddibynnu ar asesiadau hematolegol a moleciwlaidd cyfun. Yn yr astudiaeth hon, ein nod oedd mireinio'r sbectrwm o anhwylderau'r arennau sy'n gysylltiedig â lewcemia myelomonocytig cronig (CMML) neu neoplasmau myeloproliferative BCR-ABL-negyddol (MPNs), 2 gyflwr prin iawn a ddisgrifiwyd prin. Dulliau: Cyfres achos. Cafodd cleifion â neoplasmau myeloid a gyfeiriwyd at Uned Neffroleg Ysbyty Prifysgol Toulouse ac a gafodd ddiagnosis o anaf acíwt i'r arennau (AKI), clefyd cronig yn yr arennau (CKD), neu annormaleddau wrin eu cynnwys yn ôl-weithredol. Canlyniadau: Datblygodd deunaw o gleifion (gwrywod n¼13, CMML n¼8, thrombocytosis hanfodol [ET] n¼7, polycythemia vera [PV] n¼1, a myelofibrosis n¼2) glefyd yr arennau 7.7 2 o flynyddoedd ar ôl diagnosis y malaenedd. Roedd gan ddeuddeg claf AKI adeg eu cyflwyno. Cafodd wyth claf gyflwyniad glomerwlaidd (proteinwria ystod uchel 33 y cant , hematuria microsgopig 56 y cant ). Roedd biopsi arennau (n¼14) yn dangos patrymau amrywiol, gan gynnwys glomerwlosclerosis pauci-imiwn (n¼5), hematopoiesis extramedullary (n¼6), neu atroffi tiwbaidd a ffibrosis rhyngosodol gyda llid amryffurf (n¼8). Cadarnhaodd imiwnostio CD61 ymdreiddiad megakaryocytes o fewn glomeruli neu interstitium mewn 5 o 8 claf. Nodwyd lluniau eraill o glomerwlopathi mewn tri chlaf (neffropathi IgA n¼2, AA amyloidosis n¼1). Nodwyd ymdreiddiad arennau enfawr gan CMML mewn un claf. Ar ôl apwyntiad dilynol cymedrig o 24- 6 mis, ystyriwyd bod malaenedd yn sefydlog mewn 11 claf (61 y cant ), ond roedd 22 y cant o gleifion wedi symud ymlaen i fethiant arennol cam olaf. Roedd y gweddill wedi lleihau gweithrediad yr arennau'n gyson. Ni ellid nodi unrhyw gydberthynas rhwng y malaenedd a'r cyflwyniad arennol a'r canlyniadau. Casgliadau: Mae cymhlethdodau arennau CMML/MPN yn heterogenaidd, a gall biopsi arennau helpu i nodi targedau moleciwlaidd newydd i atal datblygiad ffibrosis yr arennau.

Cliciwch i maca ginseng cistanche ar gyfer clefyd yr arennau

Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7 Tavitian, Beyne-Rauzy3,7 Tavitian a Stanislas Faguer1,2,3 1 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Center de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Ffrainc; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Ffrainc; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Ffrainc; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Ffrainc; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Ffrainc; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Ffrainc; a 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse- Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, Ffrance

Mae sbectrwm anhwylderau'r arennau mewn cleifion â malaeneddau hematologig yn heterogenaidd iawn. Tra bod cymhlethdodau arennol malaeneddau sy'n gysylltiedig â chelloedd B a phlasma wedi'u hastudio'n helaeth, mae'r rhai sy'n gysylltiedig â neoplasmau myeloid wedi'u disgrifio'n wael.

