IGFBP-6: Ar Groesffordd Imiwnedd, Trwsio Meinwe A Ffibrosis

Crynodeb:Mae ffactorau twf tebyg i inswlin sy'n rhwymo protein-6 (IGFBP-6) yn ymwneud â nifer berthnasol o weithgareddau cellog ac yn cynrychioli ffactor pwysig yn yr ymateb imiwn, yn enwedig mewn celloedd dendritig dynol (DCs). Dros y blynyddoedd diwethaf, darganfuwyd mewnwelediadau sylweddol i effeithiau IGF-annibynnol IGFBP-6, megis sefydlu cemotaxis, y gallu i gynyddu byrstio ocsideiddiol a dirywiad niwtroffiliau, y gallu i achosi newidiadau metabolaidd mewn DCs, a, yn fwy diweddar, rheoleiddio llwybr signalau Draenog Sonig (SHH) yn ystod ffibrosis. Mae IGFBP-6 wedi'i gysylltu â gwahanol glefydau dynol, ac mae'n chwarae rhan eithaf dadleuol ym mioleg tiwmorau. Yn nodedig, mae perthnasoedd sefydledig rhwng imiwnedd, gweithgaredd stroma, a ffibrosis yn brognostig ac yn rhagfynegi ymateb i imiwnotherapi canser. Nod yr adolygiad hwn yw disgrifio'r ddealltwriaeth gyfredol o fecanweithiau sy'n cysylltu IGFBP-6 a datblygiad ffibrosis ac i amlygu rolau lluosog IGFBP-6 i roi cipolwg ar fecanweithiau a gadwyd yn esblygiadol a all fod yn berthnasol ar gyfer llid, tiwmor imiwnedd, a chlefydau imiwnolegol.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Keywords: IGFBP-6; ffibrosis; imiwnedd; CAFs; IGFBPs

1. Cyflwyniad: Y Ffactorau Twf tebyg i Inswlin-Rhwymo Proteinau

Mae'r ffactorau twf tebyg i inswlin (IGFs) yn peptidau sy'n rhannu homoleg strwythurol sylweddol ag inswlin, a ymchwiliwyd yn bennaf ar ddiwedd y ganrif ddiwethaf [1]. Mae IGFs sy'n cylchredeg yn cael eu cymhlethu i deulu o broteinau rhwymo sy'n gysylltiedig â strwythurol o'r enw proteinau sy'n rhwymo IGF (IGFBPs). Er yr amheuwyd bodolaeth IGFBPs gryn dipyn yn ôl, cawsant eu clonio a'u dilyniannu yng nghanol-1980au i ddechrau'r 1990au. Mae IGFs, gan gynnwys IGF-I ac IGF-II, yn aelodau o uwchdeulu inswlin peptidau sy'n hybu twf ac yn cael eu rheoleiddio'n fanwl gan IGFBPs, dosbarth o broteinau wedi'u secretu sy'n cyflawni swyddogaethau lluosog mewn gwahanol feinweoedd, gan ymestyn yr hanner oes a hefyd modiwleiddio'r argaeledd IGFs cylchredeg [2]. Yn bwysig, er bod aelodau o deulu IGFBPs yn rhannu homoleg dilyniant sylweddol, mae gan bob un ohonynt rai nodweddion strwythurol unigryw, gan chwarae rolau gwahanol mewn llawer o brosesau cellog [3]. Mae gan enynnau IGFBP hefyd wahanol ddulliau rheoleiddio a phatrymau mynegiant gwahanol. Er gwaethaf yr amrywiaeth swyddogaethol a rheoleiddiol hon, mae wedi bod yn ddryslyd nad yw astudiaethau colli swyddogaeth wedi rhoi llawer o wybodaeth am swyddogaethau ffisiolegol IGFBPs. Mewn gwirionedd, cynigiwyd bod esblygiad wedi arwain at gadw cymaint o IGFBPs er mwyn hwyluso'r broses o fireinio signalau IGF. Fodd bynnag, esboniad diddorol, arfaethedig arall yw bod llawer o swyddogaethau IGFBP wedi esblygu i ganiatáu addasu signalau IGF o dan amodau straen, na fyddai'n debygol o gael eu datgelu mewn lleoliadau labordy safonol. Yn fwy diweddar canfuwyd bod IGFBPs yn rhwymo i'w derbynyddion eu hunain neu'n trawsleoli i adrannau mewnol celloedd lle gallant gyflawni gweithredoedd annibynnol IGF. Yn nodedig, adolygodd Bach LA yn fanwl yn flaenorol pam mae'n ymddangos bod IGFBP-6 yn wahanol i IGFBPs eraill o ran strwythur a swyddogaeth gan ei fod yn clymu IGF-II ag affinedd mawr [4], gan ei fod yn atalydd cymharol benodol o IGF-II gweithredoedd. Yn wir, mae IGFBP-6 yn atal gwahaniaethu cellog [5]. Yn bwysig, mae nifer o fecanweithiau yn ymwneud â'r ffenomen hon, gan gynnwys modiwleiddio llwybrau ffactorau twf eraill, lleoleiddio niwclear, a rheoleiddio trawsgrifio dilynol, ymyrraeth â'r llwybr sffingolipid, rhwymo i fiomoleciwlau nad ydynt yn IGF yn y gofod mewngellol ac allgellog, a ar wyneb y gell hefyd. Yn bwysig, mae'r rhan fwyaf o IGFBPs yn rheoleiddio llawer o brosesau biolegol hanfodol sy'n bwysig ar gyfer amlhau celloedd a dilyniant cylchredau celloedd. Mae eu swyddogaethau'n gysylltiedig yn iawn â thwf cellog a gwahaniaethu yn ogystal â rheoleiddio imiwnedd [6]. Mae angen astudiaethau pellach i wella ein dealltwriaeth o fioleg IGFBP ehangu diffinio eu rolau cellog a phennu eu potensial therapiwtig. Yng ngoleuni llawer o astudiaethau diweddar ar swyddogaeth IGFBP-6, yma, rydym yn cynnig y gallai IGFBP-6 chwarae rhan mewn ailfodelu meinwe, ffibrosis, ac imiwnedd gan ddechrau trwy amlygu ei rôl bosibl yn yr ymateb imiwnolegol ac mewn atgyweirio meinwe.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Esblygiad, Imiwnedd, a Thrwsio Meinwe

