Cynnal Therapi Amddifadedd Androgen Neu Atchwanegiad Testosterone wrth Reoli Canser y Prostad sy'n Ymwrthol i Ysbaddiad: Dyna'r Cwestiwn

Mae canser y prostad yn glefyd sy'n ddibynnol ar androgen a therapi amddifadedd androgen (ADT) yw'r prif driniaeth ar gyfer cleifion sy'n atglafychol neu fetastatig. Mae bioleg canser y prostad sy'n gwrthsefyll sbaddu (CRPC) yn dal i ddibynnu ar signalau derbynnydd androgen (AR) trwy ymhelaethu genyn AR, gorfynegiant, a chynhyrchu amrywiadau ligand-annibynnol [1].

Cliciwch i herba cistanche ar gyfer testosteron

Mae hyn yn awgrymu bod cleifion â CRPC yn aml yn cael budd cyson o weinyddu asiantau hormonaidd cenhedlaeth nesaf (NGHAs) fel enzalutamide, abiraterone, enzalutamide, a darolutamide. Fodd bynnag, ar ôl symud ymlaen i'r cyffuriau hyn, mae'n ymddangos nad yw perthnasedd therapiwtig targedu AR wrth reoli clefydau ymhellach yn aneglur, gan fod data clinigol ôl-weithredol [2] yn ogystal â darpar [3] yn dangos bod NGHAs yn y lleoliad hwn yn effeithiol iawn, gydag amcangyfrif. cyfradd ymateb gyffredinol o 12-13 y cant .

Yn ddiweddar, yn seiliedig ar ganlyniadau nifer o hap-dreialon clinigol arfaethedig, sydd wedi dangos effeithiolrwydd rhyfeddol NGHAs mewn cleifion HSPC, mae'r defnydd presennol o'r cyffuriau hyn wedi symud o CRPC i leoliad HSPC. Felly mae ffenoteip CRPC wedi newid ac ni fydd NGHAs yn effeithiol yn y cyd-destun hwn mwyach.

Tra bod strategaethau triniaeth mwy newydd yn canolbwyntio ar dargedau y tu hwnt i'r AR (hy, atalyddion PARP, radioligands, ac imiwnotherapi), mae canllawiau rhyngwladol yn dal i argymell cynnal lefelau ysbaddu testosteron mewn cleifion CRPC sydd wedi'u trin ymlaen llaw [4]. Mae'r argymhelliad hwn, fodd bynnag, yn seiliedig ar dystiolaeth amheus, sy'n deillio o un astudiaeth ôl-weithredol sy'n dangos mantais gymedrol mewn goroesiad cyffredinol i gleifion sy'n cynnal ADT mewn cysylltiad â regimen cemotherapi hen ffasiwn [5].

Yn nodedig, ni chadarnhawyd y budd goroesi hwn mewn 4 astudiaeth ôl-weithredol ddilynol [6-9]. Yn seiliedig ar yr ystyriaethau hyn, a oes rôl o hyd i ysbaddu mewn cleifion CRPC sy'n derbyn triniaethau AR-annibynnol ar symud ymlaen i NGHAs? Mae meta-ddadansoddiad gan Claps et al. [10] yn dangos bod y gydberthynas rhwng testosteron serwm a prognosis canser y prostad yn amrywio mewn gwahanol leoliadau clinigol ar draws hanes naturiol y clefyd.

Arsylwodd yr awduron berthynas wrthdro rhwng crynodiadau testosteron serwm a phrognosis cleifion, naill ai o ran goroesi heb ddilyniant (PFS) neu OS, mewn cleifion HSPC metastatig ar ôl ychydig fisoedd o ADT. I'r gwrthwyneb, mewn cleifion CRPC, roedd lefelau testosteron uwch yn gysylltiedig â PFS ac OS hirach, waeth beth fo'r math o driniaeth a dderbyniwyd (NGHAs neu docetaxel).

