Hypercalcemia malaen oherwydd Cynhyrchiad Ectopig Calcitriol Trwy Liposarcoma Abdomen

Haniaethol

Mae hypercalcemia malaenedd (HM) yn ffurf gyffredin o syndrom paraneoplastig sy'n gysylltiedig â phrognosis gwael o'r clefyd. Mewn tiwmorau solet, mae HM yn digwydd yn bennaf oherwydd cynhyrchu peptidau sy'n gysylltiedig â hormonau parathyroid (PTHrP). Rydym yn cyflwyno achos o fachgen 60-mlwydd-oed gyda liposarcoma retroperitoneol 25 cm wedi cael diagnosis o hypercalcemia difrifol (16.8 mg/dL) trwy samplu gwaed cyn llawdriniaeth. Dangosodd gwaith hypercalcemia hormon parathyroid wedi'i atal (PTH), PTHrP arferol, a lefelau serwm 1,{7}}dihydroxy fitamin D (1,25(OH)2D) uchel.

Cliciwch i cistanche deserticola vs tubulosa ar gyfer testosteron

Ar ôl llawdriniaeth, normaleiddio lefelau hypercalcemia a calcitriol. Dangosodd dadansoddiad imiwnohistocemegol o'r tiwmor 1 -fynegiant hydroxylase gan gelloedd tiwmor. Hyd y gwyddom, dyma'r achos cyntaf o hypercalcemia sy'n gysylltiedig â liposarcoma a achosir yn gyfan gwbl gan gynhyrchiad ectopig calcitriol. Er ei fod yn achos prin o hypercalcemia, dylid ystyried mesur 1,25 (OH) 2D wrth weithio claf â lefelau calsiwm serwm uchel, PTH wedi'i atal, a PTHrP arferol.

Rhagymadrodd

Mae hypercalcemia yn digwydd mewn hyd at 30 y cant o gleifion â malaenedd, sy'n gysylltiedig â chlefyd datblygedig a phrognosis gwael [1]. Mae'n un o'r mathau mwyaf cyffredin o syndromau paraneoplastig, gyda nifer o achosion o 15 o achosion fesul 100,000 o bobl y flwyddyn [2]. Mae hypercalcemia malaenedd (HM) yn digwydd mewn sawl math o ganser, gydag amlder uwch mewn canser y fron, canser yr ysgyfaint, a myeloma lluosog [3].

Mae yna nifer o fecanweithiau sy'n gyfrifol am EM, sy'n cynnwys mwy o secretion o peptid sy'n gysylltiedig â hormonau parathyroid (PTHrP), hypercalcemia osteolytig lleol, gormodedd o gynhyrchu extrarenal o 1,25-dihydroxy fitamin D (1,25 (OH)2D), a secretion cynradd neu ectopig o hormon parathyroid (PTH) [1]. Mae hypercalcemia cyfryngol PTHrP yn cyfrif am 80 y cant o achosion EM ac mae'n gysylltiedig yn bennaf â charsinoma celloedd cennog yr ysgyfaint, y pen, y gwddf, a'r oesoffagws neu â chanserau'r fron, yr arennau, y prostad a'r bledren, ond bron, gall unrhyw diwmor achosi'r syndrom hwn. [4].

Mae secretion 1,25(OH)2D yn cyfrif am tua 1 y cant o achosion o HM [1]. Mae'n gysylltiedig yn bennaf â malaeneddau hematologig fel Hodgkin a lymffoma nad yw'n Hodgkin ond mae hefyd wedi'i adrodd mewn rhai tiwmorau solet megis dysgerminoma ofarïaidd, tiwmor stromal gastroberfeddol (GIST), a seminomas [1,5]. Yma, rydym yn cyflwyno claf â liposarcoma abdomenol ac HM a achosir gan gynhyrchu 1,25(OH)2D.

Cyflwyniad Achos

Cafodd gwryw 60-mlwydd-oed, heb unrhyw hanes meddygol perthnasol, ddiagnosis ym mis Mehefin 2019 gyda màs ôl-beritoneol o 25 cm yn dilyn cynnydd graddol yng nghyfaint sgrolaidd ac abdomenol dros chwe mis (Ffigur 1). Roedd biopsi dan arweiniad tomograffeg gyfrifiadurol (CT) yn awgrymu liposarcoma, a chynigiwyd llawdriniaeth.

Dangosodd profion gwaed cyn llawdriniaeth serwm calsiwm o 16.8 mg/dL (ystod arferol (NR): 8.4-10.2 mg/dL), a arweiniodd at atgyfeiriad brys i'n hadran. Dechreuodd amnewid hylif dwys, diwretigion dolen, a glucocorticoidau. Roedd electrocardiogram yn normal. Ni pherfformiwyd therapi gyda bisphosphonate gan mai'r gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) oedd 21.7 mL/munud/1.73 m2. Adroddodd symptomau amhenodol fel blinder, myalgia, anorecsia, a newidiadau mewn hwyliau yn ystod yr ychydig wythnosau diwethaf.

