Sut i Atgyweirio A Thrin Anaf Acíwt i'r Arennau?

Cyswllt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ymagweddau aml-omig at anafiadau acíwt i'r arennau

Louisa MS Gerhardt ac Andrew P. McMahon

Haniaethol

Mae gan yr aren allu adfywiol rhyfeddol. Mewn ymateb i anaf isgemig neu wenwynig, gall celloedd tiwbyn procsimol amlhau i ailadeiladu tiwbiau sydd wedi'u difrodi ac adfer gweithrediad yr arennau. Fodd bynnag, difrifolanaf acíwt i'r arennau(AKI) neu AKI rheolaidd (anaf acíwt i'r arennau) gall digwyddiadau arwain at atgyweiriad camaddasol a datblygiad afiechyd o AKI (anaf acíwt i'r arennau) iclefyd cronig yn yr arennau(CKD). Mae cymhwyso technolegau un-gell wedi nodi cyflyrau celloedd tiwbyn procsimol anafedig wythnosau ar ôl AKl (anaf acíwt i'r arennau), sy'n cael ei wahaniaethu gan lofnod moleciwlaidd senescent proinflammatory. Mae astudiaethau epigenetig wedi amlygu newidiadau deinamig yn nhirwedd cromatin yr aren yn dilyn AKI (anaf acíwt i'r arennau)ac wedi disgrifio ffactorau trawsgrifio allweddol sy'n gysylltiedig â'r AKI (anaf acíwt i'r arennau) ymateb. Mae integreiddio technolegau aml-omig yn agor posibiliadau newydd i wella ein dealltwriaeth o AKI (anaf acíwt i'r arennau) a'r grymoedd gyrru y tu ôl i'r AKl (anaf acíwt i'r arennau)-i-CKD pontio, gyda'r nod yn y pen draw o ddylunio strategaethau diagnostig a therapiwtig wedi'u teilwra i wella AKI (anaf acíwt i'r arennau) canlyniadau ac atalclefyd yr arennaudilyniant.

Geiriau allweddol: Anaf acíwt i'r arennau, Aml-omeg, Epigenomeg, dilyniannu RNA-gell sengl, dilyniannu ATAC.

Rhagymadrodd

Anaf acíwt i'r arennau(AKI), sy'n cael ei ddiagnosio gan gynnydd sydyn mewn creatinin serwm a / neu ostyngiad mewn cyfaint wrin, yn gyflwr hynod gyffredin sy'n gysylltiedig â mwy o afiachusrwydd a marwolaethau yn ogystal â chostau gofal iechyd sylweddol [1e4]. Er enghraifft, mae tystiolaeth gyfredol yn awgrymu bod o leiaf 25 y cant o'r holl gleifion COVID-19 mewn ysbytai yn datblygu AKI (anaf acíwt i'r arennau) a bod gan y cleifion hyn risg marwolaeth sylweddol uwch na chleifion COVID{0}} heb AKI (anaf acíwt i'r arennau) [5]. Cleifion sy'n goroesi AKI (anaf acíwt i'r arennau) sydd mewn mwy o berygl o drosglwyddo i glefyd cronig a diwedd cyfnod yr arennau [3,4,6]. Yn ôl adroddiad blynyddol 2018 System Data Arennol yr Unol Daleithiau, dim ond 52.6 y cant o gleifion Materion Cyn-filwyr mewn ysbytai, a gyfarfu â'r AKI (anaf acíwt i'r arennau)meini prawf diagnosis, rhoddwyd y diagnosis AKI (anaf acíwt i'r arennau), yn galw am fwy o ymwybyddiaeth o AKI (anaf acíwt i'r arennau) mewn arferion ysbyty [7]. Ymhellach, diagnosis cynnar o AKI (anaf acíwt i'r arennau)wedi'i gyfyngu gan ddiffyg biofarcwyr sensitif, a'r opsiynau triniaeth sydd ar gael ar gyfer AKI (anaf acíwt i'r arennau) parhau i ddibynnu ar optimeiddio hemodynamig, osgoi nephrotoxicity, a therapi amnewid arennol.

Mae celloedd tiwbyn procsimol, y math o gelloedd mwyaf niferus yn yr aren, yn gyfrifol am ran fawr o hylif arennol ac adamsugniad hydoddyn ac maent wedi dod i'r amlwg fel chwaraewyr mawr mewn ymatebion addasol a maladaptive i AKI (anaf acíwt i'r arennau) [8]. Oherwydd eu gweithgaredd metabolaidd uchel a'u dibyniaeth ar fetaboledd ocsideiddiol, mae isgemia'n arwain yn gyflym at ddisbyddiad ATP, cronni rhywogaethau ocsigen adweithiol, ac yn y pen draw apoptosis neu necrosis o gelloedd tiwbyn procsimol (Ffigur 1). Mae gan gelloedd tiwbyn agos sy'n goroesi digwyddiad isgemig y gallu i wahaniaethu, amlhau ac ailadeiladu tiwbiau sydd wedi'u difrodi, gan chwarae rhan hanfodol felly yn y broses atgyweirio addasol i adfer gweithrediad yr arennau [9-11]. Fodd bynnag, mae celloedd tiwbyn procsimol maladaptive, a nodweddir gan ffenoteip proinflammatory a phroffrotig, hefyd wedi'u cysylltu â dilyniant afiechyd o AKI (anaf acíwt i'r arennau) i glefyd cronig yn yr arennau (CKD), proses gymhleth sy'n cynnwys llid, ffasgiad fasgwlaidd prin, a chynhyrchu matrics allgellog gan bericytes a myofibroblasts actifedig (Ffigur 1)[8,12]. Mae technolegau Omics sy'n archwilio trefniadaeth genomig, mynegiant genynnau, a chynhyrchion protein, megis assay ar gyfer cromatin sy'n hygyrch â thrawsosod gan ddefnyddio dilyniannu (ATAC-seq), dilyniannu mRNA, a sbectrometreg màs, yn y drefn honno, wedi gwella mewnwelediad moleciwlaidd yn ddramatig i ymatebion cellog a gychwynnwyd gan AKI (anaf acíwt i'r arennau). Yn fwyaf diweddar, mae cymwysiadau un-gell o'r dulliau hyn wedi galluogi astudiaeth o ddigwyddiadau cellog ar gydraniad uchel heb ei debyg. Mae'r rhain a dulliau aml-omeg eraill yn addo dealltwriaeth gynhwysfawr o'r mecanweithiau rheoleiddio sy'n rheoli clefyd yr arennau, gan agor llwybrau newydd ar gyfer biomarcwyr a darganfod cyffuriau. Mae'r llawysgrif hon yn adolygu canfyddiadau diweddar sy'n cymhwyso technoleg omics ianaf i'r arennauac atgyweirio ac ystyried cymwysiadau dulliau aml-omig yn y dyfodol i wella dealltwriaeth a thriniaeth oanaf i'r arennauaclefyd yr arennau.