Gall yr effaith prognostig cadarnhaol a welwyd o lefelau testosteron mewn cleifion CRPC gwestiynu priodoldeb cynnal ADT yn y cyfnod hwn o'r afiechyd, yn bennaf pan fydd yn gysylltiedig â thriniaethau anhormonaidd fel cemotherapi. Ymdriniwyd â'r mater hwn yn astudiaeth PON-PC, treial clinigol a gyhoeddwyd yn ddiweddar lle cafodd cleifion CRPC eu rhoi ar hap i dderbyn docetaxel gyda neu heb waith cynnal a chadw ADT [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml yn y cyfnod oddi ar therapi, mewn cyferbyniad â'r amser a adroddwyd i normaleiddio testosteron o tua 3 mis mewn cleifion HSPC yn y cyfnod oddi ar amserlenni ADT ysbeidiol [12].

Gallai atroffi'r ceilliau, oherwydd yr amlygiad hirdymor o ADT yn y mwyafrif o'r cleifion PON-PC, fod yn esboniad credadwy am y ffenomen hon [13-15]. Er gwaethaf y cyfyngiadau hyn, canfu astudiaeth PON-PC nad oedd gan gleifion ar hap i derfynu ADT, gan gyflawni lefelau testosteron uwchlaw'r ystod ysbaddu, ragolygon gwaeth na'u cymheiriaid.

I’r gwrthwyneb, gwelwyd cynnydd ansylweddol mewn goroesiad o 4 mis yn yr is-grŵp hwn, yn ôl canlyniadau’r meta-ddadansoddiad gan Claps et al. [10]. Mae canlyniadau'r treial PON-PC yn dangos nad yw'r rhan fwyaf o gleifion CRPC yn cael adferiad testosterone cyflawn ar dynnu'n ôl ADT yn unig, gan awgrymu bod angen therapi amnewid testosterone [16].

Yn wir, archwiliwyd effeithiolrwydd a diogelwch ychwanegiad testosterone mewn lleoliadau CRPC mewn astudiaethau a oedd yn archwilio'r therapi androgen deubegwn fel y'i gelwir (BAT). Mae BAT yn strategaeth therapiwtig sy'n seiliedig ar weinyddu testosteron chwistrellol o bryd i'w gilydd mewn cyfuniad ag ADT [17]. Mae'r crynodiadau hormonaidd uwchffisiolegol a bron-sbaddu amgen sy'n deillio o hyn yn cyflawni gweithgaredd gwrth-ymlediad trwy reoleiddio mynegiant AR mewn ymateb i amrywiadau hormonaidd ac amhariad dilynol ar aildrwyddedu DNA sy'n ofynnol ar gyfer rhaniad celloedd [18].

Dangosodd BAT, fel un therapi antineoplastig, weithgaredd clinigol arwyddocaol o ran ymateb PSA a rheoli clefydau mewn pedair astudiaeth I/II cyfnod un fraich yn cynnwys cleifion CRPC a gafodd eu trin ymlaen llaw [19]. Cymharodd y treial clinigol ar hap cyntaf gyda BAT (TRANSFORMER), a gyhoeddwyd yn ddiweddar gan Denmeade et al., BAT ag enzalutamide mewn cleifion CRPC sy'n symud ymlaen ar abiraterone a dangosodd ganlyniadau effeithiolrwydd tebyg ar gyfer y ddwy strategaeth therapiwtig a wrthwynebwyd [20].

O bwys, roedd ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig ag iechyd (HRQoL) a chanlyniadau a adroddir gan gleifion (PROs) yn ffafrio BAT yn sylweddol o'i gymharu ag enzalutamide, gan awgrymu budd clinigol posibl adfer testosteron o ran blinder, camweithrediad rhywiol ac yn y pen draw metabolig arall sy'n gysylltiedig â hypogonadiaeth. gwenwyndra [21–23]. Mae'r data hyn yn unol ag astudiaethau cam I/II a ddyfynnwyd yn flaenorol ac yn dangos yn glir y gellir rhoi testosteron yn ddiogel i gleifion CRPC, gyda'r potensial i gyflawni ymateb i glefydau a gwelliant cyson yn HRQoL.

