Mae Ibuprofen yn Lleihau Lefel Testosterone mewn Merched â Syndrom Ofari Polycystig

Haniaethol

Cyd-destun: Mae hyperandrogenedd yn nodwedd ganolog o syndrom ofari polycystig (PCOS). In vitro, mae astudiaethau wedi dangos bod ysgogiadau llidiol yn hyrwyddo tra bod ibuprofen yn atal cynhyrchu androgenau gan gelloedd theca-ryngstitaidd ofarïaidd.

Amcan: Nod y gwaith hwn oedd pennu effeithiau atalyddion nonselective cyclooxygenases COX-1 a COX-2 ar lefelau testosteron.

Dulliau: Cynhaliwyd astudiaeth beilot arfaethedig mewn ysbyty academaidd o fenywod â PCOS a ddiffinnir yn unol â meini prawf Rotterdam (N=20). Cymerwyd gwerthusiadau ar y gwaelodlin ac ar ôl 3 wythnos o weinyddu ibuprofen (400 mg ddwywaith y dydd neu 400 mg 3 gwaith y dydd, yn y drefn honno, mewn menywod â phwysau < a Mwy na neu'n hafal i 70 kg). Y prif fesur canlyniad oedd cyfanswm testosteron serwm.

Canlyniadau: Roedd gweinyddiaeth ibuprofen yn gysylltiedig â gostyngiad yng nghyfanswm y testosteron o {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL i 0.59 ± 0.05 ng/mL (P { {8}} .008). Nid oedd unrhyw newid ystadegol arwyddocaol yn lefelau hormonau perthnasol eraill gan gynnwys sylffad dehydroepiandrosterone, gonadotropinau, ac inswlin. Nododd dadansoddiad atchweliad lluosog fod y dirywiad mwyaf mewn testosteron wedi'i ragfynegi'n annibynnol yn ôl lefel testosterone sylfaenol (P=.004) a chan fynegai sensitifrwydd inswlin llinell sylfaen (P=.03).

Casgliad: Mae ataliad an-ddewisol o COX-1 a COX-2 yn arwain at ostyngiad detholus mewn testosteron sy'n gyson ag effaith ataliol uniongyrchol ar steroidogenesis ofarïaidd.

Cliciwch i herba cistanche ar gyfer testosteron

Mae syndrom ofari polycystig (PCOS), yr anhwylder endocrin mwyaf cyffredin ymhlith menywod o oedran atgenhedlu, yn gysylltiedig â hyperandrogenedd, camweithrediad ofwlaidd, a morffoleg ofarïaidd polycystig [1-4]. Er bod pathoffisioleg y syndrom hwn yn dal i gael ei ddeall yn wael, nodwedd ganolog PCOS yw cynhyrchu gormod o androgenau gan gelloedd theca ofarïaidd [5]. Dros y 2 ddegawd diwethaf, mae tystiolaeth gronedig wedi dangos bod PCOS yn gysylltiedig â llid systemig gradd isel a nodweddir gan grynodiad cynyddol o leukocytes, protein C-adweithiol, a sawl cytocinau proinflammatory [6-10].

Mae ein hastudiaethau diweddar wedi datgelu bod gan fenywod â PCOS farcwyr serwm uwch o endotoxemia: lipopolysaccharides (LPS) a phrotein sy'n rhwymo LPS [11], o bosibl oherwydd mwy o athreiddedd wal perfedd a / neu newid microbiome perfedd [12]. Mae arbrofion in vitro yn nodi y gall ysgogiadau proinflammatory gyfrannu at fwy o synthesis o androgenau; yn wir, mewn astudiaethau o gelloedd theca-interstitial llygod mawr ynysig, canfuom fod LPS a interleukin 1 yn ysgogi cynhyrchu androgen yn uniongyrchol trwy fynegiant cynyddol o'r genyn allweddol sy'n rheoleiddio synthesis androgen: Cyp17a1 [13].