Mae neoplasmau myeloid yn cynnwys lewcemia myeloid, syndromau myelodysplastig, ac MPNs1 ac maent yn cyfrif am 30 y cant o'r holl falaeneddau hematologig sydd newydd gael diagnosis.2 Mae BCR-ABL-negyddol MPN yn rhannu prosesau pathoffisiolegol cyffredin sy'n hyrwyddo amlhau clon bôn-gelloedd hematopoietig annormal (oherwydd treigladau a gyrwyr newidiadau micro-amgylcheddol).3,4 Felly, nodir mwtaniadau yn y genyn JAK2 yn y rhan fwyaf o gleifion â PV, ac i raddau llai ET a myelofibrosis sylfaenol (PMF). Mae CMML yn neoplasm myeloid BCR-ABL-negyddol prin arall gyda mecanwaith moleciwlaidd gwahanol. Ar wahân i gymhlethdodau hematologig (cytopenia, thrombosis, splenomegaly, a dilyniant tuag at lewcemia myeloid acíwt), gall MPN BCR-ABL-negyddol hefyd arwain at anhwylderau systemig a nodweddir gan brognosis gwael.5,6

Ymysg eraill, mae cymhlethdodau arennol yn effeithio'n uniongyrchol ar y prognosis byd-eang, ac mae methiant arennol yn lleihau'n sylweddol goroesiad heb ddilyniant.7 Mewn astudiaeth Corea ôl-weithredol o 136 o gleifion MPN, mynychder CKD oedd 11 y cant .8 Fodd bynnag, tirwedd anhwylderau'r arennau sy'n gysylltiedig â MPN ac mae CMML yn parhau i fod yn anodd ei atal rhag rheoli wedi'i deilwra. Nododd astudiaethau achos unigol anhwylderau arennau amrywiol, gan gynnwys anafiadau cronig a/neu acíwt i'r arennau o ganlyniad i fecanweithiau uniongyrchol (ee, ymdreiddiad neoplasm myeloid, lysosym wrin, thrombosis gwythiennol yr arennau) ac anuniongyrchol (ee, fasculitis, cnawdnychiant, syndrom lysis tiwmor). Yn anaml, mae hematopoiesis extramedullary wedi'i adrodd yn y llwybr wrinol.9 Disgrifiwyd anafiadau glomerwlaidd, ond mae data patholegol yn brin iawn. Roedd y gyfres fwyaf, a gyhoeddwyd yn 2011, yn cynnwys 11 claf yn unig (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, lewcemia myeloid cronig n¼1). Yn y gyfres hon ac adroddiadau achos anecdotaidd, glomerwlosclerosis segmentol ffocal (FSGS) oedd y prif ganfyddiad patholegol.10-12 Mae patholegau arennol mewn cleifion â CMML neu ET cronig yn llawer llai disgrifiedig.12 At hynny, ni adroddwyd statws treiglo na chanlyniadau hematolegol yn y rhan fwyaf achosion cyhoeddedig. Amcanion yr astudiaeth bresennol oedd disgrifio cwrs clinigol cleifion ag anhwylderau MPN neu CMML ac arennau wedi'u dogfennu yn fanwl ac asesu eu canlyniadau hematolegol ac arennol.

Dulliau

Yn yr astudiaeth ôl-weithredol monocentrig hon, gwnaethom gynnwys yr holl gleifion ag MPN neu CMML a gyfeiriwyd at Adran Neffroleg a Thrawsblannu Organau Ysbyty Athrofaol Toulouse (Ffrainc) rhwng Ionawr 2010 a Rhagfyr 2020.

Diffiniad o Glefyd Hematologig

Roedd meini prawf diagnosis ar gyfer neoplasmau myeloid yn seiliedig ar feini prawf diwygiedig WHO 2016.1 Mae neoplasmau myelodysplastig a myeloproliferative yn cynnwys CMML a 4 clefyd arall. Mae MPNs yn is-grŵp sy'n cynnwys 8 clefyd: lewcemia myeloid cronig, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF gyda 2 gam: PMF profedig a PMF precocious (neu PMF profibrotig); ET; lewcemia niwtroffilig cronig; lewcemia eosinoffilig cronig, na nodir fel arall; mastocytosis systemig; ac MPNs annosbarthedig. Penderfynwyd dadansoddi sytogenetig gan ddefnyddio gweithdrefnau safonol a chynhaliwyd dadansoddiadau moleciwlaidd fel y disgrifiwyd yn flaenorol.13

