Goblygiad Cyfansoddion Bioactif Deietegol sy'n Cloddio Haearn mewn Mecanweithiau Moleciwlaidd Heneiddio Celloedd a Achosir gan Straen Ocsidiol
Jun 21, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Crynodeb:Un o'r canfyddiadau cyffredinol ynghylch heneiddio celloedd ac organebau yw'r croniad graddol mewngellol o macromoleciwlau sydd wedi'u difrodi'n ocsidol, gan arwain at ddirywiad swyddogaeth celloedd ac organau (theori radical rhydd o heneiddio). Mae'r deunydd hwn sydd heb ei ddiffinio'n gemegol o'r enw "lipofuscin," ceroid," neu "pigment oedran" yn cael ei ffurfio'n bennaf trwy addasiadau ocsideiddiol heb eu rheoleiddio ac amhenodol o macromoleciwlau cellog sy'n cael eu hysgogi gan radicalau rhydd adweithiol iawn. Rhagamod angenrheidiol ar gyfer cynhyrchu radicalau rhydd adweithiol a ffurfio lipofuscin yw argaeledd mewngellol haearn fferrus (Fe2 plus ) ("haearn labil"), gan gataleiddio trosi ocsidyddion gwan fel perocsidau, i rai adweithiol iawn fel radicalau hydrocsyl (HO*) neu alcocsyl(RO). heb eu hatgyweirio am gyfnodau estynedig o amser, gellir eu hocsidio ymhellach i gynhyrchu cynhyrchion gor-ocsidiedig yn y pen draw na allant gael eu hatgyweirio, eu diraddio na'u hecsocytos gan y systemau cellog perthnasol. Yn ogystal, gallai deunyddiau sydd wedi'u gorocsideiddio anactifadu mecanweithiau amddiffyn ac atgyweirio cellog, gan ganiatáu ar gyfer cylchoedd ofer o groniad lipofuscin cynyddol gyflym.Yn y papur adolygu hwn, rydym yn cyflwyno tystiolaeth bod y mae modiwleiddio dosbarthiad y pwll haearn labile trwy ddulliau maethol neu ffarmacolegol yn cynrychioli targed nas gwerthfawrogwyd hyd yn hyn ar gyfer rhwystro cronni lipofuscin a heneiddio cellog.
Geiriau allweddol:mecanweithiau heneiddio; cyfansoddion dietegol bioactif; heneiddedd cellog; radicalau rhydd; asiantau gelu haearn; haearn labil; Deiet Môr y Canoldir; straen ocsideiddiol
1. Rhagymadrodd
Mae heneiddio naturiol yn cynrychioli proses lle mae mecanweithiau moleciwlaidd dirywiol lluosog yn gysylltiedig, gan arwain at ddirywiad cyffredinol cynyddol swyddogaethau organau. Mae heneiddio yn cyd-fynd â newidiadau ffenotypig sy'n gysylltiedig â ffactorau genetig ac epigenetig, gan achosi anhrefn strwythurol yn y pen draw, dirywiad swyddogaethol, a thebygolrwydd cynyddol o glefydau a marwolaeth. Mae'n gredadwy dychmygu y dylai egluro'r mecanweithiau biocemegol cymhleth sylfaenol sy'n pennu cyfradd heneiddio biolegol fod o'r pwysigrwydd clinigol mwyaf [1].
Y ddamcaniaeth fwyaf deniadol ar gyfer egluro'r broses heneiddio yw'r hyn a elwir yn "ddamcaniaeth radical rhydd o heneiddio" a gynigiwyd yn 1956 gan Denham Harman [2] . Awgrymodd y ddamcaniaeth hon y gall rhai o'r radicalau rhydd adweithiol sy'n deillio o ocsigen a gynhyrchir mewn celloedd aerobig ddianc rhag gwyliadwriaeth fecanweithiau amddiffyn amddiffynnol, gan arwain at ocsidiad amhenodol yr holl gyfansoddion cell sylfaenol (proteinau, lipidau, niwcleotidau, carbohydradau, ac ati). .