Ar ben hynny, mae moleciwlau ag eiddo gwrthlidiol amlwg, megis statinau a resveratrol, yn atal mynegiant Cyp17a1 ac yn lleihau cynhyrchiad androgen mewn celloedd theca-interstitial [14, 15]. Mewn treialon clinigol, gostyngodd statinau a resveratrol lefelau testosteron mewn menywod â PCOS [16-20].

Yn fwy diweddar canfuom fod cyffur gwrthlidiol ansteroidal, ibuprofen, yn atal cynhyrchu androgen gan gelloedd theca-interstitial llygod mawr gan ddileu gweithredoedd ysgogol LPS ac interleukin 1 [21]. Gwelwyd yr effeithiau hyn mewn crynodiad ffarmacolegol o ibuprofen (0.1 mM; astudiaethau dynol o unigolion sy'n cymryd 600 mg o ibuprofen ddwywaith y dydd am 6 wythnos [22, 23]). O ystyried yr arsylwadau uchod, fe wnaethom gynnal treial peilot mewn menywod â PCOS yn gwerthuso effeithiau ibuprofen ar testosteron serwm a hormonau perthnasol eraill.

Defnyddiau a Dulliau

Cyfranogwyr Cynhaliwyd yr astudiaeth yn y Gwasanaethau Clinigol Endocrinoleg Atgenhedlol ac Anffrwythlondeb ym Mhrifysgol Gwyddorau Meddygol Poznan yng Ngwlad Pwyl. Cyflawnodd yr holl gyfranogwyr feini prawf PCOS fel y'u diffinnir gan gonsensws Rotterdam [24] ac roedd ganddynt o leiaf 2 o'r canlynol: 1) tystiolaeth glinigol neu labordy o hyperandrogenedd; 2) oligomenorrhea neu amenorrhea; a/neu 3) ofarïau polysystig fel y'u pennir gan uwchsain trawsffiniol [25].

Cafodd unigolion â hyperplasia adrenal cynhenid, hyperprolactinemia, clefyd thyroid, clefyd Cushing, a diabetes mellitus eu heithrio. Yn ystod y 2 fis cyn yr astudiaeth, ni ddefnyddiodd unrhyw un o gyfranogwyr yr astudiaeth unrhyw fath o therapi hormonaidd fel tabledi atal cenhedlu. Cafwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig gan yr holl gyfranogwyr. Cafwyd cymeradwyaeth i'r astudiaeth gan y bwrdd adolygu sefydliadol ym Mhrifysgol Gwyddorau Meddygol Poznan.

Gweithdrefnau

Amlinellir siart llif yr astudiaeth hon yn Ffig. 1. Gwerthuswyd yr holl gyfranogwyr ar y llinell sylfaen ac ar ôl 3 wythnos o weinyddu ibuprofen (400 mg ddwywaith y dydd mewn menywod â phwysau <70 kg a 400 mg 3 gwaith y dydd mewn menywod â phwysau mwy na neu'n hafal i 70 kg). Roedd yr addasiad hwn o ddosau dyddiol yn ôl pwysau yn seiliedig ar dystiolaeth bod unigolion trwm yn dangos cliriad cynyddol o ibuprofen a bod angen dosau uwch arnynt i gyflawni crynodiad plasma digonol [26].

Roedd asesiadau clinigol yn cynnwys penderfyniadau ar fynegai màs y corff (BMI), cymhareb gwasg-i-glun (WHR), a hirsutism (gan ddefnyddio sgôr Ferriman-Gallwey). Perfformiwyd gwerthusiadau uwchsain trawsffiniol gan ddefnyddio Voluson S8 Touch (General Electric Co). Cyfrifwyd cyfaint yr ofari gan ddefnyddio'r fformiwla elipsoid prolate. Casglwyd gwaed gwythiennol ar ôl ympryd dros nos. Roedd sbesimenau serwm yn cael eu storio ar -70 gradd nes bod dadansoddiad yn cael ei wneud.