Ffigur 1:Trosolwg o AKI a phrosesau.

Mae celloedd tiwbyn agos yn agored iawn i isgemia, a all arwain at farwolaeth celloedd trwy apoptosis a rheoledig (pyroptosis, ferroptosis, necroptosis) yn ogystal â necrosis heb ei reoleiddio a sloughing celloedd marw a hyfyw i'r lwmen tiwbaidd. Gall celloedd tiwbyn procsimol sydd wedi goroesi (PTCs) wahaniaethu ac amlhau er mwyn adfer pensaernïaeth a gweithrediad yr arennau; fodd bynnag, gall atgyweiriad camaddasol hefyd arwain at ddatblygiad afiechyd i glefyd cronig yn yr arennau (CKD). Nodweddir y broses hon gan brinder fasgwlaidd, gwahaniaethu pericyte i myofibroblasts, dyddodiad matrics allgellog ffibrog gwell (ECM), colled tiwbaidd, a llid cronig. Mae'n debygol y bydd Nfkb1 ynghyd â PTCs â thrwsio aflwyddiannus, a nodweddir gan ffenoteip ysgrifennydd sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP), yn chwarae rhan bwysig yn yr AKI (anaf acíwt i'r arennau)-i-CKD pontio.

Genomeg

Nod astudiaethau genomig yw nodi sail enetig afiechyd trwy ddilyniannu genynnau ymgeisydd wedi'i dargedu ar sail rhagdybiaeth neu ddilyniannu genom cyfan heb ragdybiaeth. Yma, byddwn yn canolbwyntio ar astudiaethau cysylltiad genom-gyfan (GWAS) sy'n defnyddio dull diduedd o fapio amrywiadau dilyniant ar draws y genom cyfan i nodweddion ffenoteipaidd megis nodweddion clefyd a chaniatáu adnabod genynnau ymgeisydd ar gyfer astudiaethau mecanistig (Ffigur 2). O'i gymharu â nodweddion clefyd eraill, mae nifer y GWAS sydd ar gael yn holi cefndir genetig AKI (anaf acíwt i'r arennau) yn brin. Mae hyn yn rhannol oherwydd natur gymhleth a heterogenig AKI (anaf acíwt i'r arennau) fel nodwedd afiechyd. AKI (anaf acíwt i'r arennau) gall gael ei achosi gan lu o wahanol ffactorau megis isgemia, sepsis, cyffuriau neffrotocsig, a neffropathi rhwystrol. Mae tystiolaeth gyfredol yn awgrymu bod mecanweithiau moleciwlaidd a cellog gwaelodol AKI (anaf acíwt i'r arennau) sydd â chydrannau achos-benodol [13,14], ond y diffiniad consensws o AKI (anaf acíwt i'r arennau) — nid yw newid mewn creatinin serwm ac allbwn wrin — yn cyfrif am AKI gwahanol (anaf acíwt i'r arennau) achosion.

Dangosir llif gwaith symlach ar gyfer astudiaeth cysylltiad genom-eang (GWAS) (chwith uchaf). Er mwyn astudio cysylltiad rhwng amrywiadau genetig a nodwedd benodol, perfformir dilyniannu genom cyfan neu genoteipio gan ddefnyddio araeau polymorffedd niwcleotid sengl (SNP) ar boblogaeth a defnyddir profion cysylltiad ystadegol i nodi SNPs sy'n gysylltiedig â'r nodwedd o ddiddordeb. Ar gyfer dilyniannu RNA un gell (dde uchaf), paratoir ataliad un gell, mae celloedd sengl yn cael eu hynysu ac mae'r moleciwlau mRNA o'r gell (neu'r cnewyllyn) yn cael eu dal ar gleiniau ar gyfer trawsnewidiadau dilynol yn cDNA. Mae cDNA yn cael ei chwyddo a dilyniannau'n cael eu pennu gan ddilyniannu cenhedlaeth nesaf (NGS) a mapio dilyniant i'r genom. Ar gyfer dadansoddiad epigenomig (ar y gwaelod ar y dde), dilynir assay ar gyfer cromatin hygyrch trawsposase (ATAC) gan NGS a mapio dilyniant i ddelweddu hygyrchedd cromatin genom-eang. Defnyddir transposase Tn5 hyperactive (Tn5) i hollti safleoedd cromatin agored yn benodol a gosod addaswyr dilyniannu ar gyfer NGS ar yr un pryd. Dangosir rhanbarthau o hygyrchedd cromatin uwch fel brigau ATAC. Ar gyfer dadansoddiad proteomeg yn ôl sbectrometreg màs (gwaelod chwith), mae proteinau'n cael eu tynnu, eu treulio'n peptidau, a'u hïoneiddio. Yn y sbectromedr màs, mae ïonau'n cael eu cyflymu, yn destun maes magnetig, ac mae eu cymhareb màs-i-wefr yn cael ei fesur, gan ganiatáu ar gyfer adnabod a meintioli protein.

Hyd yn hyn, mae dau GWAS mwy wedi holi cefndir genetig AKI (anaf acíwt i'r arennau). Dangosodd yr astudiaeth gyntaf gysylltiad rhwng polymorphisms niwclear sengl (SNPs) yn y GRM7 LMCD1-AS1 a’r locws BBS9 ag AKI sy’n gysylltiedig â llawdriniaeth ddargyfeiriol goronaidd sy’n gysylltiedig â llawdriniaeth ddargyfeiriol (anaf acíwt i'r arennau) mewn carfan ddarganfod o 873 o gleifion a charfan atgynhyrchu [15]. Cyfunodd yr ail gleifion o ddwy garfan wahanol i ffurfio poblogaeth ddarganfod o 1429 o gleifion difrifol wael a nododd bedwar AKI (anaf acíwt i'r arennau)-SNPs cysylltiedig sy'n agos at naill ai ffactor rheoleiddiol interfferon 2 (IRF2) neu'r ffactor trawsgrifio T-blwch 1(TBX1)[16]. Yn ddiddorol, mae IRF2 wedi'i gysylltu â pyroptosis ac mae ganddo rôl reoleiddiol yn y system imiwnedd [17,18] ac mae TBX1 yn rhan o deulu genynnau blwch T, grŵp o ffactorau trawsgrifio sydd â rolau pwysig mewn tynged celloedd a rheoleiddio cyflwr celloedd [19 ]. Fodd bynnag, mae'r cysylltiad rhwng AKI (anaf acíwt i'r arennau) ac ni ellid atgynhyrchu'r loci hyn mewn carfan arfaethedig o gleifion difrifol wael, a gafodd eu genoteipio'n benodol ar gyfer yr SNPs a nodwyd[20]. Mae hyn yn tanlinellu'r angen am samplau hyd yn oed yn fwy ar gyfer AKI yn y dyfodol (anaf acíwt i'r arennau) GWAS ac yn dangos yr anhawster wrth nodi ffactorau risg genetig cadarn ar gyfer clefydau heterogenaidd megis AKI (anaf acíwt i'r arennau).