Mae celloedd wedi datblygu systemau soffistigedig a all gael gwared ar ocsidyddion sy'n deillio o ocsigen yn gyflym a chanfod ac atgyweirio eu cydrannau sydd wedi'u difrodi'n ocsidol. Fodd bynnag, mewn achosion o straen ocsideiddiol cynyddol a pharhaol, gall gallu celloedd i atgyweirio eu rhannau sydd wedi'u difrodi gyrraedd dirlawnder, gan ganiatáu ar gyfer ocsidiad pellach y cydrannau sydd eisoes wedi'u hocsidio a chronni deunydd gor-ocsidiedig na ellir ei atgyweirio y tu mewn i'r celloedd. Mae'r ffenomen hon yn achosi addasiadau i strwythur cyffredinol y gell ac yn herio swyddogaeth celloedd arferol, fel sy'n amlwg mewn heneiddio a heneiddedd [3].
Mae'r union fecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i gynhyrchu radicalau rhydd adweithiol iawn sy'n gallu niweidio cyfansoddion cellog a hyrwyddo cronni deunydd na ellir ei atgyweirio yn dal i gael ei ddeall yn wael. Dylai egluro'r mecanweithiau hyn yn sicr ddarparu syniadau defnyddiol ac offer moleciwlaidd ar gyfer ymyrryd yn y broses heneiddio ac yn ôl pob tebyg atal datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig â heneiddio [4].
Rhagamod angenrheidiol ar gyfer cynhyrchu radicalau rhydd adweithiol iawn y tu mewn i gelloedd yw argaeledd ïonau haearn fferrus (Fe2 plus ), a all gataleiddio trosi ocsidyddion gwan fel perocsidau i rai adweithiol iawn fel hydrocsyl (HO) neu alcocsyl (RO). radicaliaid.dyfyniad cistanche tubulosaMae'r rhan hon o haearn cellog yn cynrychioli canran fechan o gyfanswm yr haearn cellog ac fe'i gelwir fel arfer yn "haearn labile"5,6]. Felly, gall disbyddu neu ailddosbarthu haearn labile mewngellol gan gyfansoddion alldarddol leihau ffurfio radicalau adweithiol niweidiol yn achos mwy o straen ocsideiddiol ac atal ocsidiad a gor-ocsidiad cydrannau cellog. Yn ddiddorol, dangoswyd bod llu o gyfansoddion bioactif haearn-chelating yn bresennol yn y math o ddeiet Môr y Canoldir |7-10. Ar ben hynny, profwyd, pan all yr asiantau hyn gyrraedd y tu mewn i'r gell, eu bod yn amddiffyn celloedd rhag difrod mewn amodau straen ocsideiddiol [11,12].
Yn yr erthygl adolygu bresennol, rydym yn canolbwyntio ein diddordeb ar ddisgrifio'r rhyngweithiadau cemegol sy'n cyfrannu at ocsidiad a gor-ocsidiad cyfansoddion cellog. Rhoddir sylw arbennig i rôl allweddol haearn labile (haearn rhydocs-weithredol) yn y prosesau hyn, yn ogystal â chyfraniad posibl cyfansoddion bioactif haearn-chelating naturiol dietegol wrth reoli lefel a/neu ddosbarthiad gofodol haearn labile mewngellol.
2. Rhywogaethau Ocsigen Adweithiol a'r Cysyniad o Straen Ocsidiol
2.1.Y Paradocs Ocsi/gen
Mae ocsigen yn anhepgor ar gyfer bywyd, ac, ac eithrio ar gyfer anaerobau penodol, mae angen ocsigen ar bob anifail, planhigyn a bacteria i dyfu. Prif swyddogaeth ocsigen mewn aerobes yw gwasanaethu fel derbynnydd terfynol yr electronau yng ngham olaf y gadwyn cludo electronau mitocondriaidd, sy'n cynrychioli'r broses ganolog mewn cataboliaeth ocsideiddiol sy'n cynhyrchu ynni. Fodd bynnag, mae priodweddau cemegol ocsigen yn ei ragdueddu i gynhyrchu canolradd ocsigen adweithiol iawn a all ocsideiddio cydrannau celloedd hanfodol, gan beryglu cartrefostasis cellog ac, trwy estyniad, homeostasis organig. Felly, mae paradocs chwilfrydig: mae ocsigen yn anhepgor ar gyfer aerobau, tra, ar yr un pryd, mae ei sgil-gynhyrchion metabolig yn anochel ac o bosibl yn wenwynig. Mae'n amlwg bod cynhyrchu a thynnu'r rhywogaethau hyn yn digwydd yn gyson o fewn celloedd, gan eu cadw ar lefelau diwenwyn gwaelodol [5]. Fodd bynnag, o dan rai amgylchiadau, gellir amharu ar y cydbwysedd hwn sydd wedi'i reoleiddio'n fanwl. Os yw cyfradd eu ffurfio yn uwch na'r gyfradd eu tynnu, dylid codi'r crynodiadau cyflwr cyson, gan gynyddu'r tebygolrwydd y bydd radicalau rhydd adweithiol a allai fod yn niweidiol, cyflwr a elwir yn "straen ocsideiddiol"[13,14] yn cynyddu.