Yn ôl i'r treial PON-PC, sylwyd ffenomen berthnasol arall mewn cleifion sy'n profi adferiad hormonaidd: disgrifiwyd 4 pwnc astudio, y cyrhaeddodd eu crynodiadau serwm testosteron lefelau arferol ar ôl tynnu'n ôl gan weithydd hormonau luteinizing sy'n rhyddhau hormonau (LHRHa), i gyflawni rheolaeth wydn ar y clefyd gyda Ailddechrau ADT fel yr unig asiant gweithredol mewn llinell driniaeth bellach [24].

Yn fanwl, dangosodd tri o bob pedwar claf ostyngiad o 50 y cant o PSA ac mewn un achos adroddwyd am ymateb radiolegol. Hyd y broses o reoli'r clefyd hyd at ailgyflwyno LHRH-A yn y gyfres fach hon oedd 4, 9, 14, a 28 mis, yn y drefn honno. Mae'r arsylwi gwreiddiol, er yn anecdotaidd, yn awgrymu y gallai adferiad testosteron adfer sensitifrwydd i therapïau blaenorol wedi'u targedu gan AR.

Adroddodd tri o'r astudiaethau di-hap a grybwyllwyd uchod ar ganlyniadau effeithiolrwydd ail-herio enzalutamide ac abiraterone ar symud ymlaen i BAT ac arsylwi ymateb PSA yn amrywio o 16 i 88 y cant, a PFS yn amrywio o 4 i 6 mis [19]. Ymhellach, yn y treial TRANSFORMER croesodd tua 40 y cant o gleifion ar hap i BAT vs enzalutamide drosodd i'r driniaeth amgen wrth symud ymlaen, gan ganiatáu cymhariaeth archwiliadol rhwng y ddau ddilyniant gwahanol.

Yn ddiddorol, roedd gan gleifion a dderbyniodd y dilyniant triniaeth o BAT ac yna enzalutamide PFS cronnol llawer hirach na'r dilyniant arall (28.2 o'i gymharu â 19.6 mis). Mae Tabl 1 yn dangos rhestr gynhwysfawr o ddata cyhoeddedig sy'n adrodd am effeithiolrwydd ail-herio ADT/NGHA ar ôl adfer testosteron. Mae astudiaethau parhaus yn profi'r cysylltiad rhwng BAT a chemotherapi (carboplatin, NCT03522064), imiwnotherapi (nivolumab, NCT03554317), ac atalyddion PARP (olaparib, NCT03516812).

Mae rhesymeg fiolegol therapïau combo yn seiliedig ar y gydnabyddiaeth y gall lefelau testosteron sy'n amrywio'n gyflym achosi toriadau DNA ac ansefydlogrwydd genomig, cyflwr y gellir ei ecsbloetio gan driniaethau sy'n targedu DNA neu neoantigens [25]. Mae canlyniadau rhagarweiniol treialon cam II BAT ynghyd â nivolumab/olaparib wedi'u cyflwyno'n ddiweddar, gyda chyfradd PSA50 galonogol o 40-47 y cant mewn poblogaethau CRPC tebyg o gleifion a gafodd eu trin ymlaen llaw [26, 27].

Mae'n werth nodi, yn y cyfuniad olaparib roedd ymateb PSA yn ogystal ag ymateb gwrthrychol yn annibynnol ar statws treiglad genyn atgyweirio difrod DNA, gan awgrymu gweithgaredd synergaidd o BAT gydag ataliad PARP. Mae'r data hyn yn haeddu cael eu dilysu o fewn treialon cam III ar hap gyda'r nod o ddod o hyd i'r lleoliad gorau posibl (cyntaf yn erbyn llinellau triniaeth bellach), amserlen (ysbeidiol yn erbyn parhaus), a chyffur cydymaith posibl ar gyfer gweinyddu testosteron mewn cleifion CRPC.