Yn ogystal, mae'n debygol y bydd dadansoddiadau mynegiant nodweddion meintiol (eQTL) o gymorth i drosi'r mewnwelediadau a enillwyd gan GWAS i fecanweithiau afiechyd. Nod dadansoddiadau OTL yw nodi loci sy'n esbonio ffracsiwn o'r amrywiad mynegiant genynnau mewn meinwe a gellir eu defnyddio i gysylltu SNPs yn y genom di-godio i dargedu mynegiant genynnau. Er enghraifft, arweiniodd dull integreiddiol sy'n cyfuno GWAS, eOTL, ac arbrofion swyddogaethol at adnabod genynnau sy'n ymwneud â phathogenesis CKD [21-23].

Ffigur 2:Sgematig o dechnolegau omics dethol.

Transcriptomeg

Mae dyfodiad technolegau graddadwy newydd i astudio trawsgrifiad celloedd o fewn yr aren anafedig wedi chwyldroi ein dealltwriaeth o'r ymatebion cellog i AKI (anaf acíwt i'r arennau), dadorchuddio cyflyrau celloedd newydd a thynnu sylw at dirwedd drawsgrifiadol newidiol yr aren sy'n atgyweirio'r aren. Dilyniant mRNA swmp yr arennau dros gyfnod o flwyddyn ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) dangos newidiadau mynegiant genynnau amser-benodol yn ymwneud ag anaf tiwbaidd, amlhau, atgyweirio, ffibrosis, ac imiwnedd [24]. Mae'r llygoden hon AKI (anaf acíwt i'r arennau) dangosodd data biobank fod genynnau sy'n gysylltiedig â llid yn dal i gael eu huwchreoleiddio flwyddyn ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau), sy'n awgrymu llid parhaus fel ffactor sy'n gyrru dilyniant afiechyd i CKD. Caniataodd dilyniant mRNA swmp o fiopsïau trawsblaniad aren arferol ar gyfer proffilio'r newidiadau trawsgrifio tymor byr a hirdymor mewn trawsblaniadau aren dynol a ysgogwyd gan yr anaf isgemia / atlifiad (IRI) yn ystod trawsblannu [25]. Cymerwyd pob biopsïau arennau yn yr oriau cyntaf ar ôl i atlifiad ddangos proffil trawsgrifio tebyg a nodweddir gan actifadu genynnau ymateb cynnar i ymateb yn syth, y mae llawer ohonynt yn amgodio ffactorau rheoleiddio trawsgrifiadol.

Fodd bynnag, 3 a 12 mis ar ôl trawsblannu, gellid amlinellu dau daflwybr dargyfeiriol sy'n gysylltiedig ag adferiad neu symud ymlaen i CKD. Roedd y taflwybr tebyg i CKD yn dangos dirywiad yn y mynegiant o genynnau sy'n gysylltiedig â biogenesis mitocondriaidd ac uwchreoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig â llid a ffibrosis, fel y gwelwyd ym model llygoden AKI (anaf acíwt i'r arennau) [24,25]. Mae astudiaethau llygoden a dynol yn awgrymu rôl amlwg ar gyfer gweithgaredd celloedd T a B ac ymddangosiad canolfannau meinwe lymffoid trydyddol yng nghanlyniadau hirdymor AKI (anaf acíwt i'r arennau) [25,26]. Dadansoddiad o'r llygoden AKI (anaf acíwt i'r arennau) mae setiau data bio-fanc a thrawsblaniadau arennau dynol yn dadlau o blaid gweithgaredd celloedd B a yrrir gan awto-antigen, gan hybu dilyniant afiechyd trwy ymateb imiwn parhaus, flwyddyn ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) [27].

Er bod dilyniannu mRNA swmp wedi bod yn addysgiadol iawn yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) astudiaethau, nid yw ymatebion cell-math-benodol yn cael eu gwahaniaethu gan y dechneg hon. Mae dulliau genetig o labelu gwahanol fathau o gelloedd yn ychwanegu mwy o fanylder a mewnwelediad ychwanegol. Er enghraifft, mae cyfieithu puro affinedd ribosom (TRAP) yn defnyddio tagio eGFP o'r is-uned ribosomaidd L10a i nodi'r is-set mRNA penodol mewn mathau o gelloedd unigol sy'n cael eu cyfieithu'n weithredol [28]. Yr astudiaeth TRAP gyntaf yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) defnyddiodd ymchwil fodel genetig o actifadu'r casét eGFP-L10a wedi'i ailgyfuno wedi'i gyfryngu gan CRE yn benodol o fewn mathau o gelloedd neffron, stromal, fasgwlaidd neu imiwn a dangosodd newidiadau trawsgrifio gwahanol yn gysylltiedig â phob adran cellog ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) [29]. Cafodd llawer o enynnau sy'n gysylltiedig â swyddogaeth tiwbaidd arennol eu hisreoli 24 h ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau). Mewn cyferbyniad, cafodd genynnau sy'n ymwneud â gweithgaredd llwybr gwrth-apoptotig, amlhau celloedd, a symudiad celloedd eu huwchreoleiddio'n sylweddol. Dangosodd dadansoddiad TRAP o gelloedd tiwbyn procsimol a amlygwyd gan y marciwr anaf Kim-1(wedi'i amgodio gan Hazel) fod y mwyafrif o gelloedd positif Kim-1-wedi'u hatgyweirio'n llwyddiannus bythefnos ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau), er bod 15 y cant yn cadw mynegiant o Kim-1 a'r marciwr anaf Sox9 [10], gan amlygu cyflwr celloedd a anafwyd yn barhaus [30]. Datgelodd dadansoddiad clonal fod ehangu clonau positif Kim-1 wedi ailboblogi tiwbiau agosol a ddifrodwyd, gan gefnogi model atgyweirio trwy ddadwahaniaethu celloedd tiwbyn agos, yn hytrach na thrwy boblogaeth bôn-gelloedd / epilyn penodol [30]. Cafodd y trawsgrifiad FoxMI ei uwchreoleiddio'n fawr yng nghelloedd tiwbyn procsimol positif Kim a dangoswyd ei fod yn gyrru amlhau tiwbyn agosol mewn zitro mewn modd derbynnydd ffactor twf epidermaidd [30]. Mae dulliau dilyniannu mRNA un gell trwybwn uchel, sy'n archwilio proffiliau dilyniannu mRNA cell gyfan (scRNA-seq) neu drawsgrifiadau mRNA wedi'u lleoli'n niwclear (snRNA-seq), wedi gwella AKI yn ddramatig (anaf acíwt i'r arennau) astudiaethau. Mae'r dulliau hyn yn darparu mewnwelediad moleciwlaidd dwfn i fynegiant genynnau ar lefel y gell o'u cyfuno â dulliau cyfrifiadurol pwerus, gan nodi mathau amrywiol o gelloedd a chyflyrau celloedd ledled yr organ [31,32]. Mae scRNA-seq yn dechrau o ataliad o gelloedd sengl neu gnewyllyn sengl, sydd wedi'u labelu â thagiau moleciwlaidd unigryw a'u lysed (Ffigur 2). Mae'r mRNA wedyn yn cael ei drawsgrifio o'r chwith, ei chwyddo a'i ddilyniannu. Nododd astudiaeth snRNA-seq ar arennau a oedd yn destun rhwystr wreteral unochrog (UUO) ddau glwstwr o gelloedd tiwbyn procsimol newydd 14 diwrnod ar ôl UUO, yr oedd gan un ohonynt lofnod amlhau cryf, tra bod y llall yn mynegi genynnau a oedd yn ymwneud â llid a symudiadau celloedd, megis Ccl2, II34, Cxcll, a Doc10 [33].