Yn y rhan hon, rydym yn darparu disgrifiad byr o'r cysyniad o "straen ocsideiddiol" yn seiliedig ar fecanweithiau biocemegol ffurfio mewngellol a chael gwared ar adweithiol wedi'i drawsnewid i hydrogen perocsid (H, O,) gan superoxide dismutases (SODs) (Ffigur 1A) . Gellir lleihau'r H2O2 a gynhyrchir ymhellach, naill ai'n ensymatig gan ddau electron i H2O neu'n anensymatig gan un electron i arwain at gynhyrchu radicalau hydrocsyl hynod adweithiol (HO*). Mae'r adwaith olaf yn gofyn am haearn fferrus sydd ar gael (Fe- plus) ac fe'i gelwir yn "adwaith Fenton"[15].
Ar wahân i H, ac O, mae hydroperocsidau lipid (LOOHs) hefyd yn cael eu cynhyrchu fel arfer trwy weithred yr ensym "lipoxygenase" (LOX) (Ffigur 1B). Mae "glutathione peroxidase 4" (Gpx4) penodol wedi'i rwymo â philen yn gyfrifol am gael gwared ar ormodedd o LOOHs [16]. Fel H2O2, gall LOOHs ryngweithio â Fe7, gan arwain at gynhyrchu radicalau alcocsyl lipid adweithiol iawn (LO*s). Gall y rhywogaethau hyn hyrwyddo ymhellach adweithiau cadwyn sy'n dwysau'r broses o berocsidiad lipid a chynhyrchu aldehydau fel cynhyrchion sefydlog terfynol. Yn ddiddorol, dangoswyd yn ddiweddar bod swyddogaeth amhriodol Gpx4 mewn cyfuniad â lefelau uchel o Fe2 plws sydd ar gael yn ddieithriad yn arwain at fath penodol o farwolaeth celloedd rheoledig o'r enw "ferroptosis"[17].
Mae'r holl ganolraddau uchod o ostyngiad O yn cael eu galw gyda'i gilydd yn rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). Mae'n rhaid pwysleisio, fodd bynnag, bod y term ROS ei hun yn cynnwys gwrth-ddweud cynhenid oherwydd ei fod yn cynnwys ocsidyddion gwan fel O,-a H, O, a rhai adweithiol iawn megis gradd HO a RO·[5].adolygiadau cistanche tubulosa,Yn ogystal, nid yw uchder ROS mewn amodau straen ocsideiddiol ar yr un pryd i'r holl rywogaethau hyn, ond mae cynhyrchu gradd HO adweithiol a RO · yn dibynnu ar bresenoldeb neu absenoldeb haearn fferrus. Mae'n amlwg o'r ystyriaethau uchod bod presenoldeb yr haearn labile sydd ar gael yn chwarae rhan ganolog wrth gynhyrchu radicalau rhydd adweithiol iawn yn ystod amodau o gyfraddau uwch o ffurfio hydroperocsid (straen ocsideiddiol). Felly, mae rheoli crynodiad y Fe2 plus sydd ar gael wedi codi fel strategaeth resymegol ar gyfer amddiffyn celloedd yn effeithiol mewn amodau straen ocsideiddiol[18]. Dylai strategaeth o'r fath anelu'n bennaf at atal cynhyrchu HOs a ROs yn hytrach na'u chwilota ar ôl iddynt gael eu ffurfio, sy'n ymddangos yn amhosibl oherwydd eu cyfradd adwaith cyson uchel.