Perfformiwyd 2-prawf goddefgarwch glwcos trwy'r geg (OGTT) awr gyda phenderfyniadau o glwcos ac inswlin yn y cyflwr ymprydio yn ogystal ag ar ôl llwyth glwcos 75-g yn 60 a 120 munud. Pennwyd glwcos gan y dull hexokinase gan ddefnyddio dadansoddwr imiwnedd Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Pennwyd inswlin, cyfanswm testosteron, hormon luteinizing (LH), hormon sy'n ysgogi ffoligl (FSH), globulin sy'n rhwymo hormonau rhyw, 17-hydroxyprogesterone, a dehydroepiandrosterone sulfate, gan ddefnyddio profion electrochemiluminescence penodol (dadansoddwr imiwnedd Roche Cobas e6001; Roche); Polska sp z oo).

Cyfrifwyd y mynegai sensitifrwydd inswlin (ISI) gan ddefnyddio lefelau glwcos ac inswlin a gafwyd yn ystod OGTT fel y disgrifiwyd gan Matsuda a DeFronzo [27]: ISI=(10 000/gwreiddyn sgwâr o [(glwcos ymprydio × ymprydio). inswlin) × (glwcos cymedrig × inswlin cymedrig yn ystod OGTT)].

Dadansoddiad Ystadegol

Gwnaed y dadansoddiad gan ddefnyddio meddalwedd ystadegol JMP Pro 15 (SAS Institute). Ystyriwyd bod gwerthoedd P llai na .05 yn ystadegol arwyddocaol. Perfformiwyd cymariaethau o werthoedd gwaelodlin a dilynol gan ddefnyddio'r prawf-t mewn parau. Yn absenoldeb dosbarthiad arferol (wedi'i brofi gan brawf AndersonDarling), cynhaliwyd prawf rheng wedi'i lofnodi gan Wilcoxon.

Perfformiwyd cydberthnasau rhwng newidynnau trefnol gan ddefnyddio prawf rheng Spearman. Perfformiwyd modelu atchweliad lluosog gan ddefnyddio dull cam yn ôl. Datgelodd dadansoddiad pŵer y bydd gan y gwerthusiad o 20 o gyfranogwyr fwy na 90 y cant o bŵer i ganfod gostyngiad o 20 y cant o gyfanswm testosterone gyda chyfernod amrywiad o 100 y cant , a gwall o .05 .

Canlyniadau

Mae diagram llif CONSORT o'r astudiaeth (gweler Ffig. 1) yn dangos bod 20 unigolyn wedi cwblhau'r 3-treial wythnos, fel y cynlluniwyd ar adeg cofrestru'r astudiaeth mewn treialon clinigol. llyw. Oedran cyfartalog a BMI y cyfranogwyr oedd, yn y drefn honno, 26.7 ± 0.8 oed a 27.3 ± 1.1 (cymedr ± SEM).

Cyn dechrau triniaeth ibuprofen, roedd gan 95 y cant (19/20) o gyfranogwyr a gwblhaodd y treial wedi hynny dystiolaeth o hyperandrogenedd clinigol neu fiocemegol: Roedd gan gyfanswm o 90 y cant (18/20) gyfanswm testosteron yn fwy na Roedd gan 0.5 ng/mL, ac 80 y cant (16/20) hirsutism (sgôr FerrimanGallwey Yn fwy na neu'n hafal i 8).

Effeithiau Triniaeth

Mae Tabl 1 yn cyflwyno lefelau'r newidynnau a brofwyd ar waelodlin a diwedd yr wythnos 3-driniaeth ag ibuprofen. Gostyngodd y canlyniad cynradd, lefel testosteron, 21 ± 7 y cant (P=.008) yn gyfochrog â gostyngiad o 28 ± 11 y cant o testosterone rhad ac am ddim (P=.01). Mewn cyferbyniad, ni fu unrhyw newid ystadegol arwyddocaol yn lefelau hormonau eraill a brofwyd, gan gynnwys sylffad dehydroepiandrosterone, gonadotropinau, a mesurau sensitifrwydd inswlin.