Mae poblogaeth celloedd tebyg yn amlwg mewn astudiaeth snRNA-seq sy'n proffilio'r aren anafedig ar ôl IRI [34]. Yn yr oriau cyntaf ar ôl IRI, mae mynegiant genynnau tiwbyn procsimol arferol yn cael ei is-reoleiddio ac ymateb trawsgrifiadol amlwg gan gynnwys genynnau cynnar ar unwaith a'r marcwyr anafiadau hysbys HuverI a Krt20 [24,25,34]. Erbyn yr ail ddiwrnod ar ôl IRI, roedd cyfran fawr o gelloedd tiwbyn procsimol naill ai'n dangos proffil lluosog neu'n adennill y nodwedd llofnod trawsgrifio ar gyfer celloedd tiwbyn procsimol gwahaniaethol. Fodd bynnag, roedd poblogaeth fach o gelloedd proinflammatory, proinflammatory, a nodweddir gan fynegiant Vcaml yn y rhan fwyaf o gelloedd, a chydfynegiant Cal2 mewn is-set, yn rhagweld gweithgaredd y teulu NF-KB o ffactorau trawsgrifio. Tra bod celloedd tiwbyn procsimol amlhau wedi gostwng bythefnos ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau), cynyddodd celloedd tiwbyn procsimol proinflammatory proinflammatory, sy'n awgrymu cysylltiad rhwng atgyweirio tiwbaidd a fethodd a'r boblogaeth celloedd pro-llidiol, probrotig a arsylwyd (Ffigur 1). Yn ddiddorol, awgrymodd dadansoddiad deconvolution o astudiaethau dilyniannu RNA swmp fod poblogaeth debyg yn cynyddu wrth i'r aren heneiddio'n normal ac ar ôl trawsblannu.

Yn unol â'r astudiaeth uchod [34], ffocws dethol yn enetig ar gelloedd tiwbyn procsimol anafedig bedair wythnos ar ôl AKI mwynach (anaf acíwt i'r arennau), gan ddefnyddio Krt20-T2A-CRE-ERT2 llygod i labelu a phuro celloedd tiwbyn procsimol anafedig, dangosodd ffenoteip cellog anafedig tebyg: a VcamI/Cal2 ynghyd â phoblogaeth celloedd tiwbyn procsimol anafedig a oedd yn cael ei nodweddu ymhellach gan proinflammatory cryf ( ee llofnod trawsgrifio Cal2, Vcam1, Cxcll, /34) a phroffrotic (egPdgfb, ColAal), gydag actifadu signalau NF-KB, TNF, ac AP-1 wedi'u marcio [35]. Roedd y celloedd tiwbyn procsimol hyn a anafwyd yn rhannu nodweddion ffenoteip secretory sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP) a nodwyd mewn organau eraill a anafwyd (Ffigur 1)[35,36]. Yn wahanol i AKI blaenorol (anaf acíwt i'r arennau) astudiaethau [12], ni welwyd unrhyw arestiad arwyddocaol o gylchred celloedd G2 / M yn y boblogaeth hon. Dangosodd arbrofion mapio tynged ychwanegol o gelloedd beicio fod y mwyafrif o gelloedd tiwbyn VcamI plus /Cal2 ynghyd â ffin corticomedwlaidd, wedi'u holrhain yn ôl i gelloedd tiwbyn procsimol yn amlhau yn y dyddiau cyntaf ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau). Fodd bynnag, mae'n debygol bod celloedd tiwbyn procsimol cortigol Vuamt plus /Cu2 yn cynrychioli safleoedd eilaidd o anaf, nad oeddent yn gysylltiedig ag atgyweiriad tiwbyn procsimol cynnar sy'n gysylltiedig â dyblygu.

atlas cynhwysfawr o'r ymateb anaf i atlifiad isgemia unochrog (UIR) sy'n perfformio scRNA-seq ar adegau lluosog o ddiwrnod un i ddiwrnod 14 ar ôl i UIR ddatgelu mynegiant uchel mewn celloedd anafedig o Sox4 a Cd24a, genynnau a nodwyd ar gyfer rolau mewn datblygiad arennol [37]. Adroddwyd hefyd bod poblogaeth celloedd newydd, 'celloedd hunaniaeth gymysg', yn arddangos cydfynegiant o'r tiwbyn procsimol (Sl34a7), aelod esgynnol trwchus (Umod), neu farcwyr dwythell gasglu (Agp2). Dangosodd data scRNA-seq o neffropathi asid ffolig llygoden a modelau UUO fod mynegiant llai o farcwyr gwahaniaethu fel cludwyr hydoddyn mewn celloedd tiwbyn procsimol anafedig yn gysylltiedig â dirywiad genynnau sy'n ymwneud â phrosesau metabolaidd, megis ocsidiad asid brasterog [38]. Nodwyd y derbynnydd niwclear Esrra fel cyswllt pwysig rhwng gwahaniaethu tiwbyn procsimol a metaboledd oherwydd ei fod yn rheoleiddio mynegiant genynnau tiwbyn-benodol metabolig a phrocsimol. Mae hyn ac astudiaethau scRNA-seq eraill hefyd wedi tynnu sylw at amrywiaeth nas gwerthfawrogid o'r blaen o gelloedd imiwnedd yn yr aren heintiedig [38,39].