2.3. Mecanweithiau Cynhyrchu a Dileu ROS
Gellir hwyluso gostyngiad rhannol O2 trwy actifadu sawl mecanwaith mewn celloedd mamalaidd [14]. Y ffactor pwysicaf o safbwynt meintiol yw'r ensym NADPH oxidase 2 (Nox2), sydd wedi'i leoli ar bilen plasma ffagosytau proffesiynol. Pan gaiff ei actifadu, gall Nox2 gynhyrchu symiau gormodol o O,"-a llawer o rywogaethau adweithiol eraill i lawr yr afon [19] sy'n anelu at ladd micro-organebau goresgynnol tramor mewn safleoedd llid a heintiau. O dan yr amodau hyn, mae ffagosytau proffesiynol yn cael eu denu a'u actifadu, gan arwain at ddramatig cynnydd mewn defnydd O2 (tua 100 gwaith), ffaith a elwir fel arfer yn "anadlol" neu "ocsidiol" byrstio Gall yr O2* a gynhyrchir ysgogi cychwyn nifer o lwybrau biocemegol cymhleth sy'n arwain at ffurfio pellach o ocsidyddion cryf sy'n gallu dileu goresgynwyr microbaidd posibl [20,21]. Ar wahân i Nox2, gall sawl aelod arall o deulu NADPH oxidase (Nox1, Nox3-5, a DUOX1-2) gynhyrchu symiau cyfyngedig o O{{17} } pan gaiff ei actifadu, yn bennaf at ddibenion signalau [22].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Mae mitocondria hefyd yn brif ffynhonnell fewngellol o ganolraddau ocsigen adweithiol. Gall cyfadeiladau trosglwyddo electronau - yn enwedig cymhleth I a chymhleth yn y gadwyn resbiradol - ollwng electronau i O, sy'n cael ei leihau'n rhannol i O,"-[23,24]. Mae amrywiaeth o ocsidasau eraill sy'n bresennol yn amlwg mewn gwahanol adrannau cellog hefyd yn gallu cynhyrchu canolradd ocsigen adweithiol Yn ogystal, gellir cynhyrchu sgil-gynhyrchion adweithiol sy'n deillio o ocsigen o ryngweithio â ffynonellau alldarddol megis llygredd amgylcheddol, cyffuriau, ïoneiddio, ymbelydredd solar, a maetholion (Ffigur 1A).
Yn ystod esblygiad, datblygodd celloedd aerobig fecanweithiau amddiffyn gwrthocsidiol soffistigedig er mwyn dileu'n gyflym yr ocsidyddion gwan sy'n deillio o ocsigen a gynhyrchir yn barhaus fel O,-a HO, Mae'r ensymau sborion sy'n metaboleiddio'r canolraddau hyn yn cael eu hystyried fel y llinell amddiffyn gyntaf wrth amddiffyn celloedd sy'n agored i niwed. i amodau straen ocsideiddiol[25]. Felly, mae O,-yn cael ei drawsnewid yn gyflym i H, O, trwy SODs, tra bod H, O, yn gallu cael ei ddileu gan ensymau fel catalasau (Cathod), Gpx, a perocsiredocsinau (Prx)(Ffigur 1A). Mae O,-a HO, sy'n cynrychioli cynhyrchion lleihau ocsigen un-a dwy-electron, yn y drefn honno, yn weddol adweithiol a dim ond gyda nifer cyfyngedig o foleciwlau cellog y gallant ryngweithio'n uniongyrchol, sef haearn-sylffwr yn bennaf(4F-4). S) proteinau sy'n cynnwys clwstwr, gan arwain at ryddhau haearn labile a modiwleiddio gweithgaredd y proteinau cyfatebol[26]. I'r gwrthwyneb, mae HOs a ROs a gynhyrchir ar ôl rhyngweithio H2O2 neu ROOH â Fe2 plus yn dangos adweithedd uchel iawn. Mewn gwirionedd, mae HO yn cael ei ystyried yn un o'r moleciwlau mwyaf adweithiol a gynhyrchir mewn celloedd byw, gan ei fod yn gallu ocsideiddio ar unwaith ac yn ddiwahân pa grŵp cemegol bynnag sy'n digwydd bod yng nghyffiniau ei gynhyrchiad (adweithedd a reolir gan drylediad)[5]. Y paramedr angenrheidiol ar gyfer cynhyrchu HO*s a RO*s yw presenoldeb ar yr un pryd lefelau uchel o H, O, neu ROOH gyda Fe2 plus am gyfnod digonol o amser [27].