Datgelwyd dadansoddiad o'r is-grwpiau o fenywod sy'n derbyn dosau is o ibuprofen (400 mg ddwywaith y dydd) yn erbyn dosau uwch (400 mg 3 gwaith y dydd) tuedd ansylweddol tuag at ostyngiad uwch yn lefel testosteron yn y rhai sy'n derbyn y dos is o'r feddyginiaeth (–0.25 ± 0.09 ng/mL; 29 ± 10 y cant) yn erbyn y dos uwch (–0.10 ± 0.07 ng/mL ; 15 ± 10.0 y cant ) ( P=.17). Roedd gan fenywod a oedd yn derbyn dosau is o ibuprofen BMI yn ystadegol arwyddocaol is (P=.008).

Mae Tabl 2 yn dangos bod cydberthynas arwyddocaol rhwng dirywiad testosterone a WHR, lefelau gwaelodlin cyfanswm testosteron, a testosteron am ddim. Yn nodedig, gan fod y newidyn dibynnol yn cael ei ddiffinio fel "dirywiad," y gwerth mwyaf negyddol, hynny yw, y dirywiad mwyaf o testosteron, sy'n cydberthyn â WHR is, cyfanswm testosterone uwch, a testosteron rhad ac am ddim uwch. Datgelodd dadansoddiad atchweliad lluosog y dirywiad mwyaf o testosteron sy'n cydberthyn yn annibynnol â lefel testosterone sylfaenol ac ISI sylfaenol; eglurodd y 2 newidyn hyn 50 y cant o'r amrywiant (wedi'i addasu R2 ) yn y model hwn (Tabl 3).

Trafodaeth

Mae'r astudiaeth bresennol yn dangos bod 3-cwrs wythnos byr o asiant gwrthlidiol ansteroidal, ibuprofen, wedi arwain at ostyngiad ystadegol arwyddocaol yn y lefelau testosteron sy'n cylchredeg mewn menywod â PCOS. Mae'r arsylwi hwn yn taflu goleuni newydd ar y ddealltwriaeth o'r mecanwaith sy'n rheoleiddio cynhyrchu androgenau a gall fod yn sail i chwilio am ddulliau therapiwtig newydd gyda'r nod o reoli hyperandrogenedd. Nid ydym yn ymwybodol o gyhoeddiadau blaenorol yn disgrifio effeithiau gwrthlidiol ansteroidaidd ar agweddau atgenhedlu ffisioleg fenywaidd; fodd bynnag, datgelodd astudiaeth flaenorol mewn dynion fod gweinyddiaeth ibuprofen wedi arwain at "hypogonadiaeth iawndal" [22].

Yn yr astudiaeth honno, roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng lefelau plasma LH ac ibuprofen a gostyngwyd y gymhareb testosteron i LH. Mae cysyniadau cyfredol sy'n disgrifio rheoleiddio cynhyrchu androgen ofarïaidd yn canolbwyntio ar weithredoedd uniongyrchol LH ar gelloedd theca ofarïaidd gan arwain at fynegiant uwch-reoledig o ensymau allweddol, gan gynnwys Cyp11a1 a Cyp17a1 [28-30]. Symbylydd endocrin arall sy'n cael ei gydnabod yn dda o synthesis androgen yw inswlin naill ai'n gweithredu ar ei ben ei hun neu mewn synergedd â LH [31, 32].

Yn yr astudiaeth bresennol, nid oedd gostyngiad mewn lefelau testosteron yn dilyn triniaeth ibuprofen yn gysylltiedig â newidiadau ystadegol arwyddocaol mewn lefelau LH neu inswlin, sy'n awgrymu nad yw gweithredoedd ibuprofen yn cael eu cyfryngu gan yr hormonau hyn ac y gallai fod oherwydd gweithredoedd uniongyrchol ar lefel yr ofari. Yn wir, yn ein harbrofion blaenorol ar gelloedd theca-interstitial llygod mawr, canfuom fod ibuprofen yn lleihau cynhyrchu androgen yn sylweddol ac yn atal mynegiant RNA o Cyp11a1 a Cyp17a1 [21].