Cafodd hypercalcemia a achosir gan gyffuriau ei eithrio gan ei fod yn gwadu cymryd unrhyw feddyginiaeth cyn cael ei dderbyn. Dangosodd yr ymchwiliad cychwynnol lefel calsiwm wedi'i gywiro gan albwmin o 16.8 mg/dL, ffosfforws o 6.3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Ar yr adeg hon, gofynnwyd am lefelau serwm PTHrP a 1,25 (OH) 2D, ond nid oedd y canlyniadau ar gael tan ychydig wythnosau'n ddiweddarach. Ar ôl pum diwrnod, cafodd ei ryddhau o'r ysbyty gyda serwm calsiwm o 12.3 mg/dL, yn glinigol asymptomatig, a chyda'r argymhelliad i gynyddu cymeriant hylif geneuol.

Bythefnos yn ddiweddarach, cafodd ei aildderbyn oherwydd lefel calsiwm wedi'i chywiro o 19.2mg/dL. Ar yr adeg hon, roedd yn cwyno am flinder, poen cyhyrysgerbydol, anorecsia, a rhwymedd. Roedd y gwerthusiad electrocardiograffig yn normal. Gan ei fod yn cynnal eGFR <30 mL/munud/1.73 m2, gweinyddwyd denosumab 120 mg yn isgroenol ar ddiwrnodau 1, 8, 15, a 29 ac yna bob pedair wythnos.

Ar ôl pedwar diwrnod o'r weinyddiaeth gyntaf, gostyngodd serwm calsiwm i 11.6 mg / dL, a rhyddhawyd y claf o'r ysbyty. Cynhaliodd apwyntiad dilynol agos yn ein clinig, gyda lefelau calsiwm serwm rhwng 11.6 mg / dL a 15.8 mg / dL (Ffigur 2). Digwyddodd y gwerth olaf hwn rhwng yr ail a'r drydedd weinyddiaeth o denosumab, ac ar yr adeg hon, rhoddwyd prednisolone 46 mg ar lafar i'r claf am dri diwrnod, tan y weinyddiaeth nesaf o denosumab, a gostyngodd lefelau calsiwm i 12.1 mg /dL. Daeth canlyniadau'r gwaith cychwynnol ar gael, gan ddangos PTHrP o 0.9 pmol/L (NR: PTHrP < 2.5 pmol/L) a chynnydd sylweddol yn lefelau serwm 1,25 (OH)2D ar 224 pg/mL (NR: {{19 }} tud/mL).

Perfformiwyd echdoriad llawfeddygol o'r tiwmor ym mis Medi 2019, a datgelodd patholeg liposarcoma gwahaniaethol yn mesur 45 × 40 × 29 cm (Ffigur 3A). Yn syth ar ôl yr ymyriad llawfeddygol, gostyngodd lefelau calsiwm serwm a 1,25 (OH) 2D i normal (8.66 mg / dL a 54 pg / mL, yn y drefn honno). Roedd camu ar ôl llawdriniaeth yn dangos echdoriad cyflawn, ac yn ystod yr apwyntiad dilynol, nid oedd tystiolaeth o afiechyd tan 33 mis yn ddiweddarach (bron i dair blynedd), pan ddychwelodd hypercalcemia (11.9 mg/dL), a dangosodd sgan CT fod y tiwmor yn digwydd eto. .

Dangosodd ymchwiliad pellach ffosfforws o 3.8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D o 34 ng/mL, 1,25(OH)2D o 169 pg/mL, a PTHrP < 0. 5 pmol/L. Gweinyddwyd asid Zoledronic 3.3 mg (dos wedi'i addasu i eGFR o 49 mL / munud) yn fewnwythiennol, gyda gwelliant mewn lefelau calsiwm serwm (9.9 mg / dL) saith diwrnod ar ôl y driniaeth. Cychwynnwyd doxorubicin mewnwythiennol 75 mg / m2 mewn monotherapi, bob 21 diwrnod, ond fe'i terfynwyd ar ôl pum cylch, ddiwedd mis Gorffennaf, oherwydd dilyniant y clefyd. Mae lefelau calsiwm serwm wedi aros o fewn yr ystod arferol, ond roedd angen ail weinyddiad asid zoledronig ym mis Awst, oherwydd calsiwm serwm o 12.5 mg / dL. Mae therapi ail linell gyda thrabectedin 1.5 mg / m2 bellach yn cael ei ystyried.