Diffiniad o Glefydau'r Arennau

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 a 60 i 89 ml/munud fesul 1.73 m2, yn y drefn honno. Diffinnir camau CKD 3 i 5 yn seiliedig ar eGFR yn unig: nodweddir camau 3, 4, a 5 gan eGFRs yn yr ystodau o 30 i 59, 15 i 29, a<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsïau Arennau

Roedd prosesu biopsïau arennau yn cynnwys microsgopeg ysgafn ac imiwnfflworoleuedd. Ar gyfer microsgopeg ysgafn, cafodd pob achos ei staenio â hematoxylin ac eosin, asid cyfnodol-Schiff, Masson trichrome, ac arian methenamine Jones. Ar gyfer immunofluorescence, 0.3-mm darnau cryostat eu staenio â gwrthgyrff polyclonal i IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, ffibrinogen, ac albwmin-FITC (cwningen, polyclonal; Agilent, Santa Clara, CA). Perfformiwyd astudiaethau immunoperoxidase ar adrannau paraffin gan ddefnyddio gwrthgyrff wedi'u cyfeirio yn erbyn CD61 (clôn gwrth-ddynol llygoden 2F2; Roche, Basel, y Swistir), myeloperoxidase (polyclonal gwrth-ddynol cwningen; Roche), glycophorin C (clôn gwrth-ddynol llygoden Ret40f; Agilent), a lysozyme (cwningen) ; Roche).

Data Clinigol

Roedd data clinigol yn cynnwys proffiliau demograffig a chanfyddiadau clinigol a labordy arferol a gafwyd o gofnodion meddygol.

Ystadegau

Mynegir newidynnau parhaus fel modd a chyfeiliornad safonol y cymedr a'u cymharu â phrawf Mann-Whitney U. Mynegir newidynnau amharhaol fel niferoedd a chanrannau a'u cymharu â phrawf union Fisher.

Moeseg

Cynhaliwyd yr astudiaeth hon yn unol â Datganiad Helsinki, fel y'i diwygiwyd yn 2004, a chyflawnodd argymhellion cyfraith Ffrainc ynghylch astudiaethau arsylwi ôl-weithredol. Yn ôl argymhellion Bwrdd Adolygu Sefydliadol Ysbyty Athrofaol Toulouse, hepgorwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig.

Canlyniad

Nodweddion y Cleifion

Dros 11 mlynedd, cyflawnodd 18 claf olynol (rhyw gwrywaidd n¼13; oedran cymedrig 70 5 oed) y meini prawf cynhwysiant.

Proffil Hematologig

Fel y dangosir yn Nhabl 1, roedd malaeneddau hematologig yn heterogenaidd: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, myelofibrosis eilaidd n¼1. Roedd annormaleddau caryoteip a statws mwtaniad ar gael mewn 16 o gleifion.

Ymhlith yr 8 claf â CMML, roedd isdeipiau clefyd y canlynol: math 1 mewn 4 claf, math 0 mewn 3 chlaf, a math 2 mewn 1 claf. Roedd annormaleddau cromosomaidd a moleciwlaidd a welwyd fel a ganlyn: dileu ym mraich hir cromosom 7 (del(7q); n¼1), treiglad pwynt c-KIT (treiglad D816; n¼1), JAK2 (treiglad V617F; n¼1), NRAs (n¼1) ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1), ac anomaledd cromosom X (n¼1). Y cyfrif celloedd gwaed gwyn cymedrig adeg derbyn i'r uned arennol oedd 25 8 G/L. Y cyfrif monocytau cymedrig oedd 4.9 2 G/L. Ni nodwyd unrhyw thrombocytosis, hyd yn oed yn y claf â threiglad JAK2. Dim ond mewn 2 glaf y perfformiwyd biopsi mêr esgyrn ac ni ddatgelodd unrhyw myelofibrosis. Canfuwyd IgG kappa monoclonaidd cylchredol mewn tri chlaf ac IgM kappa mewn 1 claf CMML, gan arwain at ddiagnosis o gamopathi monoclonaidd o arwyddocâd anhysbys. Ymhlith y 10 claf ag MPN, roedd gan 5 o'r 10 claf a brofwyd y mwtaniad V617F rheolaidd o'r genyn JAK2 (amledd alelig 10 y cant -88 y cant ). Nodwyd treigladau hefyd yn DNMT3A ac MPL (n¼1) neu CALR (n¼1). Ni nodwyd pigyn M mewn cleifion MPN.