Mae Ibuprofen yn atalydd nonselective o cyclooxygenases COX1 a COX 2, yr ensymau sy'n gyfrifol am drosi asid arachidonic i brostaglandinau gweithredol, gan gynnwys prostaglandin E2 proinflammatory (PGE2), cyfryngwr paracrine pwysig yn yr ofari. Yn wir, mae celloedd granulosa o fenywod â PCOS yn cynhyrchu ac yn rhyddhau symiau mwy o PGE2 na chelloedd o fenywod heb PCOS [33]. Mewn astudiaethau anifeiliaid, dangoswyd bod PGE2 yn ysgogi cynhyrchu testosteron [28].

O ystyried yr ystyriaethau uchod a'r canfyddiadau presennol, rydym yn damcaniaethu bod ibuprofen yn atal cynhyrchu PGE2 ofarïaidd yn uniongyrchol ac felly'n lleihau synthesis androgen. O ystyried sgîl-effeithiau ibuprofen, ni ellir argymell ei ddefnydd hirdymor mewn cleifion hyperandrogenig. Ar ben hynny, gan fod y broses ofylu yn cynnwys actifadu llwybrau llidiol [34], dylid osgoi rhoi cyffuriau gwrthlidiol ansteroidal mewn menywod sy'n dymuno ofylu. Fodd bynnag, mae'r canfyddiadau presennol yn tynnu sylw at y potensial ar gyfer triniaethau newydd o gynhyrchu gormod o androgen trwy ddatblygu triniaethau newydd sy'n targedu llid, neu o bosibl ataliad dethol rhag cynhyrchu a / neu weithredu PGE2.

Sylw arall a allai fod yn glinigol berthnasol yw perthynas ISI â'r ymateb i driniaeth ibuprofen (gweler Tabl 3), lle y profodd menywod â'r sensitifrwydd inswlin mwyaf ddirywiad mwy mewn testosteron. Mewn geiriau eraill, roedd y rhai ag ymwrthedd i inswlin, ac felly hyperinsulinemia cydadferol, yn llai tebygol o ymateb i ibuprofen, gan awgrymu bod synthesis androgen wedi'i gyfryngu gan inswlin yn llai sensitif i ataliad ar lwybrau proinflammatory.

Mae gan yr astudiaeth bresennol, er ei bod yn cyflwyno canfyddiadau diddorol, gyfyngiadau nodedig gan gynnwys nifer fach o gyfranogwyr cymharol ifanc gyda BMI cymharol uchel ar gyfartaledd. O ganlyniad, mae angen treialon clinigol mwy o faint ar boblogaethau mwy amrywiol o fenywod â PCOS. I grynhoi, mae'r astudiaeth beilot hon yn cefnogi'r cysyniad y gallai hyperandrogenedd gael ei leihau trwy atal llwybrau proinflammatory.

Mae mecanwaith Cistanche yn rhoi hwb i effaith testosterone

Canfuwyd bod Cistanche yn hybu lefelau testosteron mewn sawl ffordd. Yn gyntaf, mae'n cynnwys cyfansoddion a elwir yn echinacoside ac acteoside, y dangoswyd eu bod yn gwella cynhyrchiad hormon luteinizing (LH) yn y chwarren bitwidol. Mae LH yn ysgogi'r celloedd Leydig yn y ceilliau i gynhyrchu testosteron. Mae Cistanche hefyd yn cynnwys polysacaridau a glycosidau ffenylethanoid, y dangoswyd bod ganddynt briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol. Gall hyn helpu i leihau straen ocsideiddiol a llid yn y ceilliau, a all amharu ar gynhyrchu testosteron Yn ogystal, canfuwyd bod Cistanche yn cynyddu mynegiant genynnau sy'n ymwneud â synthesis testosterone a lleihau gweithgaredd ensymau sy'n dadelfennu testosteron, megis {{1} }alpha-reductase. Yn gyffredinol, credir bod y cyfuniad o'r mecanweithiau hyn yn cyfrannu at effeithiau hybu testosteron Cistanche.