I gloi, mae tystiolaeth yn awgrymu bod gan serwm testosterone rôl prognostig cadarnhaol yn CRPC, felly mae cynnal a chadw ADT mewn cleifion CRPC sy'n derbyn therapïau AR-annibynnol cydredol yn amheus. Yn wir, mae arsylwi ail-herio llwyddiannus gydag asiantau hormonaidd ar ôl adferiad dros dro mewn lefelau testosteron yn honni bod posibilrwydd i ehangu effeithiolrwydd therapïau wedi'u targedu ar AR mewn lleoliad CRPC, gyda goblygiadau perthnasol i ymarfer clinigol gan fod yr asiantau hyn yn cael eu defnyddio ar hyn o bryd yn y rheoli clefydau sy'n sensitif i hormonau yn gynnar.

Er mwyn cyflawni adferiad testosteron cyflym mewn cleifion CRPC, nid yw terfynu ADT yn unig yn ddigon ac mae angen amnewid hormonaidd. Gall testosteron ddylanwadu'n gadarnhaol ar ansawdd bywyd y claf, sy'n bwynt terfyn clinigol allweddol yn y CRPC hwyr. Mater ar gyfer ymchwil yn y dyfodol yw p'un a ddylai ychwanegiad testosteron, mewn cysylltiad â therapïau antineoplastig gweithredol ar gyfer cleifion â CRPC, gael ei weinyddu'n barhaus i gyflawni lefelau testosteron sefydlog o fewn terfynau arferol neu ddilyn amserlen BAT.

Mae mecanwaith Cistanche yn rhoi hwb i effaith testosterone

Canfuwyd bod Cistanche yn hybu lefelau testosteron mewn sawl ffordd. Yn gyntaf, mae'n cynnwys cyfansoddion a elwir yn echinacoside ac acteoside, y dangoswyd eu bod yn gwella cynhyrchiad hormon luteinizing (LH) yn y chwarren bitwidol. Mae LH yn ysgogi'r celloedd Leydig yn y ceilliau i gynhyrchu testosteron. Mae Cistanche hefyd yn cynnwys polysacaridau a glycosidau ffenylethanoid, y dangoswyd bod ganddynt briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol. Gall hyn helpu i leihau straen ocsideiddiol a llid yn y ceilliau, a all amharu ar gynhyrchu testosteron Yn ogystal, canfuwyd bod Cistanche yn cynyddu mynegiant genynnau sy'n ymwneud â synthesis testosterone a lleihau gweithgaredd ensymau sy'n dadelfennu testosteron, megis {{1} }alpha-reductase. Yn gyffredinol, credir bod y cyfuniad o'r mecanweithiau hyn yn cyfrannu at effeithiau hybu testosteron Cistanche.