Ymwneud Arennau a Systemig

Yr oedi rhwng diagnosis neoplasmau myeloid a dyfodiad clefyd yr arennau oedd 7.7 2 flynedd. Mae data ar hanes clinigol ar gael yn Nhabl Atodol S1. Mewn 5 claf, nodwyd clefydau'r arennau a hematologig yn yr un cyfnod. Wrth gael eu derbyn i'r uned rhentu, roedd 11 o gleifion ar driniaeth hydroxyurea, yn gysylltiedig â therapi wedi'i dargedu mewn 1 achos. Ni dderbyniodd unrhyw glaf gyffuriau neffrowenwynig. Cyflwynodd deuddeg claf AKI (cam 1 mewn 5, cam 2 mewn 3, a cham 3 mewn 5). Roedd angen dialysis ar ddau glaf adeg diagnosis. Yn y 6 chlaf na ddatblygodd AKI, y llinell sylfaen gymedrig GFR oedd 59 2 ml/munud fesul 1.73 m2. Nodwyd gorbwysedd mewn 13 o gleifion (72 y cant) ac oedema ymylol mewn 8 (50 y cant) . Nodwyd awtoimiwnedd mewn 8 o'r 16 o gleifion a brofwyd (gwrthgyrff gwrth-niwclear n¼8, gwrthgyrff gwrth-RNA polymeras III n¼1, a gwrthgyrff gwrth-centromere n¼1). Roedd gan bump ohonyn nhw CMML. Roedd gan bedwar claf cryoglobulinemia math 2 (n¼3) neu fath 3 (n¼1) canfyddadwy, ond nid oedd gan yr un ohonynt lefelau cyflenwad serwm C3 neu C4 isel. Roedd proffiliau arennol yn heterogenaidd, gan gynnwys proteinwria ystod uchel (cymhareb protein-i-creatinin wrinol $ 3 g/g) mewn 4 claf (22 y cant), syndrom nephrotic llawn mewn 4 claf (22 y cant), a hematuria microsgopig mewn 10 claf ( 56 y cant ) ( Tabl 1 ). Mewn 1 claf, roedd AKI yn deillio o rwystr wreteral yn ymwneud â lithiasis asid wrig a hematopoiesis extramedullary enfawr (mae Ffigur 1a yn dangos canfyddiadau sgan tomograffig wedi'u cyfrifo). Yn ogystal, cynyddwyd maint yr arennau a chadarnhaodd biopsi arennau'r ymdreiddiad penodol. Mae'n werth nodi, roedd gan ddau glaf hanes o lithiasis asid wrig. Cyflwynodd tri chlaf arwyddion all-arennol fel amlygiadau fasgwlaidd gan gynnwys purpura, arthralgia, neu echdoriad croen.