Cyfeiriadau

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Arolwg o'r syndrom ofari polycystig yn ynys Lesbos yng Ngwlad Groeg: proffil hormonaidd a metabolaidd. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Astudiaeth arfaethedig o gyffredinrwydd syndrom ofari polysystig mewn menywod Cawcasws heb eu dewis o Sbaen. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Amlygrwydd a nodweddion syndrom ofari polysystig mewn poblogaeth heb ei dethol. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. Mawrth WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Aseswyd nifer yr achosion o syndrom ofari polysystig mewn sampl gymunedol o dan feini prawf diagnostig cyferbyniol. Atgynhyrchiad Hum. 2010; 25(2):544-551. doi: 10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Stori H, Rogers V, Franks S. Tystiolaeth ar gyfer annormaledd sylfaenol o steroidogenesis celloedd thecal yn y syndrom ofari polycystig. Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Meta-ddadansoddiad o farcwyr risg clefyd cardiofasgwlaidd mewn menywod â syndrom ofari polycystig. Diweddariad Hum Reprod. 2011; 17(6):741-760. doi: 10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cylchredeg marcwyr llidiol mewn syndrom ofari polycystig: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Ffrwythlon Steril. 2011; 95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sul Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukin-6 lefelau mewn menywod â syndrom ofari polysystig: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. PLoS Un. 2016; 11(2): e0148531. doi:10.1371/ dyddlyfr.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Lefelau serwm uwch o ffactor-alffa necrosis tiwmor mewn menywod pwysau arferol â syndrom ofari polycystig. Metabolaeth. 1999; 48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan YH. Tystiolaeth o lid proatherogenig mewn syndrom ofari polycystig. Metabolaeth. 2009; 58(7):954-962. doi: 10.1016/j. metabolig.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Dyrchafiad marcwyr endotoxemia mewn menywod â syndrom ofari polycystig. Atgynhyrchiad Hum. 2020; 35(10):2303-2311. doi: 10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Mae amrywiaeth microbaidd y perfedd mewn menywod â syndrom ofari polycystig yn cydberthyn â hyperandrogenedd. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Llwynog CW, Zhang L, Sohni A, et al. Mae ysgogiadau llidiol yn sbarduno mwy o gynhyrchu androgen a newidiadau mewn mynegiant genynnau mewn celloedd theca-rhyngweithiol. Endocrinoleg. 2019; 160(12):2946-2958. doi:10.1210/cy.2019-00588

14. Ortega I, Berwr AB, Wong DH, et al. Mae Simvastatin yn lleihau steroidogenesis trwy atal mynegiant genynnau Cyp17a1 mewn celloedd theca-ryngstitaidd ofarïaidd llygod mawr. Atgynhyrchiad Biol. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/bioreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Mae Resveratrol yn lleihau steroidogenesis mewn celloedd theca-interstitial ofarïaidd llygod mawr: rôl atal llwybr signalau Akt/PKB. Endocrinoleg. 2012; 153(8):4019-4029. doi:10.1210/cy.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Cymharu simvastatin a metformin wrth drin syndrom ofari polycystig: hap-dreial arfaethedig. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Effeithiau simvastatin a metformin ar syndrom ofari polycystig ar ôl chwe mis o driniaeth. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Effeithiau resveratrol ar syndrom ofari polycystig: treial dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AC, Atkin SL. Effaith atorvastatin ar gleifion â syndrom ofari polycystig: astudiaeth ar hap a reolir gan blasebo dwbl-ddall. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Mae Statin yn opsiwn triniaeth resymol ar gyfer cleifion â syndrom ofari polycystig: meta-ddadansoddiad o hap-dreialon rheoledig. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012; 120(6):367-375. doi: 10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Mae ibuprofen yn atal genynnau allweddol sy'n ymwneud â chynhyrchu androgen mewn celloedd theca-rhyngweithiol. FS Sci. 2021; 2(3):230-236. doi: 10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Mae Ibuprofen yn newid ffisioleg y ceilliau dynol i gynhyrchu cyflwr o hypogonadiaeth iawndal. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: crynodiadau plasma mewn dyn. J Int Med Res. 1985; 13(1):68-73. doi: 10.1177/030006058501300110

