Effaith Testosterone Ar Glefyd Alzheimer

Mae clefyd Alzheimer (AD) yn glefyd niwroddirywiol sy'n gyfrifol am bron i hanner yr holl achosion o ddementia yn y byd ac sy'n cynyddu'n raddol. Mae etiopatholeg yn cynnwys etifeddiaeth, ffactorau genetig, heneiddio, a maeth, ond mae hormonau rhyw yn chwarae rhan berthnasol. Dangosodd modelau anifeiliaid fod testosteron (T) yn cael effaith niwro-amddiffynnol gan leihau cynhyrchu amyloid-beta (A ), gwella signalau synaptig, a gwrthweithio marwolaeth niwronaidd. Nod yr astudiaeth hon yw gwerthuso effaith amddifadedd T a gweinyddu T mewn bodau dynol ar ddechrau dementia ac AD. Cynhaliwyd chwiliad ar MEDLINE a Scopus am "therapi amddifadedd androgen" a "therapi testosterone" gyda "dementia" ac "Alzheimer's." Ystyriwyd astudiaethau sy'n para ugain mlynedd gyda risg isel o ragfarn, treialon clinigol ar hap, ac astudiaethau achos-reoledig. Adalwyd deuddeg erthygl ar effaith therapi amddifadedd androgen (ADT) ac AD a dwy ar bymtheg ar therapi T ac AD. Roedd dynion â chanser y prostad o dan ADT yn dangos mwy o achosion o ddementia ac AD. Mae effaith gweinyddu T mewn dynion hypogonadal ag AD a nam gwybyddol wedi dangos rhai canlyniadau cadarnhaol. Dangosodd mwyafrif yr astudiaethau fod gweinyddu T yn gwella cof a gwybyddiaeth yn AD tra nad oedd eraill yn dod o hyd i unrhyw fudd. Er bod rhai rhagfarnau yn yr astudiaethau yn amlwg, gall therapi T ar gyfer cleifion AD gynrychioli therapi clinigol hanfodol i leihau nifer yr achosion o ddementia a dilyniant AD. Fodd bynnag, mae angen treialon mwy penodol a reolir gan achosion ar effaith therapi androgenau mewn dynion a menywod i leihau dyfodiad AD.

Manteision cistanche tubulosa - Clefyd Gwrth Alzheimer

Geiriau allweddol: clefyd Alzheimer; Amyloid beta-peptidau; Dementia; Estradiol; Neuroprotection; Testosteron

RHAGARWEINIAD

Mae clefyd Alzheimer (AD) yn glefyd niwroddirywiol dinistriol sy'n gyfrifol am bron i hanner yr achosion o ddementia [1] ac sy'n cynyddu'n raddol gyda hyd at 50 miliwn o bobl yn cael eu heffeithio. Mae etiopatholeg OC yn aml-ffactoraidd, gan gynnwys ffactorau genetig ac etifeddiaeth, anhwylderau maethol, camweithrediad mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, a heneiddio [2]. Nodweddir AD gan ddyddodiad A annormal mewn niwronau a ffurfiant plac allgellog sy'n gyfrifol am y digwyddiadau patholegol, gan achosi dirywiad niwronau [3] a chamweithrediad synapsis [4]. Mae dyddodiad a rheoleiddio rhagflaenydd protein amyloid-beta (A ) yn cael eu rheoleiddio'n bennaf gan lwybrau testosteron (T) ac fe'u disgrifir mewn adolygiad arall [5]. Mae hormonau rhyw yn chwarae rhan berthnasol wrth ddatblygu AD, fel y dangosir gan yr achosion mwy mewn menywod na dynion [6]. Mewn modelau cellog [7] ac anifeiliaid o AD [8,9], dangoswyd bod lefel T yn gysylltiedig yn agos ag effeithlonrwydd niwronaidd ac yn lleihau'r dyddodiad A yn yr ymennydd. Trwy actifadu'r llwybr signalau AR, mae T yn ysgogi'r phagocytosis microglia, gan ddileu'r dyddodiad A ac yn atal yr ymateb llidiol [10]. Yn y model llygod mawr o AD, dangoswyd bod T yn atal dirywiad gwybyddol trwy chwilota radicalau rhydd, a thrwy hynny wella plastigrwydd synaptig [9,11], ac yn rheoleiddio swyddogaeth mitocondriaidd cynyddol bio-energetig niwronaidd [12], gan gynyddu gweithgaredd gwrthocsidiol sy'n atal anhwylderau niwroddirywiol. Ar ben hynny, mae T yn lleihau ymwrthedd inswlin mewn gordewdra, gan wella swyddogaeth wybyddol [13]. Ar ben hynny, roedd T yn atal heneiddio fasgwlaidd a niwronaidd trwy gynyddu gweithgaredd eNOS ac ysgogi mynegiant SIRT1 [14]. Roedd perfformiad ymddygiadol a dysgu yn gysylltiedig â lefel mynegiant SYN uwch [15]. Roedd yn ymddangos bod Dihydrotestosterone (DHT) yn driniaeth fwy effeithiol i leihau dyfodiad dementia [16]. Mewn dynion, mae lefelau serwm T isel wedi'u cynnwys yn pathogenesis AD [17]. Mewn cyferbyniad, mae'n ymddangos bod lefel serwm uwch o T rhad ac am ddim yn y ddau ryw yn amddiffyn rhag mynychder a datblygiad AD [18]. Canfu Lee et al [18], mewn pynciau hŷn, a werthuswyd gan B-positron a delweddu cyseiniant magnetig, fod lefel T rhad ac am ddim uchel mewn menywod a gwrywod yn cydberthyn â dyddodiad cerebral A is a nam gwybyddol is, tra nad oedd estradiol rhad ac am ddim yn gysylltiedig. i A neu niwroddirywiad yn y ddau ryw. Dangosodd yr astudiaeth hon fod T yn weithredol yng nghyfnod cynnar y casgliad patholegol o A . Dangosodd astudiaethau eraill fod lefelau serwm T isel dynion yn gysylltiedig â dyddodiad A cynyddol, gan achosi datblygiad AD [18,19] a chamweithrediad synaptig gyda dirywiad gwybyddol dilynol [4]. O ystyried effaith uchel T ar gynnal iechyd yr ymennydd, nod yr astudiaeth hon yw gwerthuso effaith amddifadedd a thriniaeth androgenau ar esblygiad AD.