Imiwnohistocemeg ar gyfer 1 -hydroxylase

Cafodd darnau o feinwe tiwmor eu staenio ag antiserwm a godwyd yn erbyn hydroxylase arennol cwningen gan system IHC ULTRA BenchMark Ventana (Roche Diagnostics, Basel, y Swistir). Y prif wrthgyrff gwrthCYP27B1 (cyfeirnod polyclonaidd PA5-26065, 1:15/28 munud) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, UDA) a gwrth-MDM2 (cyfeirnod MAD-000682QD-7 , PD/16 munud) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) yn cael eu defnyddio gyda'r dull peroxidase-anuniongyrchol-polymer Ventana Optiview DAB cyfª 760-700. Torrwyd adrannau 3 µm o drwch i Superfrost ynghyd â sleidiau o flociau meinwe arferol wedi'u mewnblannu â pharaffin.

Yr adalw antigen gwres-gyfryngol oedd Ventana CC1 am 64 munud ar gyfer gwrth-CYP27B1 a 48 munud ar gyfer gwrthMDM2 (Ffigur 3B). Ar gyfer rheolaethau cadarnhaol a negyddol, defnyddiwyd aren a thonsil, yn y drefn honno. Dangosodd dadansoddiad imiwnohistocemegol gyda'r antiserwm ar gyfer 1 -hydroxylase fynegiant ar gyfer yr ensym mewn celloedd liposarcoma (Ffigur 3C) a chelloedd epithelial tiwbyn procsimol arennol (Ffigur 3D). Mewn cyferbyniad, ni welwyd unrhyw staenio ar gyfer 1 -hydroxylase mewn meinwe tonsiliau (data heb ei ddangos).

Trafodaeth

Yma, rydym yn disgrifio achos claf â liposarcoma dadwahaniaethol ac HM sy'n gysylltiedig â chynhyrchu unigryw o 1,25(OH)2D. Mae'r rhan fwyaf o achosion o HM yn cael eu hachosi naill ai gan secretion PTHrP neu gan fetastasis esgyrn osteolytig [3]. Mae cynhyrchu ectopig o 1,25(OH)2D yn achos anghyffredin o HM a gall ddigwydd mewn sarcoidosis a chlefydau granulomatosis anfalaen eraill, yn ogystal ag mewn malaenedd, fel yn lymffoma Hodgkin a non-Hodgkin [3,4]. Ychydig o achosion a adroddir yn llenyddiaeth HM sy'n gysylltiedig â sarcomas [6-9].

Adroddwyd am gynhyrchu 1,25 (OH) 2D fel achos HM mewn un achos o liposarcoma abdomen gwahaniaethol, lle roedd cydgynhyrchu o 1,25 (OH) 2D a PTHrP gan y tiwmor [10]. Yn ein hastudiaeth achos, triniaeth ddiffiniol hypercalcemia oedd echdoriad llawfeddygol y tiwmor. Tan ymyrraeth lawfeddygol, roedd hypercalcemia difrifol yn cael ei reoli gyda denosumab gan fod bisphosphonates yn cael eu gwrtharwyddo mewn cleifion â nam arennol difrifol. Roedd Hu et al. yn dangos y gellid defnyddio denosumab i leihau calsiwm serwm mewn cleifion â bisffosffonad-anhydrin HM [11].

Yn seiliedig ar yr astudiaeth hon, rydym yn defnyddio'r un cynllun therapiwtig, gyda gwelliant mewn lefelau calsiwm ar ôl pedwar diwrnod o gychwyn denosumab. Fodd bynnag, rhwng gweinyddiaethau, roedd lefelau calsiwm serwm yn tueddu i godi, gan fod yn ddrwg-enwog am welliant trwy ychwanegu prednisolone, sy'n ffafrio cynhyrchu ectopig calcitriol yn ôl-weithredol. Nid yw union fecanwaith cynhyrchu 1,25(OH)2D yn HM yn hysbys ac mae wedi'i astudio. Yn ein claf, mae datrysiad diffiniol hypercalcemia ar ôl echdoriad llawfeddygol yn ffafrio'r ddamcaniaeth bod y tiwmor wedi cadw'r celloedd sy'n gyfrifol am yr hypercalcemia cyfryngol calcitriol, ac mae'r mynegiant imiwn-histocemegol o 1 -hydroxylase mewn celloedd tiwmor yn ei gadarnhau (Ffigur 3C).

Roedd Hewison et al. adrodd am achos o 75-wryw oed â hypercalcemia a lymffoma Hodgkin a gyflwynwyd i splenectomi gyda datrysiad hypercalcemia [12]. Dangosodd dadansoddiad imiwnohistocemegol o adrannau meinwe splenig fynegiant negyddol ar gyfer 1 -hydroxylase mewn lymffoma a chelloedd dueg arferol ond positifrwydd yn y macroffagau cyfagos.