Un cyfyngiad pwysig ar yr holl dechnegau trawsgrifio a drafodwyd yw absenoldeb gwybodaeth ofodol. Mae llwyfannau trawsgrifomeg newydd bellach yn ei gwneud hi'n bosibl delweddu mynegiant mRNA yn ofodol trwy anelio a gosod adrannau meinwe yn uniongyrchol ar stilwyr cod-bar unigryw, delweddu'r adran feinwe, a pherfformio trawsgrifio o chwith yn y fan a'r lle ac yna rhyddhau chwiliwr a dilyniannu [40]. Yna gellir mapio'r trawsgrifiadau mewn dilyniant yn ôl i'r adran meinwe â delwedd. Roedd y dechnoleg trawsgrifomeg ofodol hon yn caniatáu lleoleiddio'n benodol y ddau fath o gelloedd trawsgrifiadol gwahanol o'r segment tiwbyn procsimol S3 [41] i'r cortecs a streipen allanol y medwla allanol [42]. Mewn gwahanol AKI murine (anaf acíwt i'r arennau) modelau, dad-ddarganfod smotiau trawsgrifomig gofodol unigol gan ddefnyddio data scRNA-seq a ddatgelwyd AKI (anaf acíwt i'r arennau) patrymau model-benodol o ymdreiddiad celloedd imiwn a galluogi adnabod Af3-sy'n mynegi poblogaeth celloedd tiwbyn procsimol, gan gydleoli â neutrophils ar ôl IRI [43]. Mae'r astudiaethau hyn yn dangos y potensial i omeg gofodol-amserol ragweld rheolaethau micro-amgylcheddol ar ymatebion cellog ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau).

Epigenomeg

Mae rhaglenni math penodol o gelloedd o fynegiant genynnau gwahaniaethol yn dibynnu ar addasiad epigenetig o gromatin (er enghraifft, methylation histone ac asetyleiddiad) a DNA (er enghraifft, trwy fethyliad cytosin mewn gweddillion CpG) mewn ymateb i reoleiddwyr trawsgrifio sy'n rhwymo DNA a ffactorau cysylltiedig. Mae corff o dystiolaeth gronnus yn awgrymu rôl reoleiddiol bwysig ar gyfer mecanweithiau epigenetig yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) a thrwsio arennol [44-46]. O ystyried adolygiadau manwl rhagorol[44-47], dim ond yn fyr yr ydym yn tynnu sylw at astudiaethau epigenomeg diweddar dethol yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) ymchwil.

Positively charged histone proteins provide the core for packing negatively charged DNA, through electrostatic interactions, into nucleosomes — the structural unit of chromosomes[44]. Modifications to the amino-terminal tails of histones alter the chromatin structure or recruit chromatin modifiers, thus altering gene expression. An unbiased mass spectrometry screen of 63 different histone marks in the healthy kidney revealed widespread histone modifications with a compartment-specific pattern [48]. In this bulk tissue analysis, few histone marks showed a quantitatively significant change >5 y cant ar ôl UUO. Yn ddiddorol, adroddwyd am newidiadau cyflenwol mewn gwahanol farciau ar yr un asid amino, gan awgrymu ymateb cydgysylltiedig i AKI (anaf acíwt i'r arennau) [48].

Cymharwyd hyrwyddwyr a amlygwyd gan H3K4me â hyrwyddwyr â nod H3K27ac ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) gan ddefnyddio imiwnoprecipitation cromatin a dilyniannu cenhedlaeth nesaf (ChIP-seq)[49]. Roedd safleoedd gwella gweithredol yn dangos newid mwy deinamig mewn ymateb i AKI (anaf acíwt i'r arennau). Roedd addasiadau cromatin mewn safleoedd gwella gweithredol yn gysylltiedig â rhwymo newidiol o ffactorau trawsgrifio megis Hnf4a, Gr, a Stat3.Hnf4a yn ffactor trawsgrifio allweddol yn y fanyleb a gwahaniaethu celloedd tiwbyn procsimol [50].Hnf4a rhwymo i elfennau enhancer gweithredol yn normal gostyngodd celloedd tiwbyn procsimol mewn ymateb i AKI (anaf acíwt i'r arennau) [49]. Mae hyn yn debygol o gyfrannu at yr AKI (anaf acíwt i'r arennau)-diwahaniaethu a achosir gan gelloedd tiwbyn procsimol anafedig. Mae Stat3 yn rheolydd trawsgrifio allweddol mewn rhwydwaith ymfflamychol gyda ffactorau rheoleiddiol NF-KB a phrotein actifadu [51].AP{6}} yn cael ei warchod yn fawr fel cychwyn ymateb i llygoden AKI (anaf acíwt i'r arennau) ac IRI dynol sy'n gysylltiedig â thrawsblaniad aren [24,25].Stat3 ymgysylltiad yn y locws Junb mewn ymateb i AKI (anaf acíwt i'r arennau) yn awgrymu rôl i Stat3 anactifadu cydrannau trawsgrifio AP-1[49]. Ar ben hynny, roedd ataliad o bromodomain ac actifadu gwella all-derfynol (BET)-ddibynnol yn amharu ar adferiad ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau), gan amlygu rôl bwysig deinameg gwella yn AKI (anaf acíwt i'r arennau)atgyweirio[49].