2.4. Arwyddion Redox
Yn ddiddorol, mae natur eisoes wedi manteisio ar y ffeithiau elfennol a drafodwyd uchod, gan ddatblygu yn ystod esblygiad mecanweithiau addasol i amddiffyn celloedd o dan amodau'r genhedlaeth gynyddol o berocsidau. Gan ddefnyddio systemau gwyliadwriaeth gofalus ar gyfer canfod lefelau haearn cytosolig sydd ar gael gan y synwyryddion penodol IRP1 ac IRP2 (haearn sy'n rheoleiddio proteinau 1 a 2, yn y drefn honno) ac mewn cydweithrediad â signalau llid a haint, gall celloedd addasu'r cydbwysedd presennol rhwng tôn perocsid a labile yn fân. argaeledd haearn [5,28]. Pan fydd lefelau perocsid yn cynyddu, ee, yn achos llid neu haint, mae anwythiad cyflym a chadarn o ferritin yn dileu'r haearn sydd ar gael [10,11] ac yn atal ffurfio HOs neu RO*s niweidiol.cistanche DUFodd bynnag, mewn achosion o straen ocsideiddiol dwys a hirfaith, gellir gorlethu gallu amddiffynnol cyffredinol celloedd, gan arwain at drosglwyddo nifer o wahanol signalau, gan gynnwys y rhai o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu, naill ai gan apoptosis neu necrosis [10,29] .
Yn ôl pob tebyg, mae'r canlyniadau a achosir pan fydd celloedd yn agored i berocsidau yn dibynnu i raddau helaeth ar y math o gelloedd, yn ogystal â lefel, natur, hyd a lleoliad yr ocsidyddion a gynhyrchir. Gall ymatebion celloedd amrywio o addasu i heneiddedd a marwolaeth apoptotig neu necrotig [30-34]. Yn ddiddorol, mewn sawl achos o drawsgludiad signal ocsideiddiol wedi'i gyfryngu gan straen (signalau rhydocs), dangoswyd bod haearn labil yn gysylltiedig â'r mecanweithiau cyfatebol. Er enghraifft, fe wnaethom ddangos yn ddiweddar fod angen haearn labile ar gyfer actifadu'r echel ASK1-JNK/p38 [10,29], a arweiniodd at farwolaeth celloedd apoptotig mewn celloedd Jurkat a oedd yn agored i H, O. Mae hefyd yn Mae'n bwysig nodi bod HO2 yn ymledu'n rhydd trwy bilenni biolegol ac yn gallu cyrraedd celloedd a meinweoedd iach o'u cwmpas, gan osod straen ocsideiddiol arnynt. Ar y llaw arall, mae'r un eiddo yn galluogi H, O, i weithredu fel moleciwl signalau mewn moesau awtocrin a pharacrin.
2.5.Haearn Labile a'i Rôl Ganolog mewn Gwenwyndra Ocsidiol a Achosir gan Straen
Mae haearn yn elfen hanfodol ar gyfer celloedd byw ac organebau oherwydd ei fod yn cymryd rhan mewn swyddogaethau biocemegol amrywiol gan gynnwys cludo ocsigen, resbiradaeth cellog, synthesis DNA ac atgyweirio, a nifer o adweithiau ensymatig eraill [28,35]. Fodd bynnag, er gwaethaf ei safle breintiedig mewn deunydd byw, mae haearn yn cymryd rhan mewn adweithiau cynhyrchu radical rhydd a elwir yn adweithiau tebyg i Fenton, lle mae H2O2 yn cael ei drawsnewid yn radd HO adweithiol iawn trwy fferyl / canolradd a ffefrir (Adwaith 1).