Mae'r system imiwnedd wedi esblygu nid yn unig fel peiriannau amddiffyn ond hefyd fel chwaraewr wrth gynnal cywirdeb meinwe [7]. Mewn gwirionedd, gallai'r difrod cyfochrog i feinwe ar ôl ymosodiad pathogen enfawr beryglu ffitrwydd y gwesteiwr yn ddifrifol. Felly, y dull mwyaf buddiol yw ffafrio'r broses atgyweirio meinwe. Yn wir, esblygodd imiwnedd Th1 i ladd parasitiaid mewngellol ac i gynhyrchu ymateb proinflammatory, tra bod celloedd Th2 wedi esblygu i ymdopi ag organebau allgellog mwy ac i ddarparu ymateb atgyweirio i bathogenau dinistriol meinwe (ee, helminths) [7,8]. Yn nodedig, pan fydd gweithgareddau cytocinau dynol yn disgyn i batrwm Th2, yn hyrwyddo ffurfio gronynnod a dyddodiad matrics, sy'n esblygu'n naturiol mewn briwiau agored. Yna, mae Th2-cof penodol ac imiwnedd addasol ill dau yn berthnasol i fecanweithiau goddef sy'n lleihau difrod gwesteiwr sy'n cyflymu datrysiad clwyfau, ac o ganlyniad yn lleihau effeithiau anffafriol ar heintiad eilaidd (ee, hemorrhage oherwydd nematodau ymfudol yr ysgyfaint) [7] datguddiadau . Yn yr ymateb hwn, mater perthnasol arall yw'r amser, gan fod meinwe yn cymryd cryn dipyn o amser i ddychwelyd i'w bensaernïaeth wreiddiol [7]. I'r gwrthwyneb, mae'r ymateb sylfaenol cyflym i ddifrod yn arwain at feinwe gronynniad, gan atal ymlediad bacteria. Mae meinwe granwleiddio yn fframwaith ffibrotig stromal sy'n disodli clot ffibrin mewn clwyf iachâd, a nodweddir yn histolegol gan bresenoldeb ac ymlediad ffibroblastau, keratinocytes, celloedd endothelaidd, ymdreiddiad llidiol matrics allgellog, a chapilarïau waliau tenau newydd. Y dystiolaeth fwyaf helaeth bod Th2 yn ymwneud ag atgyweirio meinwe yw bod Interleukin-13 (IL-13), sytocin pro-ffibrotic cryf, yn chwarae rhan hanfodol fel ligand penodol. Heblaw am gelloedd T Rheoleiddiol, mae macroffagau M2 wedi'u hactifadu gan Th2- hefyd yn cymryd rhan mewn datrys clwyfau tra ar yr un pryd yn rheoleiddio trosiant matrics [9]. Daw'r broses hon i ben gyda chau clwyfau yn effeithlon ac o ganlyniad atgyweiriad llwyr nes bod yr ymateb llidiol wedi'i gau'n llwyr. Felly, atgyweirio meinwe pro-atgynhyrchiol a swyddogaethau gwrthlidiol yw nodweddion mwyaf perthnasol imiwnedd Th2. Yn ddiddorol, mae mynegiant cynyddol Th2 a'i cytocinau cysylltiedig yn arwain at secretion nifer o ligandau chemokine o gelloedd epithelial a ffibroblastau sydd, mewn ymateb i signalau IL-13 yn recriwtio eosinoffiliau [9], un o'r mathau o gelloedd y mae IGFBP-6 sydd wedi'i fynegi fwyaf [10]. Yn gyson â hyn, gall Th2-cynhyrchion macrophage actifedig chwarae rolau gwahanol yn dibynnu ar actifadu nifer o lwybrau wedi'u trefnu'n ofodol [11]. Yn bwysig, gall macroffagau newid o fod yn pro-llidiol i ffenoteip adferol sy'n hybu twf neu i broffil cymysg sy'n gysylltiedig â swyddogaethau gwrthlidiol a gwella clwyfau.

Yn y gystadleuaeth hon, gall Trawsnewid Ffactor Twf- (TGF-) fod yn gyfryngwr pro-fibrotig cryf, gan atal yr ymatebion pro-llidiol. Mae gan TGF- ac IGFBP-6 berthynas gymhleth. Adroddwyd yn flaenorol bod mynegiant IGFBP-6 wedi'i ysgogi gan Interleukin-1b a ffactor-alffa necrosis tiwmor ond wedi'i atal gan bresenoldeb TGF- [12,13]. Yn wir, mae TGF- yn atal mynegiant IGFBP-6 mewn celloedd wedi'u cyfoethogi gan osteoblast o calvariae llygod mawr ffetws, trwy fecanweithiau trawsgrifio [14]. Ar ben hynny, datgelodd trawslifiad, ynghyd â thrin desmoidau gyda TGF- , fod IGFBP-6 yn darged o signalau TGF mewn desmoidau yn annibynnol ar - signalau ffactor-gelloedd Catenin/T [15]. Mae'n rhaid cynnal astudiaethau eraill i ateb y cwestiynau hyn mewn desmoidau. Mae ysgogiad TGF yn newid gweithgaredd trawsgrifio IGFBP-6, hyrwyddwr ymatebol -Catenin, sydd hefyd yn pennu ffenoteip tiwmoraidd ffibroblast. Mae ffibroblastau yn boblogaeth celloedd sy'n gyfrifol am fframwaith strwythurol meinweoedd ac organau, trwy ailfodelu proteinau matrics allgellog (ECM) a homeostasis ategol. Mae ganddynt rolau allweddol mewn llawer o gyflyrau, megis ffibrosis, canser, awtoimiwnedd, a gwella clwyfau. Yn ddiweddar, dangosodd Buechler MB a chydweithwyr debygrwydd trawsgrifiadol rhwng ffibroblasts murine a dynol, gan awgrymu bod ffibroblastau llygoden yn bosibilrwydd i ddeall isdeipiau ffibroblast mewn gwladwriaethau clefyd dynol [16]. Mae IGFBP-6, felly, yn chwarae rhan yn nargludiad yr ymateb imiwn ac yn ôl pob tebyg yn y gwaith atgyweirio ar ôl niwed i feinwe. Yn y paragraffau nesaf, byddwn yn trafod sut mae rheoliad IGFBP-6 yn cael ei addasu yn ystod datblygiad yr imiwn