Manteision cistanche tubulosa-Clefyd gwrth Alzheimer

EFFAITH TESTOSTERONE AR CLEFYD ALZHEIMER

Mae dosbarthiad eang derbynyddion androgen (ARs) yn yr ymennydd yn awgrymu y gallai androgen chwarae rhan berthnasol mewn swyddogaeth niwronau. Mynegir AR yn bennaf yn yr hypothalamws a'r amygdala, meysydd sy'n ddirprwy i ddysgu a chof, yn y telencephalon, amygdala, a llinyn asgwrn y cefn [20]. Mae effaith niwrotroffig T yn cynnwys actifadu AR ac atal dyddodiad A ar niwronau yn uniongyrchol a thrwy weithred ei metabolit 17 -estradiol [21]. Mae T yn gwella metaboledd ynni ac yn lleihau straen ocsideiddiol mewn niwronau [22] ac yn is-reoleiddio gweithgaredd ensymau beta-secretase (BACE1), ensym sy'n lleihau'r dyddodiad A, gan awgrymu y gall T mewndarddol, yn annibynnol ar estrogen, amddiffyn rhag AD mewn dynion [23] ]. Mae effaith T ar fio-egni cellog yn fwy effeithlon na hormonau rhyw eraill, megis progesterone ac estrogens [24]. Mae gweithrediad T ar niwronau yn gymhleth ac yn cael ei reoleiddio gan ei weithred uniongyrchol sy'n gysylltiedig ag effeithiau'r metabolion amrywiol sy'n tarddu o'r moleciwl T. Mae T a'i niwrosteroidau cysylltiedig (niwrosteroidau amrywiol yn strwythurol fel progesterone, estradiol, estrone, T, 3alpha-androstanediol [3 -Diol], DHEA, ac allopregnanolone) yn ymwneud â rheoleiddio gweithgaredd niwron [25]. Gall T gael ei aromateiddio yn 17 -estradiol, yn DHT ar ôl yr 5 -effaith reductase, ac mewn androstenedione ar ôl y gostyngiad rhannol gan 3 -trosi HSOR i 3 -Diol, sydd â effaith estrogenig, sy'n actifadu'r derbynyddion GABA. 17 -mae estradiol yn actifadu derbynyddion estrogen (ERs), gan gryfhau rhai effeithiau T. Mae metabolion T, megis DHT ac Androstenediol yn dangos gwahaniaethau diddorol yn eu heffeithiau biolegol cymharol wrth actifadu'r AR. Fodd bynnag, mae gan T effaith niwro-amddiffynnol uniongyrchol, yn annibynnol ar ei drawsnewid yn estradiol [23], gan gryfhau'r effaith gwrth-A a lleihau marwolaeth niwronaidd o 80 y cant i 90 y cant [26]. Mae'r metabolit 3 -Diol o ddiddordeb perthnasol oherwydd ei fod yn niwrosteroid modiwleiddio derbynnydd GABA(A) grymus gyda phriodweddau gwrthgonfylsiwn, ac mae 3 -cynhyrchu diol, ond nid T, yn adfer perfformiad gwybyddol ac affeithiol [27] . Mae Androstenediol yn weithredol ar dderbynyddion GABA a N-methyl-d-aspartate (NMDA) sy'n gyfrifol am gof, namau dysgu, a seicosis. Yn nodedig, mae'r 5 -androstan, 3 ,17 -diol (3 -Diol) yn actifadu ER ac nid AR. Mae RNA derbynnydd NMDA hefyd yn cael ei ddylanwadu gan y lefelau GH a ffactor twf tebyg i inswlin-1 (IGF-1) sy'n cynyddu'r mynegiant ac yn cael eu heffeithio'n amlycach gan oedran cronolegol na'r hormonau rhyw (Ffig. 1) [28]. Mae T yn dylanwadu ar wybyddiaeth, gan wella plastigrwydd synaptig [11], a chynyddu nifer y celloedd cyfan a dwysedd asgwrn cefn dendritig yn y rhanbarth hippocampal [8]. Roedd adeiladu yn lleihau dwysedd asgwrn cefn dendritig hippocampal, sy'n cael ei adfer gan weinyddiaeth androgen. Ym mhresenoldeb lefelau serwm T isel, mae llawer o swyddogaethau biocemegol a metabolaidd yn yr ymennydd yn cael eu peryglu (Ffig. 1). Dangosodd meta-ddadansoddiad fod lefel T plasma isel yn sylweddol gysylltiedig â risg uwch o AD, a dylid ei ystyried yn ffactor risg wrth waethygu swyddogaeth wybyddol mewn dynion oedrannus [17].

Atodiad Cistanche ger mi-Gwella Cof

Cliciwch yma i weld cynnyrch Cistanche Improve Memory

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ROL ESTRADIOL

Dangosodd model y llygoden fod estradiol yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio niwrogenesis mewndarddol, plastigrwydd synaptig, a swyddogaeth wybyddol yng nghyfnod cynnar AD [29] ac amddiffynodd y llygod ifanc APP / PS1 rhag dirywiad gwybyddol [31]. Mewn menywod, mae estrogens yn chwarae rhan amddiffynnol yn erbyn niwroddirywiad, a chyda dyfodiad y menopos, ystyrir bod y lefel plasma galw heibio yn ffactor penderfynol yn natblygiad AD. Mewn menywod diwedd y mislif, mae androgenau serwm plasma a SHBG yn dirywio'n raddol gydag oedran cynyddol [31,32]. O ganlyniad, mae estradiol yn deillio'n bennaf o aromatization T mewn meinwe all-gonadal ac yn cael ei reoleiddio gan y mynegiant aromatase yn y meinweoedd [33]. Mae lefel plasma canolig androgenau mewn menywod yn gostwng yn sylweddol gydag oedran. Mae lefel plasma cyfanswm T rhad ac am ddim yn yr ystod oedran 65 i 74 o'i gymharu â'r ystod o 18 i 24 oed yn amrywio o 1.8 i 0.66 nmoL/L, a 23.61 i 10.81 pmoL/L yn y drefn honno. Mae DHEAS ac Androstenedione hefyd yn gostwng un rhan o dair [31]. Fodd bynnag, mae amheuaeth o hyd a oedd gweinyddu estrogens mewn menywod diwedd y mislif i atal AD yn effeithiol. Er bod rhai astudiaethau arsylwi wedi canfod llai o achosion o AD a dementia ymhlith menywod sy'n cymryd therapi estrogen [34-36], ni chanfu eraill unrhyw effaith gadarnhaol [37,38]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar ar boblogaeth fawr o 84,739 o fenywod ôlmenopawsol fod gweinyddu estrogens yn systematig yn gysylltiedig â mwy o achosion o OC [39]. Er ei fod yn fuddiol o bosibl os caiff ei gymryd yn ystod ffenestr dyngedfennol yn agos at y menopos, gall therapi estrogens (yn enwedig cyfansoddion gwrthgyferbyniol) a gychwynnir yn ddiweddarach mewn bywyd fod yn gysylltiedig â risg uwch mewn treialon OC a reolir gan placebo adroddwyd risg uwch o achosion o ddementia mewn menywod a gafodd driniaeth gyfun. estrogen ceffylau yn annibynnol ar gymdeithas asetad medroxyprogesterone [40]. Ni chanfu Tolpanen et al [41] unrhyw wahaniaethau yn y defnydd o estrogen systemig ymhlith menywod y Ffindir ag AD na'r rhai heb AD. Mae perthynas risg AD ag amseriad a'r math o amnewid hormonau yn haeddu astudiaeth bellach [42]. Mae'r achosion uwch o AD mewn menywod nid yn unig yn gysylltiedig â gweithgaredd estrogen ond hefyd â lefel plasma o androgenau a gallai hyn esbonio pam mae menywod mewn mwy o berygl o ddirywiad gwybyddol ac AD o'u cymharu â dynion. Mae estrogens yn cael effaith wahanol, pan nad yw'n groes, ar yr ymennydd mewn dynion a merched [43]. Mae'r weithred estrogen nid yn unig yn gysylltiedig â'r lefelau plasma ond hefyd â'r rhai sydd wedi'u syntheseiddio mewn meinweoedd nad ydynt yn atgenhedlu, yn enwedig yn yr ymennydd, ac mae ganddo synthesis estrogen cell-benodol a signalau ER [44]. Dangosodd Tibolone, hormon synthetig gyda gweithgaredd estrogenig, androgenaidd, a progestogenig, effaith niwro-amddiffynnol [45]. Er mai ychydig o astudiaethau ar effaith tibolone ar y System Nerfol Ganolog, fe wnaeth wella cof a dysgu [46-48]. Mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gall cysylltiad T ag estrogen fod yn berthnasol yn ôl pob tebyg wrth drin AD, o ystyried y gall T gael ei aromateiddio ar y lefel gellog. Ar ben hynny, mae'r gweithredoedd niwro-amddiffynnol a achosir gan estrogens wedi'u cydgysylltu â llwybr signalau IGF-1 [49] y dylid eu hystyried yn esblygiad AD. I gloi, mae effeithiau 17 -estradiol ar yr ymennydd fel y cyfryw yn gymhleth oherwydd nid yn unig y gellir eu gwerthuso yn ôl ei lefel serwm, ond mae'r ffurfiant ar y lefel cellog yn ymddangos yn fwy effeithiol, a byddent yn cael eu gwerthuso o ran lefel plasma o androgenau ac IGF-1.

Ffig. 1. Mae testosterone, effaith -reductase, yn cael ei leihau i DHT, yr androgen cryfaf nad yw'n aromatizable. Mae DHT wedyn yn Androstenediol lle mae metabolion 3 - a 3 -diol yn cael effaith wan ar AR tra maent yn fwy gweithredol ar Er ac Er . Mae 3 -diol yn actifadu derbynyddion GABA sy'n rheoleiddio gorbryder, iselder a ffit. Mae testosteron hefyd wedi'i aromateiddio yn 17 -estradiol sydd, wrth actifadu Er a , yn ysgogi swyddogaeth mitocondriaidd, niwrodrosglwyddiad, ac effaith gwrthlidiol gyda gwell gwybyddiaeth o ganlyniad. Mae DHT a DHEAS yn actifadu'r derbynyddion NMDA sy'n rheoleiddio cof, nam dysgu, a seicosis. DHT: dihydrotestosterone, NMDA: N-methyl-aspartate, AR: derbynnydd androgen.

DULLIAU

Cynhaliwyd y chwiliad, gan ddarganfod ar MEDLINE a Scopus o'r flwyddyn 2000 hyd yn hyn, astudiaethau clinigol gyda'r geiriau allweddol canlynol: "therapi amddifadedd androgen" gyda "clefyd Alzheimer," "dementia" a "chlefyd Alzheimer" a "therapi testosterone" gyda AD.

CANLYNIADAU

Ar gyfer therapi amddifadedd androgen (ADT) a dementia, adalwyd ugain o erthyglau (Tabl 1) a dwy ar bymtheg ar gyfer therapi T ac AD (Tabl 2). Meini prawf cynhwysiant oedd absenoldeb hanes o ganser cyn diagnosis canser y prostad neu'r rhai a dderbyniodd orciectomi a gweithydd GnRH.

THERAPI AMDDIFADEDD ANDROGEN A DEMENTIA

Mae ugain astudiaeth a gynhaliwyd ar garfanau mawr o gleifion wedi ymchwilio i effaith ADT ar y risg o ddatblygu AD neu ddementia wedi'u dewis [50-69]. Crynhoir yr astudiaethau yn Nhabl 1. Canfu'r mwyafrif (13 astudiaeth) gysylltiad arwyddocaol rhwng ADT â swyddogaeth wybyddol a dementia [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], tra ni wnaeth eraill [55,58- 62,65,67]. Mae'r math o therapi yn chwarae effaith anobeithiol ar AD [51]. Dangosodd astudiaethau hydredol, mewn dynion â chanser y prostad (PC) a gafodd eu trin â therapi gwrthandrogen, bod lefel plasma T wedi gostwng tra bod lefel A yn cynyddu [19,70]. Dangosodd adolygiadau systematig fod gan ddynion â PC o dan ADT risg uwch o nam gwybyddol a dementia [71] ac iselder gwaethygu [72] a gadarnhawyd gan feta-ddadansoddiad diweddar [73]. Mae'r canlyniadau dadleuol a ddeilliodd o'r astudiaethau yn dangos cymhlethdod yr ymchwiliad i effaith ADT ar effeithlonrwydd yr ymennydd a dementia. Ymchwiliodd Baik et al [60] i boblogaeth o 1,238,879 o gleifion, yr oedd 35 y cant ohonynt wedi cael ADT cemegol neu lawfeddygol mewn dilyniant o 5.5 mlynedd ar gyfartaledd, ac ni chanfuwyd unrhyw gydberthynas rhwng ADT ag AD. Fodd bynnag, roedd diffyg gwybodaeth hanfodol yn yr astudiaeth; nid oedd unrhyw gyfrif am y defnydd o wrthandrogenau, hanes teuluol o AD, arferion ysmygu, a gwybodaeth llwyfannu PC a biofarcwyr. Yn nodedig, ni chymerwyd i ystyriaeth y therapi arferol a ddefnyddir gan y cleifion. At hynny, ni chynhaliwyd prawf penodol i werthuso cyflwr gwybyddol. Dangosodd Chung et al [67] mewn poblogaeth fawr nad oedd cydberthynas rhwng ADT a mwy o achosion o AD neu glefyd Parkinson. Fodd bynnag, adalwyd data o gronfa ddata yswiriant helaeth (5,340 o bynciau) a chafodd cleifion eu holrhain am 5 mlynedd a chawsant y diagnosis o'u cronfa ddata mynegai. Ni roddwyd unrhyw wybodaeth benodol am y cleifion, pa mor gyfarwydd ydynt, cywiriad ar gyfer ffactorau dryslyd megis pwysau'r corff, neu ddiabetes. Fe wnaethom olrhain pob claf yn unigol (n=5,340) am 5 mlynedd (o’r blynyddoedd 2001 i 2013) i wahaniaethu ar y rhai a gafodd ddiagnosis o AD wedi hynny, gan ddechrau o’u dyddiad mynegai. Mae'r data hyn yn awgrymu cymhlethdod dod i gasgliadau arwyddocaol o astudiaeth boblogaeth fawr. Roedd yr astudiaeth o Nead et al [73] a gynhaliwyd ar boblogaeth o 16,888 o unigolion â PC yn cefnogi cysylltiad ystadegol arwyddocaol rhwng defnydd ADT ac AD a chyda hyd ADT. Roedd methodoleg yr astudiaeth yn gywir. Cafodd dynion a gafodd cemotherapi eu heithrio oherwydd bod cemotherapi yn gysylltiedig â chamweithrediad gwybyddol a chydberthynas uchel ddisgwyliedig rhwng derbyn cemotherapi a defnyddio ADT. Ystyriwyd cleifion â hanes o ddementia, a dim ond y rhai a ddechreuodd yr apwyntiad dilynol ar ôl cychwyn ADT a gynhwyswyd. Mae'n hanfodol dewis grŵp archwilio'r claf er mwyn lleihau'r risg o ragfarn. Mae carfannau mawr o gleifion sy'n dioddef o PC wedi dadansoddi poblogaethau heterogenaidd, gan gynnwys cleifion â chamau dilyniant canser gwahanol, a gall triniaeth lliniarol gynnwys ffactorau drysu amrywiol, fel poen, cemotherapi, a straen seicogymdeithasol ac emosiynol. Mae cof yn dirywio o dan amodau emosiynol, megis iselder ysbryd a phryder, a straen seicogymdeithasol cronig [74] a all sbarduno AD [75]. At hynny, nid oedd profion i ymchwilio i anhwylderau meddwl yn cael eu cymhwyso'n rheolaidd gyda'r un fethodoleg. Yn olaf, ond yn arwyddocaol, mae anghenion maethol a hormonau fel estradiol ac IGF{-1, nad ydynt yn cael eu hystyried yn gyffredinol yn yr astudiaethau, yn dylanwadu'n sylweddol ar ddirywiad cof. Mae gwahanol ddulliau triniaeth yn gysylltiedig â risg uchel o ragfarn yn yr ymchwil a chanlyniadau ffug. Ni chanfuwyd unrhyw newidiadau dirywiad gwybyddol sylweddol mewn dynion â PC a dderbyniodd driniaeth ADT trwy radiotherapi [59]. Mae ADT yn cynnwys gwahanol fethodolegau, gan gynnwys orciectomi dwyochrog neu driniaeth gyffuriau gan ddefnyddio gweithyddion hormonau sy'n rhyddhau gonadotropin (GnRH), antiandrogens, neu therapi cyfuniad [50]. Mae'r gwahanol fathau o ADT yn cael effaith wahanol ar yr echel hypothalamig-pituitary-gonadal nag a all effeithio ar ddatblygiad dementia. Nid yw Kao et al [62] yn y boblogaeth Tsieineaidd yn canfod unrhyw gydberthynas rhwng ADT a nifer yr achosion o ddementia, yn enwedig ADT gydag agonyddion GnRH a heb agonyddion GnRH. Gall hyn gyfrannu at amrywioldeb yr effeithiau mewn astudiaethau sy'n gwerthuso dementia. Canfu Hong et al [50] fod y dirywiad gwybyddol yn uwch mewn cleifion sy'n derbyn therapi antiandrogens na'r rhai a gafodd rwystr androgen cyfun, orciectomi dwyochrog, agonist GnRH, a thriniaeth nad yw'n ADT. Mewn dynion, canfuwyd y therapi wedi'i rwystro gan androgen oherwydd PC, cynnydd sylweddol yn lefelau plasma A , a mwy o sgoriau iselder a phryder [19]. Mae ffactorau sy'n effeithio ar ddirywiad gwybyddol sy'n rhyngweithio ag ADT nid yn unig yn ffisiolegol ond hefyd yn cynnwys hwyliau a blinder, yn enwedig mewn cleifion sy'n wynebu risg uchel o farwolaeth o'r afiechyd, ac mae dirywiad niwrowybyddol yn rhesymol [76]. Mae dirywiad gwybyddol yr henoed yn agwedd glinigol anodd i'w gwerthuso, a gellir cyflyru llawer o ffactorau emosiynol a seicolegol. Yn enwedig yn yr astudiaethau a gynhaliwyd ar boblogaeth fawr, dylid ystyried y risg o ragfarn. Gall symptomau gwybyddol a ganfyddir gyda'r prawf niwroffisiolegol gael eu cymysgu'n hawdd â symptomau seicolegol [66].

Tabl 1. Effaith ADT ar nam gwybyddol a Datblygiad AD

Tabl 2. Effaith therapi testosteron ar AD a nam gwybyddol

EFFAITH THERAPI TESTOSTERON AR WYBODAETH MEWN CLEIFION Â CHLEFYD ALZHEIMER

Ymchwiliwyd i effaith gweinyddu T i wella gwybyddiaeth a lleihau dilyniant AD mewn dwy ar bymtheg o astudiaethau a ddewiswyd (Tabl 2) [77-93]. Dangosodd rhai astudiaethau effeithiau cadarnhaol therapi T ar rai meysydd gwybyddol mewn dynion hŷn normal a hypogonadal [78,81-83,88,{5}}], tra nad oedd gan eraill unrhyw ganlyniadau pendant [77,79,84,85 ,87,90.]. Cynhaliwyd y rhan fwyaf o astudiaethau nad oeddent yn gwella gwybyddiaeth a chof ar boblogaeth gymharol iach (60-65 y) â nam rhywiol, ond nid nam gwybyddol. Roedd gweinyddu T yn gel transdermal yn amrywio o 90 diwrnod tan 4 blynedd. Ni chanfu Resnick et al [77], ar boblogaeth fawr o 788 o ddynion, 65 oed, â nam rhywiol, unrhyw effaith therapi T ar gof a gweithrediad gwybyddol. Roedd y driniaeth yn cynnwys gel T am 90 diwrnod i adfer y lefelau plasma T ffisiolegol. Huang et al [79] Nid oedd triniaeth gel T mewn dynion 60 oed â lefelau plasma T isel yn gwella cof. Canfu Asih et al [80] ganlyniadau tebyg mewn 61-dynion oed â gweinyddiaeth T transdermal. Ymchwiliodd Emmelot-Vonk et al [84] i ddynion iach bob 6 a 36 wythnos gan roi 80 mg o T anweddus ar lafar ac ni chafwyd tystiolaeth o unrhyw welliant gwybyddol. Gwerthusodd Cherrier et al [81] grŵp bach o ddynion hypogonadal â nam gwybyddol ysgafn a chanfod dim ond gwelliant cymedrol yn y cof llafar. Mae therapi T yn cynnwys ystod eang o ddosau sy'n amrywio o drawsdermol (gel 7.5 g o 1 y cant), llafar (80 mg / dydd), a mewngyhyrol (200 mg / wythnosol), ac mae hyn yn cyfrannu at ganlyniadau clinigol sylweddol wahanol. Canfu Maki et al [{86] fod T enanthate (200 mg im bob yn ail wythnos mewn dynion cyffredin yn lleihau cof llafar. Fodd bynnag, roedd nifer y cleifion yn gyfyngedig iawn; gyda dim ond 15 o bynciau ac mae gan yr astudiaeth rywfaint o risg o ragfarn Dangosodd adolygiadau systematig amrywiol y gallai lefelau plasma T isel fod yn gysylltiedig â llai o allu gwybyddol a chafodd therapi T effeithiau cadarnhaol ar weithrediad gwybyddol mewn dynion oedrannus normal a hypogonadal [94-96]. Verdile et al [97], yn 427 dynion â nam gwybyddol, canfuwyd bod LH a plasma rhad ac am ddim T cydberthynas gwrthdro â plasma lefel A a dyddodiad amyloid ymennydd drwy ddelweddu uchel, biomarcwyr a meinwe ymennydd tem mewn menywod ôlmenopawsol yn dangos unrhyw newidiadau mewn lefelau androgen ac estrogen. Roedd lefelau AD androgen ac estrogen yn isel, yn ddifater o oedran y cleifion.Yn yr ymennydd gwrywaidd, roedd cydberthynas rhwng heneiddio â lefelau androgen ac estrogen isel.Yn y rhai ag AD uwch a chamweithrediad yr ymennydd, roedd lefelau T yr ymennydd, ond nid estrogen, yn sylweddol lleihau [98]. Yn nodedig, mewn cleifion â cholled cof, roedd y lefel A yn cydberthyn â lefelau T cyfanswm a rhad ac am ddim [99]. Mae'r broblem o ddull safonol o asesu yn un penderfynol.

Prif Gyfansoddion Cemegol Cistanche deserticola

TRAFODAETH

Er bod modelau anifeiliaid wedi dangos effaith T wrth leihau dyddodiad A a datblygiad AD yn yr ymennydd, nid yw pynciau dynol yn homogenaidd o hyd. Dangosodd mwyafrif yr astudiaethau fod ADT mewn cleifion â PC yn peryglu gwybyddiaeth ac yn cynyddu'r risg o PD. Nid yw pob triniaeth ADT yn cael yr un effaith. Cemotherapi a chyffuriau iselder androgen gafodd yr effeithiau mwyaf niweidiol, tra bod atalyddion LHRH yn ymddangos yn llai cysylltiedig â'r broses gwaethygu gwybyddiaeth. Wrth ddechrau'r rhaglen therapi, dylai wrolegwyr ystyried yr agwedd glinigol hon. Dangosodd llawer o dystiolaeth glinigol fod pynciau â lefel androgenau isel mewn perygl uwch o ddirywiad gwybyddol [100], colli cof, diffyg sylw, a swyddogaeth modur mewn sglerosis ymledol [100-102] ac AD [88]. Gellir ystyried gostyngiad cynyddol yn lefelau serwm LH a T yn y cyfnod rhag-glinigol cynnar yn brognostig o risg AD [97]. Dangosodd nifer yr achosion yn glir fod lefelau plasma T ffisiolegol yn angenrheidiol i gynnal gweithrediad yr ymennydd, a gall lefelau plasma T is sy'n rhagdueddu i ddementia ac AD, lefelau T hynod o rhad ac am ddim, ragdueddiad i ddirywiad gwybyddol a risg uwch o AD [103]. Arsylwyd y camweithrediadau niwrolegol hyn cyn y diagnosis [104]. Canfu'r astudiaethau carfan mwyaf arwyddocaol fod cydberthynas rhwng ADT mewn dynion â PC a mwy o achosion o AD [50- 53,57]. Dylid nodi ADT ym mha fethodoleg y'i gwnaed: gwrthandrogenau, cemotherapi, GnRH oherwydd bod pob triniaeth yn cael effaith glinigol wahanol. Gellir tybio bod androgenau yn chwarae rhan amddiffynnol wrth gynnal uniondeb niwronau a chywirdeb swyddogaethol. Mynegir effaith niwro-amddiffynnol T ar lev cellog trwy gynyddu effeithlonrwydd mitocondriaidd, gan wella'r bioenergetics cellog yn fwy effeithlon na hormonau rhyw eraill, megis progesterone ac estrogens [24]. Mae mynegiant AR, ER, ac aromatase yn cael ei leihau'n sylweddol mewn dynion hypogonadal a dynion â diabetes math 2, sy'n ymwneud â ewgonadal, ond gall amnewid T wrthdroi'r diffygion hyn [105], gan gyfrannu at ymatebion cellog llai sylweddol i hormonau rhyw. Mae'r gweithgaredd llai aromatase yn ffactor hollbwysig ar gyfer 17 -cynhyrchu estradiol ar y lefel gellog. Fodd bynnag, roedd effeithiau'r weinyddiaeth T mewn cleifion ag AD yn dystiolaeth o ganlyniadau dadleuol. Gyda'r anghysondeb yn y gymhareb perygl, dylai dealltwriaeth well o'r gwahaniaethau methodolegol ymhlith astudiaethau fod yn unffurf. Cynrychiolir un o agweddau mwyaf hanfodol y fethodoleg gan y dos o weinyddu T a chadw at therapi. Mae cadw at therapi yn hanfodol i gynnal lefel plasma rheolaidd o hormonau. Fodd bynnag, dim ond 38.7 y cant o'r claf sy'n defnyddio therapi T oedd yn bodloni'r meini prawf ac roedd yr amser dirwyn i ben yn amrywio'n sylweddol ymhlith y fformwleiddiadau oedd yr hiraf ymhlith y rhai a oedd yn derbyn triniaeth lafar [106] a thriniaeth amserol [107]. Gall gel T ddarparu lefel serwm isel ac yna fod yn aneffeithiol oherwydd dangoswyd gwelliant sy'n dibynnu ar ddos ​​yn y cof [108]. Gall pigiadau T fod yn fwy effeithiol na gweinyddiaeth amserol, fel yr adroddwyd gan Skinner et al [109]. Efallai mai dim ond gyda pharatoadau hir-weithredol (pigiadau o fewnblaniadau pelenni T undecanoate neu T) a weinyddir gan yr ymchwilydd neu'r meddyg sy'n trin y gellir cyflawni dilyniant hirdymor, yn enwedig mewn dynion â nam gwybyddol ysgafn. At hynny, mae angen lefel plasma T a 17 -estradiol am ddim i werthuso effaith y therapi. Ar ôl gweinyddu T, mae'n hanfodol pennu ei metabolion oherwydd eu bod yn helpu i gynnal effeithlonrwydd niwronaidd, megis 17 -estradiol, a DHT. Er bod cleifion yn derbyn yr un driniaeth T, efallai y byddant yn cael effaith glinigol wahanol oherwydd gwahanol amsugno a metaboledd T (Ffig. 1). Yn ail, mae effeithiau gweinyddiaeth T wedi'u gwerthuso mewn dynion iach, dynion hypogonadal, a dim ond ychydig o astudiaethau a asesodd effaith cleifion AD [88,110]. Canfu'r ddau welliant mewn canlyniadau clinigol. Dangosodd adolygiad diweddar fod gweinyddiaeth T yn effeithio'n gadarnhaol ar rai meysydd gwybyddol mewn oedolion hŷn arferol a hypogonadal [94], ac roedd yr effaith glinigol yn fach [111].

Mae agwedd hollbwysig arall ar yr astudiaethau hyn yn archwilio'r berthynas rhwng gwerthusiad gwybyddiaeth fyd-eang â'r Arholiad Talaith Meddyliol Bach (MMSE) a lefelau T. Er bod y prawf yn cael ei ddefnyddio'n helaeth, nid yw'r penderfyniadau'n sensitif i newidiadau bach / cynnil mewn gwybyddiaeth, yn enwedig mewn pynciau iach a phobl sy'n byw yn y gymuned [112]. At hynny, dim ond lefelau uchel o T rhydd oedd yn gysylltiedig â gwybyddiaeth fyd-eang a werthuswyd gan MMSE, a gwelwyd perthynas aflinol rhwng sgôr MMSE a chyfanswm lefel T. Agwedd hollbwysig arall yw iselder, sy'n gyflwr clinigol sy'n niweidiol i'r hipocampws a gall newid prawf meddwl. O berthnasedd, mae lefel T yn rheoleiddio mynegiant AR ac ER yn y meinweoedd, ac mae gweithgaredd aromatase yn cael ei leihau'n sylweddol mewn dynion â lefelau T isel [105]. Heblaw am T, gellir defnyddio androgenau eraill fel therapi niwroadfywio mewn dynion a menywod, megis androgenau synthetig (oxandrolone, stanozolol, nandrolone, ac ati) a'r modulatyddion derbynyddion androgen dethol (SARM), sy'n cael effaith neuroprotective perthnasol yn AD [113 ] ac mae'r cymwysiadau therapiwtig posibl hyn yn dal i gael eu harchwilio. Fodd bynnag, efallai y bydd angen i driniaeth T fod yn hirdymor a bod angen ei monitro i gynnal lefel serwm T ar lefelau ffisiolegol a'i metabolion. Mae'n bosibl y gallai cyfuniad o therapi T ynghyd â dull iach o fyw, gan gynnwys diet gwell ac ymarfer corff, leihau'r risg o AD yn sylweddol [114]. Ffactorau dryslyd hanfodol, na chânt eu hystyried yn gyffredinol, yw maeth, cyfansoddiad y corff [115], ac ymarfer corff a allai leihau dirywiad gwybyddiaeth yn sylweddol mewn oedolion hŷn ag AD [116,117] a dilyniant y clefyd [118]. Gall cysylltiad gwan rhai astudiaethau rhwng T ac AD adlewyrchu mecanweithiau etiolegol gwrthdro, risg o ragfarn, neu reolaeth annigonol neu amhriodol ar gyfer ffactorau dryslyd posibl.

cistanche perlysiau Superman

PERSBECTIF DYFODOL

Astudiaethau a gynhaliwyd ar boblogaeth fawr, gyda dull mwy penodol o asesu perfformiad gwybyddol digonol ac achos-effaith gweinyddu T mewn AD, cywiro ar gyfer y ffactorau dryslyd a chan gynnwys gwerthuso lefelau plasma o'r cyfanswm a rhydd T, {{ 1}}estradiol, ac IGF-1 yn ofynnol. Mae problem berthnasol arall mewn ymchwil feddygol yn ymwneud â diffyg poblogaeth benodol mewn treialon clinigol.

CASGLIADAU

Er bod rhywfaint o anghysondeb clinigol yn bodoli rhwng yr astudiaethau, mae androgenau yn effeithio'n sylweddol ar weithrediad yr ymennydd ac maent yn fuddiol mewn cleifion ag AD. Dylid ystyried lefelau androgen sy'n cylchredeg isel yn ffactor risg sylweddol ar gyfer datblygu AD a cholli cof. Mae gweinyddu T mewn dynion â lefelau plasma T isel yn gwella perfformiad gwybyddol byd-eang, cof, a swyddogaeth weithredol a dylai'r driniaeth ddechrau yng nghyfnod cynnar y clefyd. Mewn dynion a menywod ag AD neu nam meddyliol, gall androgenau wella'r cyflwr meddwl a lleihau dilyniant AD, gan gael effaith amddiffynnol

CYFEIRIADAU

1. Querfurth HW, LaFerla FM. clefyd Alzheimer. N Eng J Med 2010; 362:329-44.

2. Tobore TO. Ar etiopathogenesis a pathoffisioleg clefyd Alzheimer: adolygiad damcaniaethol cynhwysfawr. J Alzheimers Dis 2019; 68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Rhagdybiaeth amyloid o glefyd Alzheimer yn 25 mlynedd. EMBO Mol Med 2016; 8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Croestoriad amyloid beta a tau mewn synapsau mewn clefyd Alzheimer. Neuron 2014; 82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Therapi Androgen mewn clefydau niwroddirywiol. J Endocr Soc 2020; 4:bvaa120.

6. Baum LW. Rhyw, hormonau, a chlefyd Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Mae Androgen yn lliniaru niwrowenwyndra peptid -amyloid (A) trwy hyrwyddo clirio microglial o A ac atal ymateb llidiol microglial i A. CNS Neurosci Yno 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sul JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Effeithiau amddiffynnol testosteron ar gamweithrediad gwybyddol mewn llygod mawr model clefyd Alzheimer a achosir gan peptid beta-amyloid oligomeric 1-42. J Toxicol Iechyd yr Amgylchedd A 2016; 79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Mecanwaith amddiffynnol testosteron ar nam gwybyddol mewn model llygod mawr o glefyd Alzheimer. Neural Regen Res 2019; 14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Effeithiau amddiffynnol testosteron ar derfynellau presynaptig yn erbyn peptid oligomeric -amyloid mewn diwylliant sylfaenol o niwronau hippocampal. Biomed Res Cyf 2014; 2014: 103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Cân W, Huo DS, et al. Effeithiau testosteron ar blastigrwydd synaptig wedi'i gyfryngu gan dderbynyddion androgen mewn llygod SAMP8 gwrywaidd. J Toxicol Iechyd yr Amgylchedd A 2016; 79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Gwella bioenergetics niwronaidd gan niwrosteroidau: goblygiadau ar gyfer anhwylderau niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran. Deddf Bioffys Biochim 2014; 1842(12 Rhan A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Diffyg testosterone, gordewdra sy'n gwrthsefyll inswlin, a swyddogaeth wybyddol. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Mae diffyg testosteron yn cyflymu heneiddio niwronaidd a fasgwlaidd llygod SAMP8: rôl amddiffynnol eNOS a SIRT1. PLoS Un 2012; 7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Cân W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Effeithiau triniaeth testosteron ar blastigrwydd synaptig ac ymddygiad llygod sy'n cyflymu â heneiddedd. J Toxicol Iechyd yr Amgylchedd A 2015; 78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Mae triniaeth dihydrotestosterone yn gohirio trosi o nam gwybyddol ysgafn i glefyd Alzheimer mewn llygod SAMP8. Ymddygiad Horm 2014; 65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Lefel testosteron isel a risg o glefyd Alzheimer mewn dynion oedrannus: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Mol Neurobiol 2016; 53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; Grŵp Ymchwil KBASE. Cysylltiad rhyw-benodol o hormonau rhyw a gonadotropinau, ag amyloid ymennydd a niwroddirywiad hipocampal. Heneiddio Neurobiol 2017; 58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Astudiaeth ddilynol blwyddyn o'r cysylltiad rhwng sbaddu cemegol, hormonau rhyw, beta-amyloid, cof, ac iselder mewn dynion. Seiconuroendocrinoleg 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Dosbarthiad celloedd sy'n cynnwys mRNA sy'n cynnwys androgen ac estrogen yn yr ymennydd llygod mawr: astudiaeth hybrideiddio in situ. J Comp Neurol 1990; 294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Mae Testosterone yn ysgogi rhyddhau protein amyloid rhagflaenydd secretory cyflym o gelloedd hypothalamig llygod mawr trwy actifadu'r llwybr kinase protein a weithredir gan mitogen. Neurosci Lett 2000; 296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Cân W, Fang X, et al. Mae atal straen ocsideiddiol gan testosteron yn gwella plastigrwydd synaptig mewn llygod sy'n cyflymu â heneiddedd. J Toxicol Iechyd yr Amgylchedd 2019; 82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Mae targedu aromatase genetig mewn llygod protein trawsgenig rhagflaenydd amyloid gwrywaidd yn rheoleiddio beta-secretase (BACE1) ac yn atal patholeg tebyg i Alzheimer a nam gwybyddol. J Neurosci 2010; 30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Mae niwrosteroidau sy'n gysylltiedig â rhyw hormonau yn achub yn wahanol ar ddiffygion bio-ynni a achosir gan brotein tau amyloid neu hyperffosfforyleiddiad. Gwyddor Bywyd Cell Mol 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Newidiadau niwrosteroid a niwrodrosglwyddydd mewn clefyd Parkinson. Neuroendocrinol blaen 2013; 34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Amddiffyn estrogen ac androgen o niwronau dynol yn erbyn beta amyloid mewngellol 1-42 gwenwyndra trwy brotein sioc gwres 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. Mae 3alpha-androstanediol, ond nid testosteron, yn gwanhau gostyngiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn ymddygiad gwybyddol, pryder ac iselder llygod mawr gwrywaidd. Neurosci Heneiddio Blaen 2010; 2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Mae lefelau mRNA derbynnydd N-methyl-D-aspartate yn newid yn ystod heneiddedd atgenhedlu yn hippocampus llygod mawr benywaidd. Exp Neurol 2001; 170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Effaith estradiol ar niwrogenesis a swyddogaethau gwybyddol mewn clefyd Alzheimer. Cell Mol Neurobiol 2020; 40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Mae amnewid estradiol ar y cyfnod tyngedfennol yn amddiffyn bôn-gelloedd niwral hippocampal i wella gwybyddiaeth mewn llygod APP/PS1. Neurosci Heneiddio Blaen 2020; 12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Lefelau androgen mewn oedolion benywaidd: newidiadau gydag oedran, menopos, ac oofforectomi. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Astudiaeth hydredol arfaethedig o serwm testosteron, dehydroepiandrosterone sylffad, a lefelau globulin sy'n rhwymo hormonau rhyw trwy'r cyfnod pontio menopos. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase a rheoleiddio biosynthesis estrogen--rhai safbwyntiau newydd. Endocrinoleg 2001; 142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effaith estrogen yn ystod y menopos ar risg ac oedran ar ddechrau clefyd Alzheimer. Lancet 1996; 348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Therapi amnewid hormonau a nifer yr achosion o glefyd Alzheimer mewn menywod hŷn: Astudiaeth y Sir Cache. JAMA 2002; 288:2123-9.

36. Cân YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Effaith therapi amnewid estrogen ar glefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson mewn menywod ar ôl diwedd y mislif: meta-ddadansoddiad. Neurosci blaen 2020; 14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Therapi hormonau ôlmenopawsol a chlefyd Alzheimer: astudiaeth garfan arfaethedig. Niwroleg 2017; 88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AC, et al. Risg o glefyd Alzheimer ymhlith defnyddwyr therapi hormonau ôlmenopawsol: astudiaeth rheoli achos ledled y wlad. Mauritas 2017; 98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Defnyddio therapi hormonau ôlmenopawsol a risg o glefyd Alzheimer yn y Ffindir: astudiaeth rheoli achosion ledled y wlad. BMJ 2019; 364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Oestrogen plws progestin a nifer yr achosion o ddementia a nam gwybyddol ysgafn mewn menywod ar ôl diwedd y mislif: Astudiaeth Cof Menter Iechyd Menywod: hap-dreial rheoledig. JAMA 2003; 289:2651-62.

41. Tolpanen AC, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Defnydd systemig o estrogen a therfynu ar ôl diagnosis o glefyd Alzheimer yn y Ffindir 2005-2012: astudiaeth carfan sy'n cyfateb i amlygiad ledled y wlad. Heneiddio Cyffuriau 2018; 35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Therapi hormonau a dementia clefyd Alzheimer: canfyddiadau newydd o Astudiaeth Sir Cache. Niwroleg 2012; 79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Gweithredoedd estrogen yn yr ymennydd a'r sail ar gyfer gweithredu gwahaniaethol mewn dynion a menywod: achos dros feddyginiaethau rhyw-benodol. Pharmacol Rev 2010; 62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Synthesis estrogen a llwybrau signalau yn ystod heneiddio: o'r cyrion i'r ymennydd. Tueddiadau Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Effeithiau tibolone mewn menywod hŷn ar ôl diwedd y mislif. N Eng J Med 2008; 359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Effaith tibolone yn erbyn asetad norethisterone cyfun parhaus ac oestradiol ar gof, libido a hwyliau menywod ôlmenopawsol: astudiaeth beilot. Mauritas 2000; 36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Effaith fuddiol tibolone ar hwyliau, gwybyddiaeth, lles, a rhywioldeb mewn menywod diwedd y mislif. Anhwylder Niwroseiciatrydd 2006; 2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Mae Tibolone yn gwrthdroi'r effeithiau gwybyddol a achosir gan weinyddu asetad leuprolide, gan wella hwyliau ac ansawdd bywyd mewn cleifion â leiomyomas uterine symptomatig. Ffrwythlon Steril 2008; 90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Effeithiau estrogen ar yr ymennydd: a yw'n asiant niwro-amddiffynnol mewn clefyd Alzheimer? Curr Ageing Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Gallai gwahanol therapïau amddifadedd androgen gael effaith wahaniaethol ar wybyddiaeth - dadansoddiad o astudiaeth sy'n seiliedig ar boblogaeth gan ddefnyddio model datguddiad sy'n dibynnu ar amser. Epidemiol Canser 2020; 64: 101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Math o therapi amddifadedd androgen a risg o ddementia ymhlith cleifion â chanser y prostad yn Taiwan. JAMA Netw Agored 2020; 3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Y cysylltiad rhwng defnyddio therapi amddifadedd androgen a diagnosis o ddementia mewn dynion â chanser y prostad. JAMA Netw Open 2019; 2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Risg o ddementia yn dilyn therapi amddifadedd androgen ar gyfer trin canser y prostad. Canser y Prostad Dis Prostatig 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Gweithrediad gwybyddol, iselder, a phryder mewn cleifion sy'n cael prostadectomi radical gyda thriniaeth gynorthwyol a hebddi. Triniaeth Anghyfarwydd â Niwroseiciatrydd 2019; 15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Therapi amddifadedd androgen ar gyfer canser y prostad a risg o ddementia. BJU Cyf 2019; 124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Parc JY. Cydberthynas therapi amddifadedd androgen â chamweithrediad gwybyddol mewn cleifion â chanser y prostad: astudiaeth genedlaethol yn seiliedig ar y boblogaeth gan ddefnyddio cronfa ddata'r Gwasanaeth Yswiriant Iechyd Gwladol. Triniaeth Canser Res 2019; 51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Risgiau o sgîl-effeithiau hirdymor mawr sy'n gysylltiedig â therapi amddifadedd androgen mewn dynion â chanser y prostad. Ffarmacotherapi 2018; 38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Effaith therapi amddifadedd androgen ar swyddogaeth wybyddol hunan-gofnodedig mewn dynion â chanser y prostad. J Urol 2018; 200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Cymdeithas therapi amddifadedd androgen â dementia mewn dynion â chanser y prostad a gafodd therapi ymbelydredd diffiniol. JAMA Oncol 2018; 4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risg o glefyd Alzheimer ymhlith uwch fuddiolwyr Medicare sy'n cael eu trin â therapi amddifadedd androgen ar gyfer canser y prostad. J Clin Oncol 2017; 35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Effeithiau therapi amddifadedd androgen hirdymor ar weithrediad gwybyddol dros 36 mis mewn dynion â chanser y prostad. Canser 2017; 123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Dim risg uwch o ddementia mewn cleifion sy'n cael therapi amddifadedd androgen ar gyfer canser y prostad: 5-astudiaeth ddilynol blwyddyn. Asiaidd J Androl 2017; 19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Effeithiau gwybyddol therapi amddifadedd androgen mewn dynion â chanser datblygedig y prostad. Wroleg 2017; 103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Caer C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Y cysylltiad rhwng therapi amddifadedd androgen a risg o ddementia. JAMA Oncol 2017; 3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Therapi amddifadedd androgen a'r risg o ddementia mewn cleifion â chanser y prostad. J Clin Oncol 2017; 35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers AS, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Symptomau gwybyddol a niwroymddygiadol mewn cleifion â chanser y prostad nad yw'n fetastatig wedi'i drin â therapi amddifadedd androgen neu arsylwi: astudiaeth dulliau cymysg. Soc Sci Med 2016; 156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Nid oedd therapi amddifadedd androgen yn cynyddu'r risg o glefyd Alzheimer a Parkinson mewn cleifion â chanser y prostad. Androleg 2016; 4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Caer C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Therapi amddifadedd androgen a risg clefyd Alzheimer yn y dyfodol. J Clin Oncol 2016; 34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Bach BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Cwrs a rhagfynegwyr swyddogaeth wybyddol mewn cleifion â chanser y prostad sy'n derbyn therapi amddifadedd androgen: cymhariaeth dan reolaeth. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Andropause cemegol a peptid amyloid-beta. JAMA 2001; 285:2195-6.

71. Sul M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Nam gwybyddol mewn dynion â chanser y prostad sy'n cael eu trin â therapi amddifadedd androgen: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. J Urol 2018; 199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Effaith niwroseiciatryddol therapi amddifadedd androgen mewn cleifion â chanser y prostad: tystiolaeth gyfredol ac argymhellion ar gyfer y clinigwr. Eur Urol Focus 2020; 6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Therapi amddifadedd androgen ar gyfer canser y prostad a risg o ddementia: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Cancr y Prostad Diswyddiadau Prostatig 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Straen fel ffactor risg ar gyfer clefyd Alzheimer. Res Pharmacol 2018; 132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Mae straen seicogymdeithasol cronig yn sbarduno nam gwybyddol mewn model newydd mewn perygl o glefyd Alzheimer. Neurobiol Dis 2010; 37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Therapi amddifadedd androgen, dementia, a chamweithrediad gwybyddol mewn dynion â chanser y prostad: faint o fwg a faint o dân? Canser 2018; 124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AC, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Triniaeth testosterone a swyddogaeth wybyddol mewn dynion hŷn â testosteron isel a nam ar y cof sy'n gysylltiedig ag oedran. JAMA 2017; 317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Effeithiau ychwanegiad testosteron ar weithrediad gwybyddol dynion hŷn. Targedau Cyffuriau Anhwylder Niwrol CNS 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Effeithiau gweinyddu testosteron hirdymor ar wybyddiaeth mewn dynion hŷn â chrynodiadau testosteron isel neu isel-i-normal: dadansoddiad eilaidd rhagnodedig o ddata o'r treial TEAAM ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Therapi amnewid testosterone mewn dynion hŷn sy'n cwyno am gof goddrychol: treial clinigol traws-dall dwbl-ddall wedi'i reoli gan blasebo o asesiad ffisiolegol a diogelwch. Targedau Cyffuriau Anhwylder Niwrol CNS 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AC. Triniaeth testosterone i ddynion â nam gwybyddol ysgafn a lefelau testosteron isel. Am J Alzheimers Dis Arall Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Effeithiau gwybyddol gweinyddu testosteron a finasteride mewn dynion hypogonadal hŷn. Heneiddio Interv Clin 2014; 9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Nid yw gwybyddiaeth yn cael ei addasu gan newidiadau mawr ond dros dro mewn hormonau rhyw mewn dynion. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Effaith ychwanegiad testosterone ar symudedd swyddogaethol, gwybyddiaeth, a pharamedrau eraill mewn dynion hŷn: hap-dreial rheoledig. JAMA 2008; 299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Nid yw testosteron alldarddol yn unig neu gyda finasteride yn gwella mesuriadau gwybyddiaeth mewn dynion hŷn iach â testosteron serwm isel. J Androl 2007; 28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Triniaeth testosteron mewngyhyrol mewn dynion oedrannus: tystiolaeth o ddirywiad cof a newid yng ngweithrediad yr ymennydd. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AC, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Mae nodweddion cof llafar a gofodol yn newid o gynnydd cymedrol i uwchffisiolegol mewn serwm testosteron mewn dynion hŷn iach. Seiconuroendocrinoleg 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Effeithiau testosteron ar wybyddiaeth a hwyliau mewn cleifion gwrywaidd â chlefyd Alzheimer ysgafn a dynion oedrannus iach. Arch Neurol 2006; 63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Effaith undecanoate testosterone llafar ar wybyddiaeth visuofodol, hwyliau ac ansawdd bywyd mewn dynion oedrannus gyda statws gonadal isel-normal. Mauritas 2005; 50:124-33.

90. Kenny AC, Fabregas G, Cân C, Biskup B, Bellantonio S. Effeithiau testosteron ar ymddygiad, iselder ysbryd, a swyddogaeth wybyddol mewn dynion hŷn â cholled wybyddol ysgafn. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004; 59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Astudiaeth beilot ar effeithiau testosteron mewn cleifion gwrywaidd sy'n heneiddio hypogonadal â chlefyd Alzheimer. Gwryw Heneiddio 2003; 6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Effeithiau actifadu testosteron ar weithrediad gwybyddol dynion. Cologia niwropsi 2001; 39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AC, Peskind E, et al. Mae ychwanegiad testosterone yn gwella cof gofodol a llafar mewn dynion hŷn iach. Niwroleg 2001; 57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Adolygiad ar effeithiau ychwanegiad testosteron mewn dynion hypogonadal â nam gwybyddol. Targedau Cyffuriau Curr 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron a swyddogaeth wybyddol: tystiolaeth glinigol gyfredol o berthynas. Eur J Endocrinol 2006; 155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Effeithiau therapi testosteron ar weithrediad gwybyddol wrth heneiddio: adolygiad systematig. Cogn Behav Neurol 2016; 29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; Grŵp Ymchwil AIBL. Cymdeithasau rhwng pinnau gonadotro, testosterone, ac amyloid mewn dynion sydd mewn perygl o glefyd Alzheimer. Seiciatreg Mol 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Pennaeth EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Lefelau'r ymennydd o hormonau steroid rhyw mewn dynion a merched yn ystod heneiddio arferol ac mewn clefyd Alzheimer. Heneiddio Neurobiol 2011; 32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Perthynas rhwng testosteron, globulin rhwymo hormonau rhyw a pheptid beta amyloid plasma 40 mewn dynion hŷn â cholled cof goddrychol neu ddementia. J Alzheimers Dis 2003; 5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Adolygiad wedi'i ddiweddaru: androgenau a nam gwybyddol mewn dynion hŷn. Endocrinol blaen (Lausanne) 2020; 11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Mae testosteron isel yn gysylltiedig ag anabledd mewn dynion â sglerosis ymledol. Sgler Aml 2014; 20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Cymdeithas rhwng dehydroepiandrosterone-sylffad a sylw mewn goroeswyr hirdymor o lewcemia lymffoblastig acíwt plentyndod sy'n cael ei drin â chemotherapi yn unig. Seiconeuroendocrinoleg 2017; 76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Mae testosteron di-isel yn ffactor risg annibynnol ar gyfer clefyd Alzheimer. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Testosteron am ddim a risg ar gyfer clefyd Alzheimer mewn dynion hŷn. Niwroleg 2004; 62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Derbynyddion androgen ac estrogen llai a lefelau aromatase mewn dynion diabetig hypogonadal: gwrthdroad â testosteron. Eur J Endocrinol 2018; 178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Rhwydwaith Ymchwil Polisi Cyffuriau Ontario. Priodoldeb a dyfalbarhad therapi amnewid testosterone yn Ontario. Cyffuriau Ffarmacoepidemiol 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Ymlyniad therapi testosteron cyfoes a chanlyniadau ymhlith dynion â hypogonadiaeth cynradd neu uwchradd. J Rhyw Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, JW Isaf, et al. Mae amnewid testosterone yn achosi gwelliannau dos-ddibynnol mewn cof gofodol ymhlith llygod mawr oedrannus gwrywaidd. Seiconuroendocrinoleg 2020; 113: 104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Mae ymatebion cyhyrol i amnewid testosteron yn amrywio yn ôl llwybr gweinyddu: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. J Cachexia Cyhyr Sarcopenia 2018; 9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Lefelau mRNA protein rhagflaenydd amyloid yn ymennydd clefyd Alzheimer. Ymennydd Res Mol Brain Res 2004; 122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Effeithiau ychwanegiad testosteron ar barthau gwybyddol ar wahân mewn dynion hŷn sy'n iach yn wybyddol: meta-ddadansoddiad o dreialon clinigol ar hap cyfredol. Seiciatreg Am J Geria 2019; 27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Perfformiad gwybyddol ar yr arholiad cyflwr meddwl mini ac asesiad gwybyddol Montreal ar draws oes iach yr oedolyn. Cogn Behav Neurol 2013; 26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Mae modulator derbynnydd androgen detholus RAD140 yn niwro-amddiffynnol mewn niwronau diwylliedig a llygod mawr gwrywaidd â briwiau kainate. Endocrinoleg 2014; 155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Mecanweithiau lluosog sy'n cysylltu diabetes math 2 a chlefyd Alzheimer: testosteron fel addasydd. J Alzheimers Dis 2017; 59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Crynodiadau esters thiamin a ffosffad mewn gwaed cyfan a serwm cleifion ag anhwylder defnyddio alcohol: perthynas â diffygion gwybyddol. Nutr Neurosci 2021; 24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Effeithiau gweithgaredd corfforol ac ymarfer corff ar weithrediad gwybyddol cleifion â chlefyd Alzheimer: meta-ddadansoddiad. BMC Geriatr 2019; 19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Effeithiau gwybyddol ymarfer aerobig mewn clefyd Alzheimer: hap-dreial rheoledig. J Alzheimers Dis 2021; 80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Manteision ymarfer corff ar glefyd Alzheimer: cyflwr-y-wyddoniaeth. Heneiddio Parch 2020; 62: 101108.