Canfyddiadau Histopatholegol

Roedd biopsi arennau ar gael mewn 14 o gleifion. Fel y disgrifir yn Nhabl 1, ni ellid sefydlu unrhyw gydberthynas onest rhwng isdeipiau neoplasm myeloid a chanfyddiadau patholegol yr arennau. Yr anaf tubulointerstitial oedd y canfyddiad mwyaf cyffredin (n¼8; 57 y cant ) gyda naill ai briwiau cronig (n¼4; 29 y cant) neu aciwt (n¼4; 29 y cant). Atroffi tiwbaidd a ffibrosis ymfflamychol gydag ymdreiddiad lymffosytig polymorffig oedd y prif nodweddion (Ffigur 2a). Roedd arwynebedd ffibrosis interstitial yn amrywio o 10 y cant i 50 y cant. Crynhoir graddau hypertroffedd mesangial ac ymlediad yn y golofn "sglerosis mesangial" yn Nhabl Atodol S1

Roedd briwiau glomerwlaidd yn heterogenaidd, a FSGS oedd yr un amlaf (n¼5; 36 y cant ), gan gynnwys 2 gyda dyddodiad nodweddiadol o IgM, C3, a C1q. Ni adroddwyd am unrhyw ficroangiopathi thrombotig. Roedd diffyg microsgopeg electron yn atal nodweddu briwiau glomerwlaidd yn fanwl gywir. Roedd imiwnedd glomerwlaidd yn negyddol mewn 7 claf. Roedd gan ddau glaf sglerosis mesangaidd (Ffigur 2b) gyda dyddodion mesangial IgA (IgA polyclonaidd n¼1; IgA monoclonaidd lambda n¼1). Roedd gan un claf ddyddodion SAA o fewn glomeruli a arweiniodd at ddiagnosis o amyloidosis AA.

Nodwyd presenoldeb megakaryocytes (marciwr CD61 positif) mewn 5 o'r 8 claf a brofwyd (CMML n¼5; ET cynradd n¼2, myelofibrosis eilaidd n¼1) ag anaf tubulointerstitial acíwt, FSGS, neu'r ddau. Nodwyd megacaryocytes mewn adrannau glomerwlaidd a rhyng-raniadol (Ffigur 2c). Arsylwyd hematopoiesis extramedullary ar fiopsi aren o 5 claf (36 y cant ), i gyd yn bositif ar gyfer staenio CD61. Roedd staenio lysosym yn bositif mewn 4 o'r 8 biopsïau a brofwyd (ET n¼3 a myelofibrosis eilaidd n¼1; Ffigur 3). Yn ôl y disgwyl, roedd 17 staen wedi'u cyfyngu i tiwbiau agos. Mewn dau glaf, canfuwyd lysosym hefyd yn yr wrin (manylion yn Nhabl Atodol S1). Roedd gan un claf â CMML hematopoiesis extramedullary enfawr yn atal dadansoddiad glomerwlaidd (Ffigur 1b), fel y cadarnhawyd gan CD61 (megakaryocytes; Ffigur 1c), glycophorin C (celloedd rhagflaenol erythroid; Ffigur 1d), a myeloperoxidase (celloedd gwyn myeloid; Ffigur 1e).

Canlyniadau

Crynhoir y canlyniadau yn Nhabl 2. Ar ôl canfod clefyd yr arennau sy'n gysylltiedig â neoplasm myeloid, dechreuwyd neu addaswyd triniaeth mewn 11 claf (61 y cant ) ac roedd yn cynnwys cyflwyno neu newid o hydroxyurea i anagrelid (n¼1), azacytidine (n¼4) , decitabine (n¼1), neu ruxolitinib (n¼1). Derbyniodd pedwar claf steroidau geneuol. Ar ôl apwyntiad dilynol cymedrig o 24- 6 mis, symudodd 2 glaf ET ymlaen tuag at myelofibrosis eilaidd. Yn y pen draw, sefydlwyd diagnosis o fastocytosis annodweddiadol mewn CMML a gafodd ddiagnosis yn flaenorol. Datblygodd yr unig glaf â PV lewcemia myeloid acíwt ar ôl 26 mlynedd o apwyntiad dilynol. Ystyriwyd bod malaenedd hematologig yn sefydlog mewn 11 o gleifion (61 y cant), ond dim ond 8 claf oedd yn fyw ar yr apwyntiad dilynol diwethaf (cyfradd goroesi o 44 y cant). Ym mhob claf ac eithrio un, gwaethygodd gweithrediad arennol gydag amser, gyda dirywiad cymedrig o -19 6 ml/munud fesul 1.73 m2. Nid oedd colled eGFR yn wahanol rhwng y grwpiau CMML ac ET (–21 vs –18 ml/munud fesul 1.73 m2, P > 0.05).

Trafodaeth

Oherwydd datblygiad therapïau newydd wedi'u targedu gyda'u gwenwyndra, daeth onconeffroleg i'r amlwg fel maes ymchwil o bwys mewn neffroleg.18 Er enghraifft, roedd nodweddu clefydau'r arennau'n gywir sy'n gysylltiedig â malaeneddau hematolegol yn caniatáu unigoli triniaethau mewn cleifion â gamopathi monoclonaidd o arwyddocâd arennol a clefydau arennol eraill sy'n gysylltiedig â chelloedd B.19,20 Mewn cyferbyniad, mae disgrifiadau o anhwylderau'r arennau sy'n gysylltiedig â neoplasmau myeloid yn brin iawn, yn enwedig mewn cleifion â CMML, gan atal strategaethau triniaeth unigol.21–23 Er ​​bod datblygiad clefyd yr arennau wedi'i ohirio'n bennaf ( 7.7 mlynedd yn ein cyfres a 7.2 mlynedd yn y garfan a adroddwyd gan Said et al.12), roedd gan 5 claf gyfranogiad arennau cydredol wrth wneud diagnosis o falaenedd hematologig, gan awgrymu bod patholeg yr arennau yn deillio o fecanweithiau amrywiol. Gall clonau neoplasm myeloid ddatblygu annormaleddau genetig ychwanegol sy'n arwain at gynhyrchu moleciwlau sy'n gyrru ffibrosis arennol. Yn ddiddorol, dangosodd sawl astudiaeth y gall celloedd MPN secretu llawer iawn o ffurf hydawdd y derbynnydd actifadu plasminogen urokinase (suPAR).24

Mae suPAR yn glycoprotein signalau sy'n ymwneud â phathogenesis clefydau'r arennau. Mae lefelau uchel o suPAR cylchredol yn gysylltiedig â dilyniant CKD a gallant atal adferiad arennol mewn cleifion ag AKI.25,26 Nododd astudiaethau eraill hefyd y gall megakaryocytes yrru mêr esgyrn a ffibrosis y ddueg trwy secretion trawsnewid ffactor twf-b27. Gan ddefnyddio immunostaining CD61 ar fiopsïau arennau, gallem ddangos y gall megakaryocytes ymdreiddio i arennau is-set o gleifion â chlefydau arennau sy'n gysylltiedig â neoplasm myeloid, gan awgrymu bod briwiau'n datblygu pan fydd megakaryocytes neoplasm myeloid yn cael y potensial i fudo o fewn yr arennau. Mae datblygiad atalyddion TGF-bb newydd mewn myelofibrosis a syndromau myelodysplastig28 bellach yn paratoi'r ffordd i brofi'r moleciwlau hyn mewn cleifion â chymhlethdodau arennol MPN a threiddiant arennau profedig gan megakaryocytes. At hynny, nid yw'r ddau fecanwaith hyn yn gyfyngedig a gallant fod yn ychwanegyn, CD61 (neu integrin-b3) yw derbynnydd suPAR. Yn unol â'n canfyddiadau, mae llygod CD61–/- yn cael eu hamddiffyn rhag glomerulosclerosis a achosir gan orgynhyrchu isoform suPAR.29 Yn ôl y rhagdybiaethau hyn, y prif ganfyddiad patholegol glomerwlaidd yn ein cleifion a'r rhai a adroddwyd yn flaenorol oedd sglerosis mesangial a gorgelledd.12 Yn is-set o gleifion, mae anafiadau glomerwlaidd yn arwain at FSGS amlwg, fel y disgrifiwyd yn flaenorol mewn cleifion ag ET neu MPN.30 Nodwyd celloedd hematopoietig intracapilary hefyd mewn 23 y cant i 36 y cant o gleifion,12 ond ni welsom arwyddion o ficroangiopathi thrombotig cronig, yn cyferbynnu â chanfyddiadau a adroddwyd gan Said et al.12 Yn y garfan olaf, roedd MPN yn PMF mewn 8 o 11 (73 y cant) yn erbyn ET mewn 7 o 10 (70 y cant) yn ein un ni. Mewn astudiaethau pellach, gallai cymhariaeth rhwng secretome celloedd clonal PMF ac ET helpu i nodi chwaraewyr newydd yn pathogenesis briwiau capilari glomerwlaidd myeloid sy'n gysylltiedig â neoplasm ond hefyd microangiopathi thrombotig.

Hyd yn oed os oes cysylltiad sylweddol wedi'i sefydlu rhwng CMML ac awtoimiwnedd (fasgwlitis systemig31 ac awto-wrthgyrff32), ni welsom gyffredinrwydd uchel o amlygiadau all-arennol neu fasgwlitis arennol. Yn wir, ffibrosis interstitial polymorffig ag atroffi tiwbaidd oedd y prif newid patholegol arennol (75 y cant), ac yna FSGS (25 y cant) mewn cleifion CMML. Yn ddiddorol, dim ond mewn un claf y gwelwyd ymdreiddiad amlwg gan y CMML ac felly nid dyma brif achos methiant arennol. Roedd hematopoiesis extramedullary yn enfawr mewn 1 claf hefyd yn dangos AKI rhwystrol yn gysylltiedig â lithiasis asid wrig. Mae neoplasmau monosytig a myelomonocytig, yn fwyaf nodedig CMML, yn gysylltiedig â gorgynhyrchu lysosym, protein pwysau moleciwlaidd isel sy'n cael ei hidlo'n rhydd gan y glomerwlws, a gall fod yn gysylltiedig â lysosymuria ystod nephrotic. Mae lysosym yn cronni mewn celloedd tiwbaidd procsimol, ac mae trothwy lle mae'r cronni hwn yn gysylltiedig ag anaf tiwbaidd procsimol gwenwynig ac AKI.17 Yn ein cyfres, o'r 4 claf â staenio positif ar gyfer lysosym, dim ond 1 oedd â phatrwm anaf i'r arennau tubulointerstitial, tra bod gan y lleill FSGS.

Nid oedd unrhyw gydberthynas rhwng staenio lysosym a malaenedd hematologig gwaelodol. Felly, mae staen arennau lysosym yn awgrymu pathogenesis aml-ffactor mewn clefydau arennau a achosir gan neoplasm myeloid. Hyd yn hyn, adroddodd y garfan fwyaf o gleifion MPN sydd ar gael (heb gynnwys neoplasmau myelodysplastig) am 11 o gleifion a chanolbwyntiodd ar anhwylderau glomerwlaidd, ond roedd dilyniant yn fyrrach.12 Bu farw dau glaf (misoedd 3 a 62) a chyrhaeddodd 4 fethiant arennol cam olaf . Yn ein cyfres, roedd y gyfradd marwolaethau yn uchel (56 y cant) er gwaethaf malaenedd hematologig sefydlog mewn 61 y cant o gleifion. Gwaethygodd gweithrediad arennol ym mhob claf ac eithrio 1 claf. Roedd angen dialysis hirdymor ar bedwar claf (22 y cant). Ni dderbyniodd cleifion a oedd angen dialysis unrhyw newidiadau therapiwtig, ac eithrio 1 a dderbyniodd gychwyniad hydroxyurea. Mae’r diffyg gwelliant arennol amlwg yn dilyn therapi syto-ddargludol yn ein cyfres yn cyferbynnu â chanlyniadau carfan flaenorol a oedd yn cynnwys 136 o gleifion ag MPN negyddol BCR-ABL (ET, PV, a PMF).8 Yn yr astudiaeth hon, roedd y rhan fwyaf o gleifion wedi datblygu’n araf. CKD, tra bod cleifion a gynhwyswyd yn ein un ni yn aml yn cael AKI a allai gael ei sbarduno gan fecanweithiau pathoffisiolegol gwahanol. Felly, erys i'w benderfynu pa gleifion â chymhlethdodau arennol MPN a allai elwa o gyffuriau penodol (ee, ruxolitinib ar gyfer PMF).33