ATAC-seq yw'r fethodoleg a ddefnyddir fwyaf ar gyfer asesu natur agored cromatin a chanfod gweithgaredd rhanbarthau genomig rheoleiddiol a thrawsgrifiedig. Yn gyflym, mae'r dechnoleg ATAC-seq wedi symud o brofion meinwe swmp sensitif gyda dim ond 500 o gelloedd, i ddadansoddiad niwclear sengl, ac yn fwyaf diweddar dadansoddiad cyfochrog o gyflwr cromatin a mynegiant genynnau yn yr un gell [41,52-54]. Mae ATAC-seq yn defnyddio trawsposase Tn5 gorfywiog i dorri ar gromatin agored a thag torri DNA gydag addaswyr DNA i hwyluso adeiladu llyfrgell a dilyniannu DNA (Ffigur 2). O ystyried dim ond dau safle targed ym mhob genom, mae data ATAC yn brin, ac mae astudiaethau SNATAC yn defnyddio dulliau cyfrifiannol i grwpio celloedd gyda phroffiliau snATAC tebyg ac i integreiddio â setiau data sc neu snRNA-seq a gynhyrchir yn annibynnol. Proffiliodd astudiaeth ddiweddar yr heterogenedd cellog mewn samplau arennau dynol oedolion iach gyda setiau data snATAC-seq a snRNA-seq integredig yn gyfrifiadol [55]. Yn ddiddorol, nododd yr astudiaeth is-boblogaeth o VCAM1-yn mynegi celloedd tiwbyn procsimol, a ddangosodd lai o weithgaredd HNF4A a mwy o weithgarwch ymhlith aelodau'r teulu NF-KB, yn rhannol debyg i gelloedd tiwbyn procsimol proinflammatory, proffrotic anafedig a nodwyd yn aren y llygoden sawl un. wythnosau ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) [34,35,55]. Cynyddodd helaethrwydd y boblogaeth gell hon dros amser mewn llygod sy'n heneiddio ac roedd yn uwch mewn arennau diabetig dynol nag mewn rheolaethau iach. Felly, mae'n ymddangos bod rhai ymatebion cellog yn cael eu cadw rhwng gwahanol glefydau'r arennau ac ar draws rhywogaethau. Fodd bynnag, i ba raddau y mae'r boblogaeth gell hon yn cyfrannu at golli gweithrediad yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedranclefyd yr arennaumae angen ymchwilio ymhellach i ddilyniant.

Mae canfod math o gelloedd a rhagfynegiadau rheoleiddiol yn cael eu gwella trwy gyd-ddadansoddi snRNA-seq a snATAC-seq yn yr un cnewyllyn[41]. Defnyddiwyd y dechneg hon yn ddiweddar i nodweddu meinwe arennau dynol iach ac AKI (anaf acíwt i'r arennau) a biopsïau CKD yn datgelu amrywiaeth celloedd newydd yn yr aren arferol ac yn amlygu cyflyrau anafiadau tebyg mewn AKI llygoden a dynol (anaf acíwt i'r arennau), yn ogystal â chyflyrau cell aelodau esgynnol trwchus wedi'u newid a nodweddir gan fynegiant Proml a Dcd2[56]. Yn ogystal, roedd trawsgrifomeg ofodol yn lleoleiddio myofibroblastau a chelloedd imiwnedd mewn samplau CKD i safleoedd o anaf tiwbyn agos [56].

Cistanche adfer swyddogaeth arennau nam

Proteomeg a metabolomeg

Mae astudio proteinau a metabolion mewn plasma, wrin, a meinwe'r arennau gan ddefnyddio electrofforesis gel a sbectrometreg màs yn ategu offer trawsgrifio ac epigenomig. Gall sbectrometreg màs nodi a meintioli macromoleciwlau (ee proteinau) a metabolion cellog o fewn meinwe gymhleth, gan fesur priodweddau gwefr màs moleciwlaidd moleciwlau pan fyddant wedi'u hïoneiddio ac yn destun maes magnetig neu drydan (Ffigur 2)[57]. Mae llawer o astudiaethau proteomeg wedi'u cyfeirio at adnabod biofarcwyr ar gyfer AKI (anaf acíwt i'r arennau)(wedi'i adolygu'n gynhwysfawr mewn man arall[57-59]). Er enghraifft, dangoswyd bod lefelau atalydd meinwe wrinol metalloproteinase-2(TIMP2) a phrotein sy’n rhwymo IGF-7(IGFBP7) yn rhagfynegi marwolaeth a methiant yr arennau mewn cleifion difrifol wael ag AKI (anaf acíwt i'r arennau) [60]. Trin cleifion copositive TIMP2 ac IGFBP7 gyda mesurau gofal cefnogol yn unol â chanllawiau Gwella Canlyniadau Byd-eang Clefyd yr Arennau (KDIGO) ar gyfer cleifion sydd â risg uchel ar gyfer AKI(anaf acíwt i'r arennau) AKI llai (anaf acíwt i'r arennau) datblygiad yn y 72 h cyntaf ar ôl llawdriniaeth gardiaidd, ond nid oedd yn effeithio ar farwolaethau a'r angen am therapi amnewid arennol [61]. Mae'r canlyniadau hyn a chanfyddiadau o astudiaethau biofarcwyr eraill yn galonogol; fodd bynnag, y biomarciwr delfrydol neu'r panel biomarcwr mwy tebygol ar gyfer AKI (anaf acíwt i'r arennau)asesiad risg, AKI wedi'i dargedu (anaf acíwt i'r arennau)atal, diagnosis rhagfynegol, ac o bosibl hyd yn oed arweiniad therapiwtig mewn ymarfer clinigol arferol eto i'w nodi.

Heblaw am yr ymgyrch am AKI effeithiol (anaf acíwt i'r arennau) biofarcwyr, gellir defnyddio proteomeg hefyd i holi AKI (anaf acíwt i'r arennau) pathoffisioleg [62]. Astudiaeth rag-glinigol o AKI a achosir gan cisplatin (anaf acíwt i'r arennau)datgelodd cydberthynas wan rhwng transcriptome a proteome yn yr aren anafedig [63]. Awgrymodd yr astudiaeth fod yr anghysondeb rhwng y ddau ddull yn cael ei yrru gan newidiadau protein yn yr adran allgellog, er enghraifft, yn y system gyflenwi [63]. Yn ddiddorol, roedd cydberthynas gref rhwng graddau'r daduniad rhwng RNA a mynegiant protein â difrifoldeb anafiadau fel y nodir gan creatinin serwm a lefelau nitrogen wrea gwaed [63]. Mae hyn yn amlygu perthnasedd newidiadau ôl-drawsysgrifio yn yr AKI (anaf acíwt i'r arennau)ymateb.