Evans et al. hefyd wedi astudio mynegiant 1 -hydroxylase mewn casgliad o 12 dysgerminomas trwy ddadansoddiad RT-PCR, profion ensymau, ac astudiaethau imiwnoleoli, pob un ohonynt yn dangos mynegiant cynyddol o'r ensym hwn mewn celloedd tiwmor a macroffagau ymdreiddio [13]. Er nad yw effaith mynegiant 1 -hydroxylase ar y tiwmor yn hysbys, rhagdybir y gallai fod yn rhan o fecanwaith amddiffyn tiwmor mewndarddol, gan fod calcitriol yn cael effeithiau gwrthimiwnedd ar gelloedd y system imiwnedd [9,13] .

Casgliadau

Cyflwynwyd achos unigryw o HM yn gysylltiedig â chynhyrchu calcitriol gan liposarcoma dadwahaniaethol a gafodd ei ddatrys dros dro gan echdoriad tiwmor. Yn ein claf, roedd hypercalcemia yn cynrychioli biomarcwr cywir o ailddigwyddiad tiwmor bron i dair blynedd ar ôl llawdriniaeth gynradd. Er ei fod yn achos prin o hypercalcemia, dylid bob amser ystyried cynhyrchu ectopig 1,25(OH)2D yng ngwaith EM pan fydd cynhyrchu PTHrP eisoes wedi'i eithrio.

Mae mecanwaith Cistanche yn rhoi hwb i effaith testosterone

Canfuwyd bod Cistanche yn hybu lefelau testosteron mewn sawl ffordd. Yn gyntaf, mae'n cynnwys cyfansoddion o'r enw echinacoside ac acteoside, y dangoswyd eu bod yn gwella cynhyrchiad hormon luteinizing (LH) yn y chwarren bitwidol. Mae LH yn ysgogi'r celloedd Leydig yn y ceilliau i gynhyrchu testosteron. Mae Cistanche hefyd yn cynnwys polysacaridau a glycosidau ffenylethanoid, y dangoswyd bod ganddynt briodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol. Gall hyn helpu i leihau straen ocsideiddiol a llid yn y ceilliau, a all amharu ar gynhyrchu testosteron Yn ogystal, canfuwyd bod Cistanche yn cynyddu mynegiant genynnau sy'n ymwneud â synthesis testosterone a lleihau gweithgaredd ensymau sy'n dadelfennu testosteron, megis {{1} }alpha-reductase. Yn gyffredinol, credir bod y cyfuniad o'r mecanweithiau hyn yn cyfrannu at effeithiau hybu testosteron Cistanche.

Cyfeiriadau

1. Goldner W: Hypercalcemia sy'n gysylltiedig â chanser. J Oncol Ymarfer. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: hypercalcemia a achosir gan ganser. Gwrthganser Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Mecanweithiau a thrin hypercalcemia malaenedd. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hypercalcemia a chanser: diagnosis a thriniaeth wahaniaethol. CA Canser J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: hypercalcemia cyfryngol calcitriol, mynegiant derbynyddion somatostatin a 25-hydroxyvitamin D(3)-1 - hydroxylase mewn tiwmorau GIST. Endocrinol blaen (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/ffend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroTHxyrvitamin D media a Paligned hypercalcemia mewn seminoma. Anhwylder Endocr BMC. 2014, 14:32. 10.1186/{1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Isel Wang CC: Trouble Dwbl: Achos o hyperparathyroidism cynradd a hypercalcemia humoral o falaenedd eilaidd i angiosarcoma epithelioid yn digwydd mewn un claf. AACE Cynrychiolydd Achos Clin 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Arglwydd C, Davies JH, Grey JC: Hypercalcemia eilaidd i fynegiant hormon parathyroid ectopig mewn glasoed â rhabdomyosarcoma alfeolaidd metastatig. Pediatr Cancr y Gwaed. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima TG: Mae celloedd mast yn mynegi CYP27A1 a CYP27B1 mewn canserau croen epithelial a soriasis. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/gol.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Arian KD: Hypercalcemia o falaenedd: drychiad cydamserol mewn peptid parathyroid sy'n gysylltiedig â hormonau a 1,25 dihydroxy fitamin D mewn sarcoma. AACE Cynrychiolydd Achos Clin 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab ar gyfer trin hypercalcemia malaenedd. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Hypercalcemia wedi'i gyfryngu gan Fitamin D mewn lymffoma: tystiolaeth ar gyfer cynhyrchu hormonau gan macroffagau cyfagos tiwmor. J Glöwr Esgyrn Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Mynegiant cynyddol o 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase mewn dysgerminomas: ffurf newydd ar hypercalcemia humoral malaenedd. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3