At hynny, defnyddiwyd azacytidine (n¼4) a decitabine (n¼1) fel triniaeth ail linell ar ôl nodi anaf i'r arennau gyda monitro caeedig o nam arennol ychwanegol posibl, gan y gwyddys eu bod weithiau'n neffrotocsig, yn enwedig ar gyfer tiwbiau.34,35 Cyfyngiadau Roedd y gwaith hwn yn bennaf oll yn dibynnu ar ei gynllun ôl-weithredol a maint bach y garfan er mai dyma'r astudiaeth gyhoeddedig fwyaf yn y maes. Dyna pam nad yw'n bosibl diystyru'n llwyr y rhagdybiaeth o gysylltiad ffodus o glefyd arennol â'r anhwylder hematologig. Er enghraifft, cyflwynodd 1 claf amyloidosis AA a dioddefodd o spondylitis ankylosing am 28 mlynedd ac o ET am 12 mlynedd. Gellir priodoli'r patrwm tubulointerstitial cronig a welwyd ar y biopsi arennau i ET a briwiau cronig sy'n gysylltiedig ag amyloidosis. Yn ail, ni allem berfformio immunostaining cynhwysfawr, gan gynnwys CD61 a staenio CALR,30 ym mhob biopsïau, ond mae ein canlyniadau diweddar yn amlygu'r angen i ddeall yn well sut y gall celloedd clonal myeloid sbarduno ffibrosis arennol. Dangoswyd bod presenoldeb hematopoiesis clonal mewn celloedd gwaed ymylol yn gysylltiedig â bron i ddyblu'r risg o glefyd coronaidd y galon mewn pobl ac ag atherosglerosis cyflymach mewn llygod,36,37 yn awgrymu y gallai monocytau clonal hefyd gymryd rhan mewn briwiau arennau. Yn drydydd, nid oedd microsgopeg electron ar gael. Yn bedwerydd, sefydlwyd diagnosis o fastocytosis annodweddiadol yn y pen draw mewn CMML a gafodd ddiagnosis yn flaenorol. Yn bumed, ni chynlluniwyd ein hastudiaeth i asesu nifer yr achosion o AKI a CKD mewn cleifion â neoplasmau myeloid ond dangosodd (i) fod cyfranogiad arennol arwyddocaol yn glinigol yn anghyffredin: gyda 18 achos dros 11 mlynedd cyrhaeddodd y gyfradd mynychder blynyddol 1.6, sy'n isel iawn ; a (ii) y dylid chwilio amdano'n rheolaidd mewn cleifion â'r mathau penodol hyn o falaenau myeloid. Yn olaf, nid oedd gan yr unig glaf â PMF a chyfranogiad arennol yn ein hastudiaeth fiopsi arennau. Ond, fel y nodwyd, disgrifiwyd patholeg cleifion PMF eisoes gan Said et al.12,38,39

I grynhoi, rydym yn dangos bod cymhlethdodau arennol CMML ac MPN yn brin ond yn cael eu nodweddu gan brognosis arennol a byd-eang gwael. Glomerulosclerosis a ffibrosis interstitial ac atroffi tiwbaidd yw'r prif friwiau ar yr arennau a gallant gael eu gyrru gan ymdreiddiad megakaryocyte yn yr arennau, gan agor ffenestr therapiwtig newydd. Dylid cynnig sgrinio rheolaidd ar gyfer proteinwria a methiant arennol i bob claf â neoplasmau myeloid er mwyn canfod clefyd yr arennau yn gynnar ac addasu triniaeth y malaenedd.

am ragor o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com