Yn ddiweddar, defnyddiwyd proffilio proteomeg ger un gell, sy'n galluogi mesuriadau proteomig meintiol o gyn lleied â 10 i 100 o gelloedd arennau micro-ddyranedig â laser, i nodi proteinau sy'n benodol i'r glomerwlaidd a'r adran tiwbaidd procsimol yn yr aren iach [64] . Roedd cydberthynas dda rhwng rhai o'r proteinau adrannol-benodol a gyfoethogwyd fwyaf â mynegiant y genyn cyfatebol yn y podocyte a'r clwstwr tiwbyn procsimol o set ddata scRNA-seq, yn y drefn honno. Ar ben hynny, gellir canfod mwy na 40 o farcwyr protein ar yr un pryd ar un adran feinwe trwy ddelweddu cytometreg màs (IMC), gan ganiatáu ar gyfer astudio'r proteome mewn cyd-destun gofodol [65]. Datgelodd IMC yr aren ddynol iach heterogenedd cellog annisgwyl a nododd megalin/aquaporin prin-1/vimentin (Lrp2/Aqp1/Vim)-math o gelloedd positif a allai adlewyrchu tiwbyn procsimol anafedig (Vim plus)(Lrp2 plus /Aqp1 ynghyd â )cyflwr celloedd [65]. Cymhwyso'r technolegau hyn i AKI (anaf acíwt i'r arennau) bydd ymchwil yn darparu mewnwelediad beirniadol i dirwedd proteomig anafiadau ac atgyweirio.

Mae astudiaeth o fetabolom yr arennau (moleciwlau llai na 1500 Da [62]) wedi datblygu dealltwriaeth o AKI ymhellach (anaf acíwt i'r arennau) pathoffisioleg.

Metabolomig

arweiniodd proffilio meinwe'r arennau anafedig gan ddefnyddio cromatograffaeth hylifol-sbectrometreg màs at y canfyddiad bod nam ar synthesis de neo nicotinamide adenine dinucleotide(NAD plus ) mewn AKI (anaf acíwt i'r arennau) [66]. Is-reoleiddio rheolydd biogenesis mitocondriaidd PGCla yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) arwain at ddisbyddiad NAD a mwy lleol, tra bod gorfynegiant PGC1 wedi cynyddu lefelau NAD plws arennol a lleihau AKI (anaf acíwt i'r arennau) [66]. Mae sgriniau wrin diduedd hefyd wedi dangos lefelau uwch o NAD ynghyd â quinolin rhagflaenol yn wrin llygod ar ôl IRI [67] o ganlyniad i ostyngiad mewn ffosfforibosyltransferase quinoline arennol (QPRT), ensym allweddol yn de novo NAD plus synthesis [67]. Roedd lefelau QPRT arennol is yn gysylltiedig ag AKI uwch(anaf acíwt i'r arennau) tueddiad [67]. Triniaeth nicotinamid geneuol a achubwyd AKI (anaf acíwt i'r arennau) - NAD arennol a achosir yn ogystal â diffyg biosynthetig mewn llygod, a threial clinigol cam 1 bach wedi awgrymu budd arennol posibl o driniaeth nicotinamid mewn cleifion sy'n cael llawdriniaeth gardiaidd [67]. Dangosodd astudiaeth metabolomeg o fiopsïau trawsblaniad aren dynol, cyn ac ar ôl atlifiad, broffil metabolaidd gwahanol iawn o drawsblaniadau gyda gweithrediad impiad gohiriedig yn y dyfodol o gymharu â thrawsblaniadau heb swyddogaeth impiad oedi [68]. Roedd trawsblaniadau gyda swyddogaeth impiad gohiriedig yn y dyfodol yn cael eu nodweddu gan gataboledd ATP/GTP parhaus, gan awgrymu adfer cartrefostasis ynni yn gynnar fel nod therapiwtig yn AKI (anaf acíwt i'r arennau) atal [68]. Mae delweddu sbectrometreg màs (MSI) yn dechneg bwerus a ddefnyddir i ddelweddu dosbarthiad gofodol metabolion, proteinau, neu lipidau, gyda chydraniad cellog ac isgellog [69]. Dangosodd dadansoddiad MSI o arennau anafedig fod e lipidomig yn defnyddio ch coll .x7rr i wahaniaethu rhwng isgemia ysgafn a difrifol mor gynnar â 2 h ar ôl anaf [70,71].

Casgliadau a phersbectif

Mae technolegau omics sydd ar gael wedi ysgogi ein dealltwriaeth o AKI (anaf acíwt i'r arennau) a thrwsio. Bydd integreiddio neu gaffael ar yr un pryd setiau data omics gwahanol yn gwella ymhellach mewnwelediadau i AKI (anaf acíwt i'r arennau), a bydd canfyddiadau ategol o ddulliau orthogonol yn rhoi hyder ychwanegol i fecanweithiau a nodwyd. Mae mewnwelediadau, offer ac adnoddau gwybodaeth newydd yn cronni gyda'r buddsoddiad gan yr NIDDK mewn sawl consortiwm mawr gan gynnwys y Prosiect Meddygaeth Fanwl Arennau a'r Rhaglen Ailadeiladu Arennau. Her fawr y cyfnod hwn o 'ddata mawr' yw casglu mecanweithiau sy'n berthnasol yn fiolegol o setiau data hynod gymhleth i ddemocrateiddio mynediad at y data hyn trwy lwyfannau gwylio a dadansoddi data hawdd eu defnyddio, ac yn y pen draw, i drosi ein mewnwelediadau pathoffisiolegol cynyddol yn ddiagnostig a strategaethau therapiwtig sy'n gwella gofal cleifion ac AKI (anaf acíwt i'r arennau) canlyniadau.

Datganiad o ddiddordeb cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan y buddiannau ariannol/perthnasoedd personol a ganlyn y gellir eu hystyried fel buddiannau cystadleuol posibl: Mae APM yn gynghorydd gwyddonol ar ddulliau sy'n ymwneud â chlefydau dynol yn ymwneud â'r arennau ar gyfer Novartis, eGenesis, Aviva, a Trestle Biotherapeutics.

Diolchiadau

Ymddiheurwn i bob ymchwilydd na ellid trafod eu gwaith oherwydd cyfyngiadau gofod. Diolchwn i Dr Pietro E.Cippà am ddarllen y llawysgrif yn feirniadol. Cefnogwyd LMS Gerhardt gan Sefydliad Ymchwil yr Almaen (DFG), yr Almaen gydag ysgoloriaeth ôl-ddoethurol (GE 3179/1-1). Cefnogir gwaith yn labordy AP McMahon gan grantiau gan yr NIDDK, yr Unol Daleithiau (DK126024,54364,126925) a ChanZuckerberg Initiative, Unol Daleithiau(CZIF2019-002430).