24. Grŵp Gweithdy Consensws PCOS a noddir gan Rotterdam ESHRE/ASRM. Consensws diwygiedig 2003 ar feini prawf diagnostig a risgiau iechyd hirdymor yn ymwneud â syndrom ofari polysystig. Ffrwythlon Steril. 2004; 81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Grŵp Gweithdy Consensws PCOS a noddir gan Rotterdam ESHRE/ASRM. Consensws diwygiedig 2003 ar feini prawf diagnostig a risgiau iechyd hirdymor yn ymwneud â syndrom ofari polysystig (PCOS). Atgynhyrchiad Hum. 2004; 19(1):41-47. doi: 10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Gwarediad ibuprofen mewn unigolion gordew. Arthritis Rheum. 1985; 28(10):1117-1121. doi:10.1002/ celf.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Mynegeion sensitifrwydd inswlin a gafwyd o brofion goddefgarwch glwcos trwy'r geg: cymhariaeth â'r clamp inswlin ewglycemig. Gofal Diabetes. 1999; 22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Ysgogi cynhyrchu testosteron mewn meinwe thecal cwningen ynysig gan LH / FSH, AMP cylchol dibutyryl, PGE2alpha, a PGE2. Endocrinoleg. 1976; 99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Ffortiwn JE, Armstrong DT. Cynhyrchu androgenau gan theca a granulosa wedi'u hynysu o ffoliglau llygod mawr proestrus. Endocrinoleg. 1977; 100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Rheoleiddio holltiad cadwyn ochr colesterol ac 17 o weithgareddau alffa-hydroxylase/lyase wrth amlhau celloedd theca interna dynol mewn diwylliant monolayer hirdymor. Endocrinoleg. 1989; 125(4):1959-1966. doi:10.1210/ diwedd-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Mae inswlin yn ysgogi croniad androgen wrth ddeor stroma ofarïaidd dynol a theca. Obstet Gynecol. 1984; 64(3 Cyflenwad): 73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mecanweithiau sy'n sail i synergedd steroidogenig inswlin a hormon luteinizing mewn celloedd granulosa mochyn: ymhelaethu ar y cyd o enynnau sterol-reoleiddio canolog yn amgodio'r derbynnydd lipoprotein dwysedd isel (LDL), protein rheoleiddio acíwt steroidogenig (StAR), a holltiad cadwyn ochr cytochrome P450 (P450scc) ensym. Mol Cell Endocrinol. 2000; 159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Cynhyrchu a rhyddhau cynyddol o prostaglandin-E2 gan gelloedd granulosa dynol o ofarïau polysystig. Prostaglandinau. 1996; 52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ofyliad: yn debyg i brosesau llidiol. Endocr Rev. 2019; 40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 ac Antoni J. Duleba2,

1 Is-adran Anffrwythlondeb ac Endocrinoleg Atgenhedlu, Adran Gynaecoleg, Obstetreg ac Oncoleg Gynaecolegol, Prifysgol Gwyddorau Meddygol Poznan, 60-535 Poznan, Gwlad Pwyl; a

2 Is-adran Endocrinoleg Atgenhedlol ac Anffrwythlondeb, Adran Obstetreg, Gynaecoleg a Gwyddorau Atgenhedlol, Prifysgol California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, UDA