3. Mae gan IGFBP-6 Rôl Bwysig yn yr Ymateb i Imiwnedd

Rydym wedi dangos yn ddiweddar bod IGFBP-6 yn chwarae rhan dybiedig yn y system imiwnedd, gan ysgogi cemotaxis monocytes a T-lymffosytau a chwarae rhan swyddogaethol yn yr ymateb hyperthermig [17]. Mewn gwirionedd, mae gwaith blaenorol wedi dangos bod dod i gysylltiad â hyperthermia yn effeithio'n sylweddol ar allu imiwn-ysgogol DCs, gan ysgogi eu hailraglennu genetig a metabolaidd penodol [18]. Mae'n hysbys y gall amodau dirdynnol amlygu agweddau newydd ar fioleg ac imiwnoleg. Gan ddechrau o'r sylw bod DCs rhoddwyr arferol yn uwchreoleiddio trawsgrifiad genynnau mewn ymateb i hyperthermia, yn fwy diweddar fe wnaethom ddangos bod monocyte-DCs dynol sy'n destun hyperthermia yn dangos proffil mynegiant genynnau penodol gyda upregulation detholus o IGFBP-6 [17,19]. Fe wnaethom hefyd ddangos a disgrifio sawl swyddogaeth y protein nad oedd yn hysbys o'r blaen, fel y gallu i gynyddu byrstio ocsideiddiol a dirywiad niwtroffiliau. Mae IGFBP-6 hefyd yn cael ei or-fynegi yn y serwm a chymalau cleifion arthritis gwynegol ac mae'n gallu ysgogi mudo T-lymffosyt in vitro [20]. Yn ddiddorol, mae IGFBP-6 hefyd yn brotein cyfnod acíwt, fel y dangosir gan ein grwpiau ni a grwpiau eraill mewn arbrofion sy'n dangos ei fod yn cael ei gynhyrchu'n gyflym mewn ymateb i niwed ar ôl datguddiad DCs a ffibroblast i H2O2 [21]. Yn arbennig, mae H2O2 yn cymell uwch-reoliad sy'n ddibynnol ar ddos ​​o IGFBP-6 mRNA a lefelau protein mewn ffibroblastau diploid croen sy'n agored i ddogn sublethal o H2O2 [22]. Dywedwyd hefyd bod hypocsia yn achosiIGFBP-6upregulation mewn celloedd endothelaidd [23]. Mae IGFBP-6 hefyd yn cael ei gyfrinachu gan fôn-gelloedd mesenchymal sy'n deillio o fêr esgyrn dynol (hMSCs), celloedd amlalluog sy'n gwneud micro-amgylchedd meinwe yn fwy ffafriol ar gyfer atgyweirio meinwe trwy secretion gwahanol ffactorau twf. Mae hMSCs sy'n secretu IGFBP-6 yn cael effaith amddiffynnol ar ddiwylliannau niwronau cortigol cynradd anafedig H2O [24]. Mae straen ocsideiddiol yn y system nerfol ganolog yn cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol sy'n cyfrannu at pathogenesis sawl clefyd niwroddirywiol [25]. Yn y cyd-destun hwn, mae IGFBP{8}} yn agonist o swyddogaethau niwtroffiliaid fel mwy o ocsidiad byrstio gyda chynhyrchu ocsigen adweithiol (ROS), yn dirywio gronynnau cynradd, chemotaxis o gelloedd T a monocytes drwy'r monolayer epithelial [26]. Canfuwyd IGFBP-6 hefyd fel y protein secretory mwyaf helaeth yn y cyfrwng cyflyredig o gelloedd a oedd yn gwella symptomau clefyd Parkinson [27], ac mae hefyd yn perthyn i 18 o broteinau wedi'u secretu gan signalau y gellir eu defnyddio i ddosbarthu samplau Alzheimer [ 28]. Mae IGFBP-6 yn brotein wedi'i gyfrinachu sy'n cyflawni swyddogaethau imiwnolegol amrywiol. Er bod nifer o astudiaethau wedi amlygu ei rôl cemotactig a pro-llidiol, mae astudiaethau diweddar wedi amlygu rôl newydd bosibl IGFBP-6 a fyddai'n ymddangos nad oes ganddi swyddogaeth gwrthlidiol yn unig ond hefyd swyddogaeth gwrthlidiol. Yn wir, dangoswyd bod IGFBP-6 yn gwella ffitrwydd mitocondriaidd a rhydocs, gan leihau cynhyrchiad ROS mitocondriaidd a modiwleiddio metaboledd lactad a straen ocsideiddiol mewn llinell gell canser y fron dynol [29].

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Mae tystiolaeth arall hefyd yn cyfeirio at rôl IGFBP-6 mewn imiwnedd.IGFBP-6Mae RNA wedi'i fynegi'n fawr mewn eosinoffiliau [10,30] ayr IGFBP-6Mae genyn wedi'i gysylltu ag asthma alergaidd [31-33] ac mae'r olaf yn awgrymu y gallai chwarae rhan yn ymateb Th2, gan ffafrio anghydbwysedd yn yr ymateb imiwn tuag at ysgogiadau gwrthimiwnedd. Cyflwynir mwy o dystiolaeth o rôl y protein wrth reoli imiwnedd yng ngwaith Park JH et al. a ddangosodd -6 ymwneud IGFBP ag atroffi thymig [34]. Mae IGFBP{5}} hefyd yn cael ei amlygu fel genyn sydd â chysylltiad arwyddocaol â chamweithrediad celloedd T sytotocsig mewn astudiaeth cysylltiad rhwng llofnodion genynnau stromal gwahanol a chynnwys imiwn mewn tair carfan annibynnol fawr o gleifion canser y fron triphlyg-negyddol. Mae'n ymddangos bod IGFBP-6 hefyd wedi'i uwch-reoleiddio mewn ffibroblastau a weithredir gan ganser (iCAFs) sy'n bwysig ar gyfer cynnal ataliad imiwnedd a chemoresistance sy'n gysylltiedig â chamweithrediad celloedd T [35]. Yn olaf, mae'n ymddangos bod IGFBP-6 yn gysylltiedig ag imiwnoleg a phathogenesis paratwbercwlosis buchol, enteropathi cronig anifeiliaid cnoi cil, sy'n rheoli ymlediad cellog mewn meinweoedd paucibacillary [36]. Yn arbennig, canfuwyd IGFBP-6 wedi'i uwch-reoleiddio mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol gwartheg (PBMC) a ysgogwyd gan Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Datgelodd dadansoddiadau micro-arae a RT-qPCR amser real lefelau uwch o IGFBP-6 mewn ilewm clefyd paucibacillary o ddefaid yr effeithiwyd arnynt [36]. I grynhoi, mae sawl darn o dystiolaeth yn awgrymu rôl bwysig i IGFBP-6 yn yr ymateb imiwn. Mae IGFBP-6 yn ysgogi cemotaxis ac yn pennu, ynghyd â ffactorau eraill, actifadu'r ymateb imiwn. Yn nodedig, mae llid a difrod meinwe yn sbardunau pwysig ar gyfer adfywio a ffibrosis. Mae difrod meinwe yn pennu math a polareiddio llid trwy recriwtio ac actifadu amrywiaeth o wahanol fathau o gelloedd o'r system imiwnedd gynhenid ​​​​ac addasol [38]. Gan ddechrau o'r pwynt hwn, mae'r paragraff canlynol yn canolbwyntio ar rôl gwahanol fathau o ddilyniant ffibrosis.

4. Mae IGFBPs yn ymwneud â Rheoleiddio Meinweoedd Cysylltiol a Ffibrosis

Mae clefydau ffibrotig dynol yn rhannu nodweddion cyffredin o groniad cynyddol a dadreoleiddiedig o feinwe ffibrotig mewn organau yr effeithir arnynt, gan achosi eu camweithrediad ac yn y pen draw methiant. Mae'r heterogeneity trawiadol yn eu hetioleg a'u hamlygiadau clinigol, absenoldeb biomarcwyr addas a dilys ynghyd ag absenoldeb presennol asiantau therapiwtig, yn gwneud y patholegau hyn yn wrthrych astudio pwysig iawn [39]. Yn ystod pathogenesis ffibrosis, mae nifer o ffactorau twf, chemokines, a cytocinau yn gweithredu gyda'i gilydd i hyrwyddo micro-amgylchedd ffibrotig, gan arwain at ddatblygiad poblogaeth ffibroblast probrotig. Mae sawl astudiaeth yn dangos bod IGFBPs yn cymryd rhan mewn dilyniant ffibrosis ac y gellid eu defnyddio fel paneli protein newydd sy'n cylchredeg ar gyfer diagnosis ac fel targedau therapiwtig posibl.