Cyfeiriadau

Mae papurau o ddiddordeb arbennig, a gyhoeddwyd yn ystod y cyfnod adolygu, wedi’u hamlygu fel:

1. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW:Anaf acíwt i'r arennau, marwolaethau, hyd arhosiad, a chostau cleifion mewn ysbytai. JASN (J Am Soc Nephrol) 2005, 16:3365-3370.

2. Mehta RL, Cerda J, Burdmann EA, Tonelli M, Garcia-Garcia G, Jha V, Susantitaphong P, Rocco M, Vanholder R, Sever MS, et al: Menter 0by25 y Gymdeithas Ryngwladol Nephrology ar gyferanaf acíwt i'r arennau(dim marwolaethau y gellir eu hatal erbyn 2025): achos hawliau dynol ar gyfer neffroleg.Lancet 2015, 385:2616-2643.

3. Hsu RK, Hsu CY: Rôlanaf acíwt i'r arennaumewn cronig 3. H clefyd yr arennau. Semin Nephrol 2016, 36:283-292.

4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL:Anaf acíwt i'r arennaua chlefyd cronig yn yr arennau fel syndromau rhyng-gysylltiedig. N Eng J Med 2014,371:58-66.

5. Legrand M, Bell S, Fomi L, Joannidis M, Koyner JL, Liu K, 5, 1; Cantaluppi V: Pathoffisioleg COVID-19-gysylltiediganaf acíwt i'r arennau. Nat Parch Nephrol 2021.https://doi.org/10.1038/s41581-021-00452-0. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg manwl o'r llenyddiaeth gyfredol sy'n ymwneud â COVID-19-cysylltiediganaf acíwt i'r arennau.

6. Zuk A, Bonventre JV: Datblygiadau diweddar ymlaenanaf acíwt i'r arennau6. 2 a'i ganlyniadau a'i effaith ar glefyd cronig yn yr arennau. F Curr Opin Nephrol Hypertens 2019,28:397-405. Mae'r adolygiad rhagorol hwn yn crynhoi'r mecanweithiau pathoffisiolegol sy'n sail i'r newid o anaf i'r arennau acíwt i gronig ac mae'n amlygu rôl camweithrediad mitocondriaidd, llid, heneiddedd, a marwolaeth celloedd yn y broses hon.

7. Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bragg Gresham J, Balkrishnan R, Bhave N, Dietrich X, Ding Z, Eggers PW, et al: adroddiad data blynyddol system ddata arennol yr Unol Daleithiau 2018: epidemioleg clefyd yr arennau yn yr Unol Daleithiau. AmJ Kidney Dis 2019,73:A7-Adroddiad Data Blynyddol 2018 System Data Arennol A8.US ar gael o: https://www.usrds.org/media/2282/2018_cyfrol{{9} }ckd{10}}yn_y_ni.pdf. (Cyrchwyd 11 Ebrill 2021).

8. Ferenbach DA, Bonventre JV: Mecanweithiau atgyweirio 8. maladaptive ar ôl AKI (anaf acíwt i'r arennau) yn arwain at heneiddio arennau cyflymach a CKD. Nat Parch Nephrol 2015,11:264-276.

9. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, Kobayashi A, Humphreys BD:9.Differentiated arennau celloedd epithelial atgyweirio tiwbiau procsimol anafedig. Proc Natl Acad Sci US A 2014,111:1527-1532. 10.Kumar S, Liu J, Pang P, Krautzberger AC, Reginensi A,

10. Akiyama H, Schedl A, Humphreys BD, McMahon AP: Mae actifadu Sox9 yn amlygu llwybr cellog o atgyweirio arennol yn aren mamalaidd a anafwyd yn ddifrifol.Cell Rep 2015,12:1325-1338.

11. Kang HM, Huang S, Reidy K, Han SH, Ching F, SusztakK: Mae celloedd progenitor positif Sox9 yn chwarae rhan allweddol mewn adfywiad epithelial tiwbyn arennol mewn llygod. Cynrychiolydd Cell 2016,14:861-871.

12. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, Shah JV, Bonventre JV: Mae arestiad cylchred celloedd epithelial yn G2/M yn cyfryngu ffibrosis yr arennau ar ôl anaf. Nat Med 2010, 16:535-543.

13. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Shen TH, Werth M, Forster C, Deng R, Bruck, et al: Mae rhaglenni trawsgrifio unigryw yn nodi isdeipiau o AKI (anaf acíwt i'r arennau).JASN (J Am Soc Nephrol) 2017,28:1729-1740.

14. Maw D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K: Heterogeneity o newidiadau epigenetig ar isgemia/atlifiad - ac endotocsin a achosiranaf acíwt i'r arennaugenynnau. Arennau Int 2015, 88:734-744.

15. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute B, Milano CA, Newman MF, Kraus WE, Kertai MD, et al.: Astudiaeth cymdeithas genom-eang oanaf acíwt i'r arennauar ôl llawdriniaeth ddargyfeiriol coronaidd impiad nodi loci tueddiad. Int Arennau 2015,88:823-832.

16. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, BelcherJM, Siew ED, Leaf DE, Corff SC, Fox AA, Waikar SS, Collard CD, et al.: Astudiaeth cysylltiad genom-eang i nodi amryffurfeddau niwcleotid sengl ar gyferanaf acíwt i'r arennau.Am J Respir Crit Care Med 2017, 195:482-490.

17. Kayagaki N, Lee BL, Stowe IB, Kornfeld OS, O'Rourke K, Mirrashidi KM, Haley B, Watanabe C, Roose-Girma M, Modrusan Z, et al: Mae IRF2 yn trawsgrifio yn ysgogi mynegiant GSDMD ar gyfer pyroptosis. Sci Signal 2019, 12.

18. Matsuyama T, Kimura T, Kitagawa M, Pfeffer K, Kawakami T, Watanabe N, Kündig TM, Amakawa R, Nishihara K, Wakeham A: Mae tarfu wedi'i dargedu ar IRF-1 neu IRF-2 yn arwain at cynefino genyn IIFN math annormal a datblygiad lymffocyt afreolaidd. Cell 1993, 75:83-97.

19. Papaioannou VE: Y teulu genynnau T-blwch: rolau sy'n dod i'r amlwg mewn datblygiad, bôn-gelloedd, a chanser. Datblygiad 2014.141:3819-3833.

20. Renken IJE, Vilander LM, Kaunisto MA, Vaara ST, Snieder H, Keus F van der Horst ICC, Pettilä V∶ Dim cysylltiad rhwng loci genetig ger IRF2 a TBX1 aanaf acíwt i'r arennauyn y rhai difrifol wael.AmJ Respir Crit Care Med 2019,201:109-111.