Cyfeiriadau

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Ymwrthedd i therapi hormonaidd mewn canser y prostad. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Canlyniadau clinigol triniaethau canser y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad a weinyddir fel trydedd neu bedwaredd llinell yn dilyn methiant docetaxel a thriniaeth ail linell arall: canlyniadau Astudiaeth Amlganolfan Eidalaidd. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014 . 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel yn erbyn Abiraterone neu Enzalutamide mewn canser metastatig y prostad. N. Saesneg. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. Canllawiau EAU-EANMESTR-ESUR-SIOG ar Ganser y Prostad. Diweddariad Rhan II-2020: Trin canser atglafychol a metastatig y prostad. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Pwysigrwydd ataliad parhaus y gaill mewn canser y prostad sy'n anhydrin hormonau. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Effeithiau therapi amddifadedd androgen parhaus a ffactorau prognostig eraill ar ymateb a goroesiad mewn treialon cemotherapi cam II ar gyfer canser y prostad anhydrin hormonau: adroddiad Southwest Oncoleg Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Rôl triniaeth amddifadedd androgen mewn cleifion â chanser y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad, sy'n cael cemotherapi ar sail docetaxel. Yn. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et al. Canlyniadau Clinigol o ychwanegu therapi amddifadedd androgen yn barhaus yn ystod cemotherapi docetaxel ar gyfer Cleifion â Chanser y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Effeithlonrwydd therapi amddifadedd androgen mewn cleifion â chanser y prostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad sy'n cael cemotherapi ar sail docetaxel. Byd J. Mens. Iachau. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Lefelau testosteron a phrognosis canser y prostad: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Clin. Genitourin. Canser 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Cynnal a chadw yn erbyn terfynu therapi amddifadedd androgen yn ystod gweinyddiaeth docetaxel barhaus neu ysbeidiol mewn cleifion canser y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad: Astudiaeth Cam III aml-ganolfan ar hap gan Rwydwaith Oncoleg Piemonte. Eur. J. Canser 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca . 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Mae'r berthynas rhwng amseroedd â testosteron a chynnydd antigen penodol i'r prostad yn ystod y cyfnod all-driniaeth cyntaf o amddifadedd androgen ysbeidiol yn prognostig ar gyfer ymwrthedd i ysbaddu mewn dynion â chanser y prostad anfetastatig. Clin. Genitourin. Canser 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc . 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Hypogonadiaeth gwrywaidd isglinigol. Goreu. Ymarfer. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011 . 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Hypogonadiaeth hwyr yn dasg heriol i'r maes androleg. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020). https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Argymhellion ar ddiagnosis, triniaeth, a monitro diffyg testosteron mewn dynion. Gwryw Heneiddio 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Triniaeth testosterone i ddynwared ffisioleg hormonau mewn therapi amnewid androgen. Mae golwg ar gel testosterone a pharatoadau eraill ar gael. Barn Arbenigwr. Biol. Ther. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Mae awto-reoleiddio derbynyddion androgen yn darparu sail resymegol newid paradeim ar gyfer therapi androgen deubegwn (BAT) ar gyfer bodau dynol sy'n gwrthsefyll ysbaddu. Canser y Prostad Y Prostad 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, therapi androgen deubegwn: y rhesymeg dros feicio androgen/abladiad uwchffisiolegol yn gyflym mewn dynion sy'n gallu gwrthsefyll sbaddu. Canser y Prostad Y Prostad 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Effeithlonrwydd a diogelwch therapi androgen deubegwn yn mCRPC ar ôl dilyniant ar abiraterone neu enzalutamide: Adolygiad systematig. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08 . 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, , et al. TRAWSNEWIDYDD: Astudiaeth cam ii ar hap yn cymharu therapi androgen deubegwn yn erbyn enzalutamide mewn dynion asymptomatig â chanser metastatig y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20 . 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Effeithiau testosteron ar gyfansoddiad y corff, metaboledd esgyrn, a phroffil lipid serwm mewn dynion canol oed: meta-ddadansoddiad. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Effeithiau testosteron ar swyddogaeth rywiol mewn dynion: canlyniadau meta-ddadansoddiad. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgenau, clefyd cardiofasgwlaidd, ac osteoporosis. J. Endocrinol. Buddsoddi 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Gall docetaxel ac amddifadiad androgen adfer sensitifrwydd i therapi analog hormon luteinizing rhyddhau hormonau mewn cleifion canser y prostad sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. Endocrinaidd 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Rhesymeg ar gyfer therapi androgen deubegwn (BAT) ar gyfer canser metastatig y prostad. Cylchred Cell 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101 . 2017. 1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: gweinyddu therapi androgen deubegwn (BAT) a nivolumab ar yr un pryd mewn dynion â chanser y prostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. Poster wedi'i gyflwyno yng nghyfarfod blynyddol rhithwir 2021 Cymdeithas Oncoleg Glinigol America, Mehefin 4-8, 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Therapi deubegynol androgen (BAT) ynghyd ag olaparib mewn dynion â chanser y prostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad (mCRPC). Poster a gyflwynwyd yng nghyfarfod blynyddol 2021 Cymdeithas Oncoleg Feddygol Ewrop, Paris, Medi 16-21, 2021