4.1. Mae IGFBP-6 yn Rheoleiddio Sawl Mecanwaith Ffibrosis

Mae tystiolaeth sylweddol yn dangos rôl IGFBP-6 mewn meinwe ffibrotig a chysylltiol, gan ddechrau hefyd gyda'r pwynt bod cyflyrau straen TGF a straen ocsideiddiol yn cynyddu lefelau mynegiant IGFBP-6 mewn ffibroblastau [22,40,41 ]. Mae IGFBP-6 wedi'i fynegi'n fawr mewn ffibroblastau [10,30] ac mae hefyd yn ymwneud â rheoleiddio cynnal a chadw meinwe gyswllt. Mynegir IGFBP -6 ac mae'n llywodraethu homeostasis a gwahaniaethu celloedd ligament periodontol ar wahân i fod y ffactor twf mwyaf helaeth a fynegir gan gelloedd episod aml-llinach sy'n deillio o feinwe adipose [42,43]. Yn ddiweddar, nodwyd bod yr amrywiad IGFBP-6 T430C newydd yn achosi dirywiad disg, proses patholegol sy'n arwain at ddirywiad asgwrn cefn [44]. Ar ben hynny, mewn astudiaeth proteomig a oedd yn cymharu secretome osteoblastig o'r ardal sclerotig neu ansglerotig o osteoarthritis asgwrn isgondral, nodwyd IGFBP-6 ymhlith proteinau a gafodd eu secretu'n sylweddol fwy gan osteoblastau sclerotic [45]. Ar ben hynny, cafodd IGFBP-6 ei restru'n ddiweddar fel biomarcwr o ffibrosis cylch allanol disgiau rhyngfertebraidd [46]. Dangosodd sawl gwaith fod IGFBP-6 wedi'i fynegi'n wahaniaethol mewn ffibrosis dermol, arennol, hepatig, cardiaidd, a myelofibrosis (Ffigur 1 a Thabl 1).

Ffigur 1. Mae IGFBP-6 yn ymwneud â gwahanol fathau o ffibrosis. Cynrychioliad sgematig o'r prif gamau gweithredu a wneir gan IGFBP-6 yn y gwahanol fathau o ffibrosis y mae'n ymwneud ag ef. (MCP-3: protein cemoattractant monocyte; HSCs: Hepatig Stellate Cells; ECM: Matrics Allgellog; NAFLD: Clefyd yr Afu Brasterog Di-Alcohol; PMF: Myelofibrosis Sylfaenol; SHH: Draenog Sonig; AMI: Cnawdnychiant Myocardaidd Acíwt. Credydau delweddau : [47,48])

Tabl 1. Mae IGFBP-6 yn ymwneud â dilyniant gwahanol fathau o ffibrosis.

Tabl 1. Parhad.

4.1.1. Ffibrosis Dermol

Mae sglerosis systemig yn anhwylder meinwe awtoimiwn cronig, aml-system a nodweddir gan ffibrosis visceral meinwe'r croen a'r organau mewnol. Fe'i nodweddir gan gamweithrediad fasgwlaidd ac actifadu imiwnolegol sy'n arwain at grynhoad gormodol o ECM mewn meinweoedd briwiau [49]. Mae rhaeadrau signalau critigol, a gychwynnwyd yn bennaf gan TGF-, ond sydd hefyd yn cynnwys nifer o cytocinau a moleciwlau signalau sy'n ysgogi adweithiau profibrotig mewn myofibroblasts, yn cynnig targedau therapiwtig posibl [39]. Arweiniodd ffibroblastau dermol a gafodd eu trin â chyfuniad o TGF- 1 a’r protein chemoattractant monocyte 3 (MCP-3), protein sydd wedi’i uwch-reoleiddio mewn ffibrosis, at IGFBP uchel a sylweddol-6 upregulation [39]. Ar ben hynny, mewn astudiaeth proffil mynegiant genynnau ar ffibroblastau dermol o lygod croen-tyn math 1, arweiniodd IGFBP-6 at upregulation mewn perthynas â mynegiant a gweithgaredd ffibrotig posibl yr MCP-3 [49]. Ymhlith clefydau ffibrotig dermol, mae Clefyd Dupuytren (DD), ffibrosis cyffredin ac etifeddadwy y ffasgia palmar, yn ysgogi datblygiad ffibroblastau hyper-gontractiol ac yn nodweddiadol yn amlygu fel cyfangiadau bys parhaol. Mae IGFBP-6 yn ymwneud â'r clefyd ffibrotig hwn trwy reoleiddio cyfangiad cellog ac amlhau. Yn benodol, mae gan IGFBP-6 rôl ataliol trwy atal toreth o gelloedd sylfaenol sy'n deillio o feinweoedd cyfangiad (celloedd DD), ac mae IGF-II yn anwythydd cyfangedd cellog yn y clefyd meinwe gyswllt hwn. Mae lefelau IGFBP wedi'u is-reoleiddio-6 a lefelau IGF-II wedi'u dadreoleiddio hefyd yn cyfrannu at ddilyniant DD [50].

4.1.2. Ffibrosis Arennol

Mae sawl gwaith yn dangos perthynas rhwng IGFBP-6 a ffibrosis arennol. Mae'n hysbys bod lefelau mRNA a mynegiant protein IGFBP yn uchel yn yr aren ac, o ddiddordeb, maent yn doreithiog ym mhlasma oedolion a phlant â Chlefyd Arennol Cronig (CKD) neu Glefyd Arennol Cam Terfynol (ERSD). ) [51,52], sy'n awgrymu y gallai IGFBP-6 fod yn gysylltiedig â phroses datblygu'r arennau. Dyfalodd Wang S. a chydweithwyr yn ddiweddar y gallai IGFBP-6 fod yn rhan o ddatblygiad ffibrosis yr arennau trwy reoleiddio apoptosis celloedd arennol [2]. Ymhlith afiechydon yr arennau, nodweddir wropathi rhwystrol cynhenid ​​​​yn arbennig gan ffibrosis rhyng-raniadol sy'n arwydd cynrychioliadol o niwed arennol, yn dilyn rhwystr arennol. Yn y cyd-destun hwn, dangoswyd bod IGFBP-6 wedi'i uwchraddio'n sylweddol yn arennau rhwystredig model anifail ar gyfer wropathi rhwystrol cynhenid ​​[53].

4.1.3. Ffibrosis Hepatig

Mae celloedd stellate hepatig (HSCs) yn cynrychioli'r math o gell sy'n ymwneud yn bennaf â dilyniant ffibrosis yr afu ac, yn eu ffenoteip wedi'i actifadu, maent yn cynhyrchu symiau uchel o IGFBPs yn gyfansoddiadol. Yn ddiddorol, mae HSCs sydd wedi'u hynysu o'r afu dynol yn mynegi lefelau uchel o IGFBP-6 mRNA, sy'n cael ei reoleiddio'n wahaniaethol gan IGF-I a TGF- [59]. Ymhlith y cytocinau sy'n cymryd rhan fwyaf mewn pathogenesis ffibrosis, mae'n hysbys bod TGF- yn brif gyfryngwr yn natblygiad ffibrosis interstitial mewn rhwystr arennol [60]. Mae dolen reoleiddiol bwysig rhwng chemokines a TGF- yn gyrru clefydau llidiol a ffibrotig. Yn y cyd-destun hwn, mae trawsgrifiad IGFBP-6 yn cael ei reoleiddio gan TGF-, sytocin profbrotig cryf sy'n hanfodol i ddatblygiad micro-amgylchedd ffibrotig [40]. Mae IGFBP-6 wedi'i gysylltu'n sylweddol gadarnhaol â steatosis, ac fe'i nodwyd yn ddiweddar fel cyfrannwr posibl at lid hepatig a ffibrosis [54]. Mae astudiaeth gydberthynas o IGFBPs â'r gwahanol gamau o ffibrosis mewn Hepatitis Cronig C (CHC) yn amlygu mai IGFBP-6 oedd y protein a oedd yn ymwneud fwyaf ag adnabod cam ffibrosis. Yn wir, roedd mynegiant IGFBP-6 yn is yn y cleifion o gymharu ag unigolion iach. Ar ben hynny, roedd IGFBP-6 wedi'i isreoleiddio yn heneiddedd ffibroblastau dynol, gan awgrymu y gallai gymryd rhan yn y broses o reoleiddio'r broses heneiddio a'r dyddodiad matrics allgellog, yn ystod niwed i'r afu gan CHC [55].

Yn yr un modd, mae IGF-1 ac IGFBPs yn ymwneud â phathoffisioleg Clefyd yr Afu Brasterog Di-Alcohol (NAFLD) ac â rheoleiddio homeostasis glwcos. Yn yr afu, mae gostyngiad mewn lefelau IGF-1 yn cyfrannu at ddatblygiad NAFLD a steatohepatitis di-alcohol, sydd hefyd yn gysylltiedig â mynegiant hepatig sawl IGFBP. Yn benodol, mae lefelau IGFBP-6- 6 yn uwch mewn perthynas â steatosis cynyddol, tra bod mynegiant hepatig IGFBP-6 yn gysylltiedig yn gryf iawn â ffibrosis, gradd steatosis, a sgôr gweithgaredd NAFLD [54]. Yn rhyfeddol, arweiniodd cylchredeg IGFBP-6 yn sylweddol llai ar ôl y driniaeth gyda'r GHRH-analog Tesamorelin, sy'n lleihau braster yr afu ac yn atal ffibrosis mewn cleifion â NAFLD [61].

budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd

4.1.4. Ffibrosis Cardiaidd

Mae ailfodelu cardiaidd niweidiol hwyr yn ymateb strwythurol a swyddogaethol soffistigedig o'r galon sy'n methu i nifer o sbardunau, gan gynnwys ffibrosis [62]. Yn ddiddorol, mae IGFBP-6 yn ymwneud â Chwythiad Myocardaidd Acíwt (AMI) ac mewn placiau atherosglerotig carotid, y ddau wedi'u nodweddu gan ddatblygiad proses ffibrotig. Mae IGFBP-6 yn cyd-leoli â chelloedd endothelaidd CD31+ a gyda CD68+ macroffagau yng nghwpan ffibrotig y placiau atherosglerotig [57]. Yn nodedig, fe'i cyfrifwyd yn ddiweddar fel biomarcwr canolog ar gyfer rhagfynegi placiau bregus ac AMI, gan ei fod wedi'i isreoleiddio'n sylweddol mewn placiau carotid dynol ansefydlog mewn samplau plasma o gleifion AMI, o'i gymharu â'r rheolaethau [56,57].

4.1.5. Myelofibrosis

Mae llawer o anhwylderau hematologig a di-hematologig yn gysylltiedig â mwy o ffibrosis mêr esgyrn. Yn eu plith, mae myelofibrosis sylfaenol (PMF) yn glefyd hematologig a nodweddir gan ymlediad cynyddol celloedd granulocytig a megakaryocytig yn bennaf yn y mêr esgyrn [63-65]. Yn ddiweddar, fe wnaethom dynnu sylw at rôl ddatblygol IGFBP-6 wrth reoli'r broses ffibrotig sy'n gysylltiedig â phathogenesis cleifion PMF. Gan ddechrau gyda'r dystiolaeth bod lefelau IGFBP-6 wedi cynyddu'n sylweddol mewn cleifion PMF â math gwyllt Janus Kinase 2, dangosodd ein hastudiaeth ddiweddar rôl newydd i'r echel IGFBP-6/SHH/derbynnydd tebyg i doll 4 yn ymwneud ag addasiadau i'r microamgylchedd myelofibrosis sylfaenol ac y gallai IGFBP-6 chwarae rhan sylfaenol wrth actifadu llwybr SHH yn ystod y broses ffibrotig [58]. Fel y trafodwyd yn eang yn y paragraff hwn, mae signalau afreolaidd IGFBP-6 yn arwain at ffibrosis mewn gwahanol fathau o feinweoedd. Yn nodedig, gall signalau pro-ffibrotic a pro-llid heb eu gwirio ddod yn fan cychwyn ar gyfer ffibrosis sy'n gysylltiedig â thiwmor [66]. Mae'r cydrannau ffibrosis fel ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs), anhyblygedd matrics allgellog, a dyddodiad colagen trwchus yn rheolyddion hanfodol dilyniant tiwmor ond gallant hefyd fod yn fecanweithiau hanfodol ar gyfer gwyliadwriaeth imiwnedd. Felly, yn y paragraff nesaf, byddwn yn trafod signalau IGFBP-6 yn y micro-amgylchedd tiwmor (TME), sy'n cynnwys ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser, gan arwain at angiogenesis, ffibrosis, ac osgoi imiwnedd.

5. IGFBP-6 Yn rheoli Fibroblasts a TME yn ystod Dilyniant Canser

Mae celloedd imiwnedd o fewn y TME yn chwarae rhan bwysig mewn tumorigenesis. Mae celloedd canser yn rhyngweithio'n agos ag ECM a chelloedd stromal ac yn ffurfio prif strwythur y TME. O fewn y TME, mae poblogaeth heterogenaidd gan gynnwys celloedd imiwn a di-imiwn, celloedd canser, a chelloedd stromal (ee, ffibroblastau) yn bresennol [67]. Mae ffibroblastau ymhlith y celloedd stromal mwyaf niferus yn TME, gan wahaniaethu'n gynyddol i gelloedd actifedig, symudol, tebyg i myofibroblast, a pro-tumorigenig y cyfeirir atynt fel CAFs [68]. Mae CAFs yn cynrychioli prif gydran stroma'r tiwmor. Maent yn darged pwysig ar gyfer gwella imiwnotherapi canser, gan eu bod yn rhwystr corfforol ac yn ffynhonnell moleciwlau gwrthimiwnedd [69]. Yn y TME mae yna nifer o fathau o gelloedd sy'n cronni ac yn cyrraedd y tiwmor ar wahanol gamau, ac ynghyd â CAFs mae yna hefyd gelloedd llidiol ymdreiddio, epilyddion endothelaidd, a chelloedd hematopoietig sy'n deillio o fêr esgyrn. Mae rhyngweithio cryf rhwng y micro-amgylchedd a'r tiwmor, sy'n gysylltiedig â digwyddiadau a strategaethau pellach [67]. Ar ben hynny, mae'r TME yn sylfaenol ar gyfer canlyniadau clinigol ac ymatebion i therapi. Mae celloedd imiwnedd sy'n ymdreiddio tiwmor yn gallu rheoleiddio dilyniant canser ac effeithiolrwydd therapïau gwrth-ganser, trwy gymryd camau o blaid a gwrth-ganser [70].

Mae rhyngweithiadau heteroteipig rhwng celloedd epithelial stromal, imiwn a malaen yn chwarae rhan bwysig mewn dilyniant tiwmor solet ac ymateb therapiwtig. Mae CAFs yn chwarae rhan annatod yn y TME a gallant ddylanwadu ar sawl agwedd ar garcinogenesis, gan gynnwys ailfodelu ECM, angiogenesis, amlhau celloedd canser, goresgyniad, llid, ailraglennu metabolaidd, a metastasis [71].

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Mae nifer o arsylwadau clinigol a patholegol wedi sefydlu perthynas glir rhwng llid cronig, ffibrosis, a chanser [72]. Gellir rhagflaenu neu ddilyn datblygiad canser gan gyflwr ffibrotig sy'n cymryd rhan mewn cyfnodau lluosog o tumorigenesis a metastasis [73]. Yn yr adolygiad hwn, rydym wedi amlygu a disgrifio'r rolau lluosog a gyflawnir gan IGFBP-6 yn yr holl brosesau hyn, sy'n awgrymu y gellir ei ystyried yn brotein o ddiddordeb mewn datblygiad a dilyniant canser. I gadarnhau'r pwynt hwn, mae IGFBP-6 yn uniongyrchol gysylltiedig â swyddogaethau imiwnolegol a gweithgareddau llid mewn glioma, a ystyrir yn darged therapiwtig posibl ar gyfer imiwnotherapi glioma [74]. Yn benodol, dangosodd Zong Z. a chydweithwyr yn ddiweddar fod IGFBP-6 yn ffactor prognostig anffafriol mewn glioma, sy'n effeithio ar falaenedd tiwmor gyda mynegiant sy'n cydberthyn yn gadarnhaol â'r ymateb gwrthimiwnedd mewn cleifion glioma [75].

Fel y trafodwyd eisoes, mae IGFBP-6 wedi'i fynegi'n fawr ac mae'n cymryd camau amrywiol mewn ffibroblastau, elfen hanfodol o'r TME yn ystod dilyniant canser [76] (Ffigur 2). Yn gyffredinol, mae llwybr IGF yn ymwneud ag actifadu ffibroblast gan fod yr echelin IGFs/IGF-1R yn gysylltiedig â thrawsnewid ffibroblast stromal i CAFs. Ar ôl actifadu c-Myc, mae gostyngiad IGFBP-6 yn gwella actifadu a symud ffibroblast yn sylweddol ac yn cynyddu nerth cemotactig ffibroblastau canser y fron sylfaenol dynol. Fel yr ydym wedi amlygu eisoes, mae gan TGF- rôl ataliol ar IGFBP-6 [12,13]. Yn ddiddorol, disgrifiwyd bod TGF- yn gweithio fel atalydd tiwmor yn ystod cyfnodau cynnar carcinogenesis, tra ei fod yn dod yn hyrwyddwr diweddarach ohono, oherwydd gall ei orfynegiant achosi metastasis tiwmor yn uniongyrchol trwy gychwyn digwyddiadau sy'n angenrheidiol ar gyfer goresgyniad [77,78]. Mae'r data hyn yn cadarnhau rôl ddeuol TGF - fel cyfryngwr ac atalydd o fewn yr un broses. Felly, mae IGFBP-6 yn gysylltiedig ag actifadu oncogenig celloedd epithelial y fron, gan hyrwyddo ailfodelu TME yn uniongyrchol a chynyddu ymlediad tiwmor [68]. Mae ffactor twf ffibroblast-2 ac IGFBP-6 ill dau yn cael eu hactifadu mewn canser y fron gan Vasohibin-2, ffactor angiogenig [79]. Mae IGFBP-6 hefyd yn chwarae rhan hanfodol mewn rheoleiddio CAF, gan gymryd rhan mewn trawsnewid epithelial-mesenchymal a chyfrannu at ymfudiad celloedd glioma. Mae hefyd yn gysylltiedig ag ymdreiddiad CAF yn y stumog, y colon, ac adenocarcinomas rhefrol, sy'n sail i'w rôl bwysig yn TME [80]. Mae IGFBP-6 wedi gostwng yn sylweddol mewn cleifion canser y prostad, o gymharu â phynciau rheoli. Mae amlhau a dilyniant celloedd canser yn cael eu hwyluso trwy ffurfio micro-amgylchedd ymdreiddiad celloedd canser. Yn ystod dilyniant canser, mae'r TME hefyd yn newid ymdreiddiad celloedd imiwnedd ac mae IGFBP-6 yn cydberthyn â chelloedd B, celloedd T CD, celloedd T CD, neutrophils, macroffagau, a DCs mewn cleifion â chanser. canser gastrig [80].

Yn ddiddorol, mae llwybrau signalau Wnt a Draenog (Hh) hefyd yn rhan o reoliad IGFBP- 6 [5]. Mae'r llwybr Hh yn hanfodol ar gyfer datblygiad cellog, a cheir dadreoleiddio'r llwybr hwn mewn nifer berthnasol o ganserau [81]. Mae lefelau IGFBP-6 yn uwch mewn CAFs y prostad nag mewn ffibroblastau brostad arferol, ac mae eu lefelau yn cael eu rheoleiddio gan signalau Hh [82,83]. Mae llwybr Hh yn cael ei actifadu'n afreolaidd mewn canser gyda Bys Sinc Teulu GLI 1, gan gynnal goroesiad celloedd trwy rwymo'r rhanbarthau hyrwyddwr a hwyluso trawsgrifio genynnau IGFBP-6 a Bcl-2 mewn carcinomas colorefrol a chanserau pancreatig [84, 85]. Yn y senario cymhleth hwn, dangosodd ein gwaith diweddar fod IGFBP-6/SHH/Echel derbynnydd tebyg i doll4 yn gysylltiedig ag addasiadau i’r microamgylchedd myelofibrosis sylfaenol ac y gallai IGFBP-6 chwarae rhan ganolog wrth actifadu’r SHH llwybr yn ystod y broses ffibrotig [58]. Roedd Bach LA o'r farn y gallai'r cynnydd IGFBP-6 ar ôl actifadu llwybr Hh fod yn ymateb gwrth-reoleiddio i reoleiddio gweithgaredd IGF neu gallai gynrychioli rôl annibynnol i IGFBP-6 yn y llwybr Hh [5] .

Ffigur 2. Gweithredoedd IGFBP-6 mewn ffibroblastau a TME yn ystod dilyniant canser. Cynrychiolaeth sgematig o'r rhwydweithiau cytocin, chemokine, a moleciwlaidd sy'n ymwneud â rheoleiddio IGFBP-6 gyda chyfranogiad dilynol mewn rheoli gweithrediad ffibroblast, ymlediad tiwmor, a chynnal micro-amgylchedd tiwmor yn ystod dilyniant canser. (SHH: Draenog Sonig; VASH: Vasohibin; CAFS: Ffibroblastau wedi'u Actifadu gan Ganser. Mae pennau saethau llwyd yn dynodi actifadu IGFBP-6, tra bod saethau heb bennau yn dynodi anactifadu a dadreoleiddio IGFBP-6. Credydau delweddau: [47,48]).

6. Casgliadau

IGFBP-6 rheoliad [5]. Mae'r llwybr Hh yn hanfodol ar gyfer datblygiad cellog, a cheir dadreoleiddio'r llwybr hwn mewn nifer berthnasol o ganserau [81]. Mae lefelau IGFBP-6 yn uwch mewn CAFs y prostad nag mewn ffibroblastau brostad arferol, ac mae eu lefelau yn cael eu rheoleiddio gan signalau Hh [82,83]. Hh llwybr yn cael ei actifadu aberrantly mewn canser gyda GLI Family Sinc Bys.

Cyfeiriadau

1. Rajaram, S. ; Baylink, DJ; Mohan, S. Proteinau sy'n Rhwymo Ffactor Twf Tebyg i Inswlin mewn Serwm a Hylifau Biolegol Eraill: Rheoleiddio a Swyddogaethau. Endocr. Parch 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Proteinau Rhwymo Ffactor Twf Tebyg i Inswlin mewn Clefyd yr Arennau. Blaen. Ffarmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. Proteinau sy'n Rhwymo IGF: Pam Maen nhw'n Bodoli a Pam Mae Cynifer? Blaen. Endocrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, ALl Mewnwelediadau diweddar i weithredoedd IGFBP-6. J. Cell Commun. Arwydd. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, ALl Syniadau cyfredol ar fioleg IGFBP-6: Mwy nag atalydd IGF-II? Horm Twf. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, ALl IGF-rhwymo proteinau. J. Mol. Endocrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Esblygiad Imiwnedd Th2: Ymateb Atgyweirio Cyflym i Pathogenau Dinistriol Meinwe. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A. ; Allen, J. Mapio proffiliau ymateb imiwn: Y senario sy'n dod i'r amlwg o imiwnoleg helminth. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3ydd; Wilson, Llsgr.; Wynn, TA imiwnedd Math 2 mewn atgyweirio meinwe a ffibrosis. Nat. Parch Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Ar gael ar-lein: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (cyrchwyd ar 24 Ionawr 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Cytocinau Macrophage: Ymwneud ag imiwnedd a chlefydau heintus. Blaen. Imiwnol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Ras oncogenig yn Achosi Gwrthwynebiad i'r Atalydd Twf Protein sy'n Rhwymo Ffactor Twf tebyg i Inswlin-3 (IGFBP-3) yng Nghelloedd Canser y Fron. J. Biol. Cemeg. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y. ; Tsushima, T.; Miyakawa, M.A.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Effaith Sytocinau ar Gynhyrchu Proteinau Rhwymo Ffactor Twf tebyg i Inswlin (IGFBPs) o Fibroblastau Dynol mewn Diwylliant. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B. ; Canalis, E. Rheoleiddio ffactor twf mynegiant protein rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin-6 mewn osteoblastau. J. Cell. Biocemeg. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H. ; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Adnabod IGFBP-6 fel genyn sydd wedi'i isreoleiddio'n sylweddol gan beta-catenin mewn tiwmorau desmoid. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C. ; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, LlI; Tam, L. ; Caothien, R.; Roose-Girma, M.A.; et al. Trefniadaeth traws-meinwe o'r llinach ffibroblast. Natur 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A. ; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. O dwymyn i imiwnedd: Rôl newydd i IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S. ; Srivastava, PK Mae tymheredd tebyg i dwymyn yn peri i gelloedd dendritig aeddfedu trwy anwythiad hsp90. Int. Imiwnol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A. ; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R. ; Pucciarini, A.; Bigerna, B. ; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F. ; Palumbo, MC; et al. Mae celloedd dendritig dynol sy'n deillio o monocyte sy'n agored i hyperthermia yn dangos proffil mynegiant genynnau penodol ac uwchreoleiddiad dethol o IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O. ; Manetti, M.A.; Cafaro, G. ; Valentini, V. ; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Protein Rhwymo Ffactor Twf Tebyg i Inswlin 6 mewn Arthritis Gwynegol: Ffactor Cemotactig Nofel Bosibl? Blaen. Imiwnol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M. ; Cyflymder, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A. ; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Mae Protein Rhwymo Ffactor Twf Tebyg i Inswlin 6 yn Cael ei Gyfrinachu mewn Fesiglau Allgellog ar Hyperthermia a Straen Ocsidiol mewn Celloedd dendritig ond Ddim mewn Monocytes. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L. ; Tsaprailis, G. ; Chen, QM Adnabod Proteomig o Brotein sy'n Rhwymo Ffactor Twf tebyg i Inswlin-6 Wedi'i achosi gan Straen Islethal H2O2 o Fibroblastau Diploid Dynol. Mol. Cell. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L. ; Li, Y. ; Wang, X. ; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. Mae mynegiant protein rhwymo IGF-6 mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd yn cael ei achosi gan hypocsia ac mae'n chwarae rhan negyddol mewn angiogenesis tiwmor. Int. J. Canser 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Parcb, J. ; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Mae protein sy'n rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin-6 a ryddhawyd o fôn-gelloedd mesenchymal dynol yn rhoi amddiffyniad niwronaidd trwy signalau R-gyfryngol IGF-1. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, AU Straen Ocsidiol a Pathogenesis Anhwylderau Niwro-ddirywiol. Int. Y Parch. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M. ; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R. ; Montemurro, P.; Liso, A. Mae ffactor twf tebyg i inswlin-6 (IGFBP-6) yn ysgogi byrstio ocsideiddiol neutrophil, digroeniad a chemotaxis. Llid. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Gwella Swyddogaethau Echddygol Amharedig gan Ddannedd Collddail Datbluddiedig Dynol Ffactorau Deillio Bôn-gelloedd mewn Model Llygod Mawr o Glefyd Parkinson. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A. ; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A. ; et al. Dosbarthu a rhagfynegi diagnosis clinigol Alzheimer yn seiliedig ar broteinau signalau plasma. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L. ; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AC; Lazzarino, G.; et al. Mae'r Crosstalk rhwng GPR81 / IGFBP6 yn Hyrwyddo Dilyniant Canser y Fron trwy Modylu Metabolaeth Lactate a Straen Ocsidiol. Gwrthocsidyddion 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M. ; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C. ; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B. ; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Dadansoddiad trawsgrifomig genom-eang o enynnau codio protein mewn celloedd gwaed dynol. Gwyddoniaeth 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Sgrinio a Dadansoddiad Llwybr Swyddogaethol o Genynnau Ysgyfeiniol sy'n Gysylltiedig ag Atal Llid Llwybr Anadlu Alergaidd gan Fesiglau Allgellog sy'n Deillio o Bôn-gelloedd Adipose. Bôn-gelloedd Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. O batrwm mynegiant i gysylltiad genetig mewn asthma a ffenoteipiau sy'n gysylltiedig ag asthma. BMC Res. Nodiadau 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C. ; Sladek, R. ; Ponton, A. ; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Dosbarthiadau swyddogaethol o enynnau mwcosa bronciol a fynegir yn wahaniaethol mewn asthma. Genom BMC. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Parc, JH; Lee, SW; Kim, TG; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; O, rheoleiddiad GS TCDD o IGFBP-6 ac IL-5R genynnau is-uned alffa in vivo ac in vitro. Mol. Celloedd 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C. ; Gwyliau, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B. ; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Amrywiaeth celloedd stromal sy'n gysylltiedig ag osgoi imiwn mewn canser y fron triphlyg-negyddol dynol. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smed, J. ; Watkins, A.C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Mae proffilio mynegiant yn datgelu gwahaniaethau mewn mynegiant genynnau imiwn-lid rhwng y ddau ffurf afiechyd o baratuberculosis defaid. Veter Immunol. Imiwnopathol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Ysgogi mynegiant genynnau'n gyflym ac yn fyrhoedlog mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol o wartheg clefyd Johne positif sy'n agored i Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Microb. Pathog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T Celloedd mewn Ffibrosis a Chlefydau Ffibrotig. Blaen. Imiwnol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Clefydau Fibrotig Dynol: Heriau Cyfredol mewn Ymchwil Ffibrosis. Dulliau Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Mae traws-siarad rhwng MCP-3 a TGFbeta yn hyrwyddo biosynthesis colagen ffibroblast. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, A.S.; Hodgson, JG; Gên, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Mae Ffenoteip Ysgrifenyddol sy'n Gysylltiedig â Senescence Dynol yn Cael ei Gadw mewn Celloedd Llygoden Yn Ddibynnol ar Ocsigen Ffisiolegol. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A. ; Lossdörfer, S.; Jäger, A. ; Chen, Y. ; Götz, W. Autoregulation ffactor twf tebyg i inswlin 2 a phrotein sy'n rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin 6 mewn celloedd ligament periodontol in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K. ; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Mae ffactorau troffig o gelloedd episod aml-llinach sy'n deillio o feinwe yn hyrwyddo cytodwahaniaethu celloedd gewynnau periodontol. Biocemeg. Bioffys. Res. Cymmun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S. ; Lei, W. ; Dai, L. ; Yuan, QL; Liu, L. ; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Dilyniannu Exome Gyfan Wedi nodi Amrywiad IGFBP6 Newydd mewn Pedigri Dirywiad Disg. Genet. Prawf. Mol. Biomarc. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C. ; Comblain, F. ; Depauw, E. ; Henrotin, Y. Cymhariaeth o'r secretome o osteoblastau sy'n deillio o asgwrn isgondral sclerotig yn erbyn nad yw'n sglerotic yn OA: Astudiaeth beilot. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Atlas dilyniannu RNA un gell o ddisgiau rhyngfertebraidd caudal buchol: Darganfod poblogaethau celloedd heterogenaidd gyda rolau penodol mewn homeostasis. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. Consortiwm UniProt. UniProt: Y gronfa wybodaeth brotein gyffredinol yn 2021. Asidau Niwcleig Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Celfyddyd Feddygol Gweinyddwr Clyfar. Ar gael ar-lein: https://smart.servier.com/ (cyrchwyd ar 23 Chwefror 2022).

49. Ong, VH; Evans, ALl; Shiwen, X. ; Fisher, IB; Rajkumar, V. ; Abraham, DJ; Du, CM; Denton, CP Monocyte chemoattractant protein 3 fel cyfryngwr o ffibrosis: Gorfynegiant mewn sglerosis systemig a'r llygoden math 1 croen-tyn. Arthritis Rheum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; Mae O'Gorman, DB IGF-II ac IGFBP-6 yn rheoleiddio cyfangedd cellog ac amlhau clefyd Dupuytren. Biochim. Bioffys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A. ; Ynn, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R. ; Grubb, A. ; Lindström, V. ; Bruun, L. ; Williams, SSA Effaith y Gyfradd Hidlo Glomerwlaidd ar y Proteome Plasma Dynol. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, DC; Haluzik, M.; Justová, V. ; Lacinová, Z.; Marek, J. Lefelau ghrelin plasma mewn cleifion â chlefyd arennol diwedd cyfnod. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F. ; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Nodweddu Model Anifeiliaid o Wropathi Rhwystrol Unochrog Cynhenid ​​Digymell trwy Ddadansoddiad Microarray cDNA. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I. ; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Perthynas IGF-1 a Proteinau sy'n Rhwymo IGF â Difrifoldeb Clefydau a Glycemia mewn Clefyd yr Afu Brasterog Analcohol. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A. ; Kershenobich, D.; et al. Cynhyrchu gwahaniaethol o broteinau sy'n rhwymo ffactor twf tebyg i inswlin wrth ddilyniant ffibrosis yr afu. Mol. Cell. Biocemeg. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S. ; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Ffang, C. ; Mi, Y. Darganfod biomarcwyr protein plasma posibl ar gyfer cnawdnychiant myocardaidd acíwt trwy broteomeg. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y. ; Huan, W.; Wu, J. ; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 Wedi'i Is-reoleiddio mewn Placiau Atherosglerotig Carotid Ansefydlog Yn ôl Dadansoddiad Biowybodeg Integredig a Gwiriad Arbrofol. J. Atherosgler. Thromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L. ; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F. ; Coda, ARD; et al. Mae echel signalau IGFBP-6/draenog sonig/TLR4 yn gyrru trawsnewid ffibrotig mêr esgyrn mewn myelofibrosis cynradd. Heneiddio 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A. ; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Nodweddu a rheoleiddio proteinau ffactor twf tebyg i inswlin sy'n rhwymo mewn celloedd stellate hepatig dynol. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Rhwystrau llwybr wrinol. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J. ; Zheng, I. ; Tremio, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C. ; Tsao, A. ; Kellogg, A. ; et al. Effeithiau tesamorelin ar glefyd yr afu brasterog di-alcohol mewn HIV: Treial aml-ganolfan ar hap, dwbl-ddall. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Ailfodelu Cardiaidd Anffafriol ar ôl Cnawdnychiant Myocardaidd Acíwt: Biomarcwyr Hen a Newydd. Dis. Marcwyr 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K. ; Shimoda, K.; Akashi, K. Datblygiadau diweddar wrth wneud diagnosis a rheoli myelofibrosis sylfaenol. Corea J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C. ; Fermo, E. ; Ffabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Rôl Technolegau Newydd mewn Neoplasmau Myeloproliferative. Blaen. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R. ; Polverelli, N.; Tieghi, A. ; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R. ; Catani, L. ; et al. Cymhariaeth o JAK2V617F-positif thrombocythaemia hanfodol a myelofibrosis cynradd cynnar: Effaith baich treiglo a histoleg. Hematol. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H. ; Hegde, S.; DeNardo, DG Ffibrosis sy'n gysylltiedig â thiwmor fel rheolydd imiwnedd tiwmor ac ymateb i imiwnotherapi. Imiwnol Canser. Imiwn arall. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A. ; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G. ; Zitvogel, L. Targedu'r microamgylchedd tiwmor: Dileu rhwystr i ymatebion imiwnedd gwrthganser ac imiwnotherapi. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I. ; Botti, G. ; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Paracrine recriwtio ac actifadu ffibroblastau gan c-Myc yn mynegi celloedd epithelial y fron trwy echelin IGFs/IGF{-1R. Int. J. Canser 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]