Adwaith 1: Fe2 plws plws H2O2→ fferyl/fesul canolradd ferryl → Fe3 plws ynghyd â gradd HO ac OH-Mae'n amlwg, er bod cymeriant haearn digonol yn hanfodol i iechyd, mae gormodedd o haearn ar yr un pryd yn gallu bod yn beryglus i gelloedd a meinweoedd[36]. Felly, mae rheoleiddio llym cartrefostasis haearn (caffael, defnyddio a dadwenwyno) yn hanfodol er mwyn osgoi diffyg haearn a gorlwytho. Cyflawnir yr angen hwn gan fecanweithiau soffistigedig a ddatblygodd mamaliaid i gyflawni swyddogaethau hanfodol a bodloni eu hanghenion metabolig am haearn tra hefyd yn lleihau ei wenwyndra [37]. Yn wir, mae'r rhan fwyaf o haearn y corff yn cael ei gadw mewn cyflwr rhydocs-anadweithiol. Mewn cylchrediad, mae haearn wedi'i rwymo'n dynn yn y trosglwyddiad cludwr haearn, tra bod y rhan fwyaf o'r haearn mewngellol naill ai wedi'i ddiogelu'n dda yn safleoedd gweithredol ensymau neu wedi'i storio'n ddiogel mewn ferritin. Fodd bynnag, mae cyfran fach o haearn heb ei orchuddio y cyfeirir ato fel arfer fel haearn "labile" neu "chelate", yn redocs-active, sy'n golygu y gall gataleiddio cynhyrchu gradd HO trwy adweithiau tebyg i Fenton [6,38].
Mae mynegi union ddiffiniad o haearn labile braidd yn anodd. Fel arfer, cyfeirir ato fel y ffracsiwn o haearn sy'n gallu cataleiddio'r genhedlaeth o HO· a RO ar ôl rhyngweithio â pherocsidau, ac, yn ogystal, gellir ei atafaelu gan gyfansoddion â chynhwysedd chelating gwan [6]. Yn ôl pob tebyg, gall yr haearn labile sy'n bresennol mewn deunydd biolegol fod yn gysylltiedig â safleoedd rhwymo affinedd isel mewn macromoleciwlau (fel polyniwcleotidau fel DNA ac RNA, proteinau, a lipidau) a / neu gyda chyfansoddion pwysau moleciwlaidd isel sy'n cynnwys ocsigen, nitrogen, a sylffwr i mewn i'w strwythur [39-41].
Felly, mae'r haearn labile sydd ynghlwm wrth ffosffolipidau bilen yn cataleiddio cychwyn a lluosogi adweithiau cadwyn perocsidiad lipid, a all gyfryngu mathau necrotig a ferroptosis o farwolaeth celloedd [5]. Ar y llaw arall, gall haearn sy'n gysylltiedig â DNA achosi treigladau neu doriadau llinyn sengl a dwbl [42], tra gall haearn sydd wedi'i gysylltu'n llac â phroteinau hybu signalau rhydocs dibynnol H2O [10,29,43].
Nid yw haearn labile wedi'i ddosbarthu'n unffurf mewn gwahanol adrannau celloedd, gyda mitocondria a lysosomau yn cynnwys symiau uwch na'r cytosol a'r cnewyllyn [44,45] O ganlyniad, mae'r ddau organel hyn yn fwy sensitif mewn achosion o drylediad cynyddol perocsidau yn eu tu mewn. Mae'n debygol mai mecanweithiau penodol sy'n gofyn am ynni sy'n gyfrifol am reoli'r graddiannau haearn cywir rhwng gwahanol adrannau celloedd.
Mae'n rhaid tynnu sylw yma y gall metelau trosiannol eraill fel copr a nicel hefyd gataleiddio ffurfio radicalau rhydd adweithiol o'r perocsidau cyfatebol hyd yn oed yn fwy effeithiol na haearn. Fodd bynnag, mae'r metelau hyn i'w cael ar lefelau isel iawn ac wedi'u gorchuddio'n ddiogel yn y celloedd, felly nid ydynt yn peri unrhyw risg na pherygl [42,46,47], ac eithrio mewn rhai achosion arbennig o amodau patholegol.
3. Straen Oxidative a Heneiddio: Rôl Haearn Labile
Arweiniodd y cynnydd mewn disgwyliad oes dynol mewn cymdeithasau modern â phroblemau heneiddio, yn gysylltiedig â'r cynnydd dilynol yng nghyfanswm baich achosion o afiachusrwydd. Oherwydd effaith gynyddol heneiddio ar y boblogaeth, mae ymdrechion ymchwil dwys gyda'r nod o egluro mecanweithiau biocemegol tanlinellol y broses hon wedi'u gwneud dros yr ychydig ddegawdau diwethaf [4]. Mae'n rhesymol disgwyl y dylai cynnydd gwirioneddol i'r cyfeiriad hwn agor posibiliadau newydd ar gyfer datblygu strategaethau newydd ar gyfer atal neu hyd yn oed drin clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.
3.1.Theori Radical Rhad Heneiddio
Yr esboniad mwyaf poblogaidd ar gyfer sail moleciwlaidd heneiddio yw'r hyn a elwir yn "ddamcaniaeth radical rhad ac am ddim heneiddio." Cynigiwyd y ddamcaniaeth hon gyntaf yn y 1950au gan y gerontolegydd Americanaidd Denham Harman [2], a ddywedodd "heneiddio a'r afiechydon dirywiol sy'n gysylltiedig ag ef yn cael eu priodoli'n sylfaenol i ymosodiadau ochr niweidiol radicalau rhydd ar gyfansoddion celloedd ac ar y meinweoedd cyswllt." Yn ôl y ddamcaniaeth hon, mae radicalau rhydd adweithiol yn codi in vivo fel sgil-gynhyrchion adweithiau ensymatig, wedi'u cataleiddio gan fetelau trosiannol hybrin fel haearn.cistanche wirkungBryd hynny, roedd y genhedlaeth o radicalau rhydd in vivo yn amheus oherwydd bod y rhywogaethau hyn yn cael eu hystyried yn unffurf niweidiol ac anghydnaws â bywyd. Fodd bynnag, datgelodd darganfyddiad yr adwaith gwirioneddol a gataliwyd gan yr ensym SOD gan McCord a Fridovich ym 1969 [48], fodolaeth ensym mewngellol sy'n defnyddio O2 * -, radical rhydd sy'n deillio o ocsigen fel ei swbstrad, gan ddarparu tystiolaeth argyhoeddiadol ar gyfer cynhyrchu radicalau rhydd mewn celloedd aerobig am y tro cyntaf. Daeth y darganfyddiad hwn â theori radical rhydd heneiddio i gyfnod newydd. Rai blynyddoedd yn ddiweddarach, symudwyd y ffocws ar brif safle cynhyrchu ocsidydd mewndarddol i mitocondria 49], ac ehangodd theori Harman i "ddamcaniaeth radical rhydd mitocondrial o heneiddio"[50].
I gefnogi'r ddamcaniaeth hon, dangosodd tystiolaeth a gasglwyd dros y degawdau nesaf fod gan ocsidyddion adweithiol iawn a gynhyrchir gan adweithiau rhydocs y gallu i ocsideiddio'r holl macromoleciwlau cellog yn amhenodol, gan achosi addasiadau strwythurol sy'n arwain at amlygiad arwynebau hydroffobig a ffurfio agregau dilynol [ 34]. Yn ogystal, mae rhyngweithiadau radical-radical, yn ogystal â ffurfio bond sylfaen Schiff ac ychwanegiadau Michael, yn cyfrannu at ddifrod macromoleciwlaidd sefydlog cronnol dros amser|51,52 |.
Yn wir, datgelodd dadansoddiadau o wahanol samplau o’r lens ddynol a’r ymennydd dynol a gafwyd o awtopsïau/biopsïau, ffibroblastau dermol dynol mewn diwylliannau meinwe, ac afu llygod mawr a phryfed cyfan fod proteinau carbonylaidd, marcwyr ar gyfer straen ocsideiddiol difrifol a chronig, wedi’u dyrchafu’n ddramatig yn y traean olaf bywyd [53,54].bioflavonoids sitrwsMae difrod ocsideiddiol cyfansoddion celloedd hefyd yn gyson â nodweddion heneiddio eraill, gan gynnwys colli poblogaethau celloedd adfywiol yn bennaf oherwydd marwolaeth celloedd a heneiddedd, yn ogystal â chyfathrebiadau cellog newidiol ac ansefydlogrwydd genomig [55].
Gyda'i gilydd, derbynnir yn gyffredinol bod y croniad o ddifrod ocsideiddiol i macromoleciwlau cellog yn un o brif achosion heneiddio a chlefydau cronig sy'n gysylltiedig ag oedran. Felly, mae'n gredadwy cynnig y gallai newidiadau sy'n gallu modiwleiddio cyfradd ffurfio ocsidyddion adweithiol iawn chwarae rhan bendant wrth fodiwleiddio hyrwyddo'r broses heneiddio.
Daw'r erthygl hon o Antioxidants 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants