A yw'n Amser Cymhwyso Seno-therapiwteg mewn Cyflyrau Patholegol Cardiofasgwlaidd sy'n Gysylltiedig â Heneiddio?

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Crynodeb:Mae'n graddio y bydd clefydau cardiofasgwlaidd (CVD) yn 2030 yn arwain at 40 y cant o'r holl farwolaethau ac yn cael eu graddio fel y prif achos. Felly, mae'r ymchwil i therapïau priodol sy'n gallu gohirio neu arafu eu cychwyniad a'u dilyniant yn tyfu. Mae cangen newydd o wyddoniaeth feddygol o ddiddordeb arbennig, a elwir yn feddyginiaeth gwrth-heneiddio gan fod CVD yn ganlyniad heneiddio cardiofasgwlaidd. Mae celloedd Senescent (SC) yn cronni yn y system gardiofasgwlaidd gan gyfrannu at ddechrau cyflyrau cardiofasgwlaidd nodweddiadol sy'n gysylltiedig ag oedran (hy, atherosglerosis, dirywiad yr aorta medial, ailfodelu fasgwlaidd, anystwythder). Mae cyflyrau o'r fath yn datblygu mewn patholegau cardiofasgwlaidd (hy, methiant y galon, clefyd rhydwelïau coronaidd, cnawdnychiant myocardaidd, ac aniwrysmau) trwy ysgogi cynhyrchu ffenoteip secretory proinflammatory a phroffrotig sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP). O ganlyniad, mae therapïau sy'n gallu dileu SC yn benodol yn cael eu datblygu.cistanche แอ ม เว ย์Mae'r cemotherapiwteg yn cynrychioli triniaeth gwrth-SC sy'n dod i'r amlwg, ac mae'n cynnwys tri dull therapiwtig: (a) moleciwlau i ladd SC yn ddetholus, dadansoddeg diffiniedig; (b) cyfansoddion sy'n gallu lleihau SASP SC atgofus, gan weithredu felly fel atalyddion SASP, neu sy'n gallu newid y ffenoteip senescent, a elwir yn xenomorffig; (c) atal cynnydd yn nifer y SC yn y meinweoedd. Yma, mae'n eu disgrifio nhw a'r data sy'n dod i'r amlwg am ymchwiliadau cyfredol ar eu cymhwysiad clinigol posibl mewn CVD, gan bwysleisio buddion a chyfyngiadau, ac awgrymu atebion posibl ar gyfer eu cymhwyso yn y dyfodol agos fel triniaethau gwrth-CVD effeithiol.

Cliciwch yma i wybod mwy

1. Rhagymadrodd

Mae pobl hŷn wedi dangos hwb cyflym ym mhoblogaeth y Gorllewin ochr yn ochr â’r cynnydd cyson mewn disgwyliad oes, hyd yn oed os nad yw’n gysylltiedig yn anochel â gwelliant cyfatebol mewn iechyd (Lunenfeld a Stratton, 2013). Yn unol â hynny, mae ffenomen poblogaethau sy'n heneiddio yn gysylltiedig yn sylweddol â dyfodiad nifer o glefydau llidiol cronig, a ddisgrifir fel clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran (ARD), gan gynnwys clefydau cardiofasgwlaidd (CVD), diabetes math 2 (T2D), osteoporosis, clefydau niwroddirywiol, a chanser. (Edwards, 2012)(Ffig. 1A). Mae'n graddio y bydd y CVD yn 2030, ymhlith ARD, yn arwain at 40 y cant o'r holl farwolaethau ac yn cael ei ystyried yn brif achos (Kirkwood, 2017; Jones et al, 2019). O ganlyniad, mae'r llywodraethau a'r gymuned wyddonol yn ymchwilio i gamau gweithredu addas ar gyfer iechyd, gan gynnwys rhaglenni atal clefydau a hybu iechyd ar gyfer targedu prif achosion morbidrwydd a marwolaethau yn y boblogaeth oedrannus, a lleihau'r pwysau costau sy'n gysylltiedig â rheoli ARD ac anabledd (Zolotor a Yorkery, 2019).faint o cistanche i'w gymrydYn y cyd-destun hwn, mae'r feddyginiaeth gwrth-heneiddio sy'n dod i'r amlwg, cangen o wyddoniaeth feddygol, yn ymddangos yn addawol (gweler Ffig. 1B), sy'n cael sylw arbennig yn y degawdau diwethaf (Kirkland, 2013; Flatt et al, 2013; Lopreite a Mauro, 2017). Mae'r feddyginiaeth gwrth-heneiddio yn bwriadu hyrwyddo rhychwant a bywyd iechyd trwy ddefnyddio cynlluniau maethol a gweithgaredd corfforol penodol a chymhwyso ymyriadau biofeddygol gyda'r nod o ohirio neu wrthdroi'r broses heneiddio (Lemaitre et al., 2015; da Costa et al., 2016; Lara et al. al., 2016). At hynny, defnyddir arbenigeddau meddygol confensiynol ac amgen ar gyfer dylunio dull rhyng-gysylltiedig gyda'r nod o gyflawni'r effaith gwrth-heneiddio tebygol orau mewn unigolion y mae ARD yn effeithio arnynt. Felly, mae meddygaeth gwrth-heneiddio yn ddisgyblaeth gyfannol sy'n seiliedig ar y cysyniad o afiechyd fel cyflwr patholegol sy'n effeithio ar y corff cyfan ac nid rhan yn unig. Sefydliadau amrywiol (e.e. y pennaf yw'r

Mae Academi Americanaidd meddygaeth gwrth-heneiddio A4M, nad yw'n filfeddyg wedi'i hachredu'n ffurfiol gan Gymdeithas Feddygol America, https://www.a4m.com/) ledled y byd yn cynnig cyrsiau i feddygon, sydd â diddordeb mewn casglu gwybodaeth ddofn ar feddyginiaeth gwrth-heneiddio a'i fesurau ymyrryd posibl yn bennaf yn erbyn y rhai sydd â chymeriad atal clefydau er mwyn lleihau nifer yr achosion o DCC a nifer yr achosion ac arafu eu tuedd amcangyfrifedig. Mae’r fath yn arwain at ddatblygiadau yn y wybodaeth wyddonol ac o ran creu llwyfan gwybodaeth pwysig i bob unigolyn o unrhyw ystod oedran o’r boblogaeth, gan ddarparu canfyddiad newydd o’r ymddygiadau bywyd mwyaf addas sy’n gydnaws ag ymestyn hyd oes a mynd i’r afael â heneiddio. Yn ogystal, mae meddygaeth gwrth-heneiddio yn cynnig syniad newydd ar y broses heneiddio, gan ei ystyried yn ffenomen gildroadwy (Lemaitre et al., 2015). O ganlyniad, mae rhai damcaniaethau diweddar yn cynnig bod heneiddio yn digwydd o ganlyniad i brosesau bywyd eraill, ac mae'n debyg bod ganddynt unrhyw swyddogaeth benodol (Anton et al., 2005). Gall y cysyniad hwn ymddangos yn eithafol, ond mae'r syniad, i drin heneiddio fel prosesau bywyd ansylfaenol eraill, yn cynyddu. O ganlyniad, gall heneiddedd sy’n gysylltiedig ag oedran ymddangos fel cymhlethdod o brosesau pathoffisiolegol y gellid eu hatal, eu gohirio, neu hyd yn oed eu gwrthdroi (Balistreri. 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al., 2019). Ar hyn o bryd, mae biotechnolegau newydd, yn enwedig gweithdrefnau omeg (hy, genomeg, trawsgrifomeg, proteomeg, a metabolomeg) wedi'u cymhwyso'n amlwg yn yr ymchwil ac o bosibl yn gallu arwain at arafu neu ohirio prosesau sy'n gysylltiedig â heneiddio, ac o ganlyniad eu cymhwyso'n eang mewn gwrth-. meddygaeth heneiddio (Balistreri, 2018; Balistreri et al., 2020; Vaiserman et al., 2019).beth yw cistancheAr y llaw arall? mae technolegau o'r fath wedi'u defnyddio i nodi'r mecanweithiau moleciwlaidd a cellog sy'n gysylltiedig â'r broses heneiddio, gan gynnwys ansefydlogrwydd genomig, dadreoleiddio epigenetig, colli proteostasis, a chamweithrediad mitocondriaidd. heneiddedd cellog, gorludded bôn-gelloedd, llid, byrhau telomere, awtoffagi, ymwrthedd straen amharedig, a signalau maetholion wedi'u dadreoleiddio (Balistreri, 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al.2019). Mae'r wybodaeth hon yn cynrychioli pwynt cychwynnol ar gyfer datblygu strategaethau therapiwtig arloesol yn erbyn dirywiad swyddogaethol sy'n gysylltiedig ag oedran a dyfodiad cyflyrau patholegol meinweoedd, organau a systemau organeb. Yma, rydym yn adrodd ac yn trafod cysyniadau newydd yn ymwneud â defnyddio cemotherapiwteg.

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

1.1. Celloedd Senescent fel targed ar gyfer trin ARD

Heneiddedd cellog, a'r celloedd senescent dilynol (SC), yw nodweddion nodweddiadol y broses heneiddio, sy'n codi o nifer cymhleth o brosesau a achosir gan gelloedd a moleciwlaidd (Olivieri et al.2018; Childs et al., 2017). Mae tystiolaeth gynyddol yn adrodd am gyfraniad o'r fath gan SC wrth bennu'r ffenoteip oed (Balistreri, 2018). Fodd bynnag, nid yw'r mecanweithiau cysylltiedig wedi'u hegluro'n llawn, yn ogystal â'r berthynas SC effeithiol â dyfodiad DCC dynol. Yn sicr, ffactor cyfyngol, sy'n debygol o gyfrannu at yr oedi wrth ganfod SC mewn bodau dynol, yw absenoldeb biofarcwyr safonol o heneiddedd mewn vivo hyd yma. Fodd bynnag, mae llenyddiaeth gynyddol yn adrodd bod SC yn achosi effeithiau niweidiol ar y micro-amgylchedd meinwe, trwy ddwyn i gof ryddhau moleciwlau sy'n gweithredu fel hwyluswyr patholegol neu waethygwyr (dyfynnwyd yn helaeth yn Balistreri et al, 2013). Yn unol â hynny, mae SC yn cyfrannu at heneiddio a dechrau ARD trwy'r ffenoteip ysgrifennydd sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP), sy'n cynnwys amrywiaeth o ffactorau hydawdd, gan gynnwys cyfryngwyr pro-llidiol a moleciwlau diraddiol matrics. Yn ei dro, mae SASP yn cyfrannu at atgofio cyflwr o lid cronig, systemig, gradd isel, a elwir yn ddifenwi, un o'r prif ffactorau risg sy'n gysylltiedig â dyfodiad y prif ARDs. Mae canran y lefel ymfflamychol sy'n angenrheidiol ar gyfer cyflawni'r cyflwr y mae clefydau/anableddau yn codi ynddo yn dibynnu ar ffactorau genetig, amgylcheddol a stocastig (Balistreri et al., 2013; Ovadya a Krizhanovsky, 2014). yn ysgogi actifadu'r system imiwnedd ac wedyn yn pennu cyflwr imiwn cronig dilynol sy'n gysylltiedig yn agos â chliriad SC gostyngol. O ganlyniad, mae'r ymateb imiwn parhaus hwn a'r cylch dieflig cysylltiedig yn cynhyrchu heneiddio llidus. Y tu hwnt i gelloedd imiwnedd a meinweoedd, effeithir hefyd ar fôn-gelloedd oedolion o bobl oedrannus (yn cynnwys bôn-gelloedd mesenchymal). Tystiolaeth o'r fath o allu milieu synhwyraidd i leihau priodweddau stemness (Hallet al., 2016) neu'r gallu gwahaniaethu (Liu et al., 2017). Ar yr un pryd, mae'r fath yn tanlinellu gweithredoedd a nodweddion amrywiol SSP yn y gwahanol feinweoedd. At ei gilydd, mae'r arsylwadau a ddisgrifir uchod yn tanlinellu bod cronni SC yn y meinweoedd yn gyfrifol am llid yn ystod heneiddio a gynhelir gan SASP ei hun (lledaenu mewn cylchrediad gwaed) ac effeithiau cyfryngol SASP (Weiner et al., 2016a).bioflavonoidauYn berthnasol, mae SC yn bresennol mewn ychwanegiadau sylweddol yn yr holl feinweoedd, organau a systemau lle mae ARD yn digwydd.prynu cistancheYn union, maent yn doreithiog nid yn unig mewn tiwmorau ond hefyd mewn clefydau dirywiol, gan nodi rôl allweddol llid cronig ysgogol SC yn y salwch hyn (Prattichizzoet al..2017; Weiner et al., 2016b). Yn unol â hynny, buom yn ddiweddar yn astudio heneiddedd celloedd endothelaidd (ECs) a'r camweithrediad endothelaidd dilynol fel un o'r prif sbardunau sy'n ymwneud nid yn unig â chychwyniad a dilyniant CVDs ond hefyd ARDs eraill fel osteoporosis (Olivieri et al., 2016), gan fod ECs yn gydrannau o stroma pob meinwe ac organ (Madonna et al., 2016; Regina et al, 2016; Prattichizzo et al., 2016; Kirkland a Tchkonia, 2017).

2. Cyfnod newydd ym maes gerowyddoniaeth: y cemotherapiwteg

Mae'r sylwadau uchod am SC yn datgelu eu rôl allweddol mewn DCC ac yn eu hawgrymu fel targedau posibl. Yn unol â hynny, mae Childs a coworkers (2017) wedi adolygu swyddogaethau SC o'r fath mewn heneiddio ac ARD yn fanwl ac wedi dangos tystiolaeth ohonynt fel targed posibl ar gyfer ymestyn oes a rhychwant iechyd. Mae tystiolaeth o'r fath wedi dechrau cyfnod newydd ym maes gerowyddoniaeth diolch i ddatblygu'r cemotherapiwteg, cyffuriau sy'n effeithio (ar raddau helaeth) ar y broses heneiddedd (Olivieri et al., 2016). Ar hyn o bryd mae apiwteg arall yn cynnwys tri dull therapiwtig:

I. moleciwlau i ladd SC yn ddetholus, dadansoddeg diffiniedig;

II. gelwir cyfansoddion sy'n gallu lleihau SASP SC atgofiedig, sy'n gweithredu felly fel atalyddion SASP, sy'n gallu newid y ffenoteip senescent, yn xenomorffig;

Ⅲ. atal cynnydd yn nifer y SC yn y meinweoedd.

Mae'n debyg mai'r olaf a adroddwyd uchod yw'r strategaeth hynaf. Yn unol â hynny, dangoswyd bod llawer o wrthocsidyddion yn gohirio'r broses heneiddedd in vitro (Bjelakovic et al., 2013). Fodd bynnag, prin y mae cymhwyso'r canfyddiadau addawol hyn, modelau in vivo (hy, modelau llygod) trwy ddefnyddio gwrthocsidyddion traddodiadol (ee, fitaminau C ac E) wedi'u trosi'n therapïau sy'n dod i'r amlwg (Bjelakovic et al, 2013). At hynny, mae canlyniadau o astudiaethau carfan ddynol hefyd yn dangos anallu cyfansoddion o'r fath i atal y DCC, hyd yn oed os canfuwyd data anghydnaws yn amrywio'r moleciwlau a ddadansoddwyd (Kirkland a Tchkonia, 2017a). Mewn cyferbyniad, cafwyd canfyddiadau rhag-glinigol mwy diddorol gan ddefnyddio dadansoddeg a chyfansoddion sy'n atal SASP. Mae'r dadansoddiadau wedi codi gan ddefnyddio dangosiadau ffarmacolegol mawr ac astudiaethau mynegiant genynnau gwahaniaethol. Yn ogystal, mae llwybrau goroesi wedi'u canfod yn SC fel senolytig (Kirkland et al., 2017b). Ymhlith y rhain, mae pum llwybr gwrth-apoptotig (SCAPs) wedi'u darganfod a'u targedu'n llwyddiannus, gan gynnwys proteinau Bcl-teulu, PI3K-Akt, p53, a kinases ephrin-tyrosine, HIF{-1a, a llwybrau HSP90 (Kirkland). et al., 2017). Mae'r maes hwn yn tyfu'n gyflym, ac mae'r wybodaeth a gynigir trwy ddefnyddio technolegau newydd, megis RNAse un-gell, yn caniatáu mwy o fewnwelediad i'r SC ar gyfer cyflymu datblygiad cyffuriau senolytig newydd (Kirkland et al., 2017b). Yn rhyfeddol, mae ffenoteipiau patholegol amrywiol sy'n gysylltiedig â heneiddio wedi'u targedu gyda nifer o ddadansoddeg mewn modelau llygod, fel atherosglerosis. Hyd yn hyn disgrifiwyd saith dosbarth o gyfansoddion â gweithgaredd senolytig. Ymhlith y rhain, mae dasatinib, quercetin, atalyddion teulu BCL2, fforch-bocs protein O4 (FOX-O4) - peptid rhyngweithiol sy'n rhwystro cysylltiad FOXO4 â p53, wedi'u hadrodd yn ddiweddar. Yn ogystal, mae cyfansoddion naturiol, megis fisetin, flavonoid sy'n gysylltiedig â quercetin, a piperlongumine hefyd yn dangos gweithredu senolytig neu xenomorffig, yn ogystal â chyffuriau a ddefnyddir at ddefnydd clinigol sy'n targedu'r protein sioc gwres cyd-chaperone 90 (HSP90), wedi dangos yn ddiweddar fel grŵp arloesol o senolytigau, yn atgofio apoptosis mu-rine a SC dynol in vitro ac yn gallu ehangu rhychwant iechyd in vivo. Ar gyfer y dystiolaeth derfynol, mae'r atalydd histone deacetylase a gymeradwywyd gan yr FDA, panobinostat, wedi'i ystyried fel apoptosis sy'n ysgogi stenotic o tiwmor SC in vitro. Yn amlwg, bydd dosbarthiadau ychwanegol o ddadansoddeg bosibl yn cael eu canfod diolch i ddadansoddiadau biowybodeg sy’n dod i’r amlwg a dulliau sgrinio cyffuriau (Kirkland et al., 2017).

O ran senomorffig, mae nifer o ddosbarthiadau hefyd wedi'u hadrodd. Ymhlith y rhain, mae atalyddion IkB kinase (IKK) a ffactor niwclear (NF) -kB5, sborionwyr radical rhydd, ac atalyddion llwybr Janus kinase (JAK), yn ogystal â rapamycin sy'n gallu lleihau SASP. Mae hyd yn oed fisetin wedi'i ddangos i weithredu gydag effeithiau senomorffig ar rai mathau o gelloedd a chydag effaith senolytig ar eraill, in vito.

Fodd bynnag, mae nifer fawr o gyffuriau wedi'u profi'n llwyddiannus mewn llygod, tra dangoswyd eu bod yn anffafriol i fodau dynol, gan achosi gwenwyndra (ee, cemotherapiwteg a gwrthimiwnyddion). Felly, dylid cyfyngu eu trosi i brofion treial clinigol i rai amodau, tra bod cyfansoddyn priodol ar gyfer triniaeth poblogaeth gyfan yn ymddangos yn bell i'w ddarganfod. Ar hyn o bryd, mae metformin yn ymddangos fel yr ymgeisydd mwyaf tebygol ar gyfer defnydd o'r fath (dyfynnwyd yn Balistreri, 2018). Mae astudiaethau ar organebau model wedi dangos ei allu i ymestyn yr oes (a ddyfynnir yn Balistreri, 20l8), diolch i fecanweithiau a drafodwyd yn bennaf, gan gynnwys; (a)y signalau llai o inswlin a IGF-1; atal mTOR; (c) lleihau lefelau rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS); (d) lleihau llid, (e) lleihau niwed i DNA, a (f actifadu AMPK (dyfynnwyd yn Balistreri, 2018) Fodd bynnag, mae ei effaith ar AMPK wedi bod yn bennaf datguddiad.

3. Senotherapeutics a chyflyrau patholegol cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig â heneiddio

Mae tystiolaeth ar glirio SC o'r pibellau rhydwelïol gyda'r nod o wella'r ffenoteipiau fasgwlaidd nodweddiadol sy'n gysylltiedig ag oedran wedi arwain at awgrymu bod gan ddadansoddeg y potensial i leihau cyflyrau patholegol cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig â heneiddio (gweler Tabl 1). Yr atalydd tyrosine kinase dasatinib a'r quercetin flavonoid yw'r cyffuriau senolytig cyntaf i'w disgrifio fel triniaethau CVD abl (Roos et al..2016; Xu et al., 2018). Fodd bynnag, mae effeithiau andwyol rhai cyffuriau wedi'u cydnabod (Kirkland et al, 2017b). Er enghraifft, mae'r cyffur navitoclax (ABT263) gyda gweithgaredd senolytig yn aml yn ysgogi niwtropenia a thrombocytopenia. Mae triniaethau Senolytig hefyd yn dangos problemau eraill. Er enghraifft, gallant niwtraleiddio SC trwy ddwyn i gof treigladau a allai fod yn oncogenig (Xu et al., 2018). Fodd bynnag, dangosodd llygod a gafodd eu trin â chyfuniad o dasatinib a quercetin gynnydd mewn goroesiad ac iechyd. Yn ogystal, dangoswyd bod y driniaeth â dasatinib a quercetin yn gwella swyddogaeth vasomotor ac yn lleihau calcheiddiad aortig mewn llygod oedrannus a hypercholesterolemig, yn y drefn honno, gan wella swyddogaeth cardiaidd yn sylweddol mewn llygod oedrannus (Zhu et al., 2015; Roos et al., 2016 ). Ar ben hynny, disgrifiwyd symbyliad celloedd ehedydd cardiaidd mewn calonnau oedrannus a mwy o gapasiti ymledol cardiomyocyte ar dynnu SC mewn llygod oedrannus, gan ddefnyddio dulliau ffarmacolegol neu mewn modelau senolytig genetig (Lewis-McDougall et al., 2019). Yn wir, mae modelau ffarmacolegol a dadansoddol genetig wedi dangos cysylltiad rhwng lleihad SC, ataliad ffibrosis y galon, a phroffil mynegiant ymledol cardiomyocyte gwell (Anderson et al, 2019). Ar ben hynny, gwelwyd bod dileu cardiomyocyte senescent trwy weinyddu ABT263 yn gwella ailfodelu myocardaidd a'r gyfradd oroesi gyffredinol gan ddefnyddio model llygoden cnawdnychiant myocardaidd (Walaszczyk et al., 2019). Yn unol â hynny, mae dadansoddeg yn dangos y gallu i wrthdroi newidiadau ffenoteipaidd sy'n gysylltiedig â heneiddio, trwy wrthdroi camweithrediad cardiaidd sy'n gysylltiedig ag oedran a gallu adfywiol ysgogol, sy'n hybu dadansoddiad fel dull posibl o drin cyflyrau patholegol cardiofasgwlaidd (Kirkland a Tchkonia, 2017a; Kirkland et al, 2017b ). Yn ogystal, mae glycosidau cardiaidd wedi'u hadrodd yn ddiweddar fel cyfansoddion senolytig, sydd â photensial cryf fel triniaethau effeithiol yn erbyn yr amodau hyn (Guerrero et al., 2019; Triana-Martinez et al., 2019). Mae'r atalyddion gwarchodwr HSP90 wedi dangos yr un potensial (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017), gan gynnwys 17-DMAG yn gallu gwella atherosglerosis mewn llygod (Lazaro et al, 2015), o bosibl oherwydd ei weithgarwch hemolytig. Ymhellach, canfuwyd bod gan2-deoxy-D-glucose (2DG), analog glwcos sy'n gallu atal synthesis ATP a phennu arestiad cylchred celloedd a marwolaeth celloedd, gamau senolytig ar gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd senescent. Yn union, mae 2DG o bosibl yn dwyn i gof gynnydd mewn gweithgaredd metabolig SC, a allai effeithio ar ddatblygiad atherosglerosis (Gardner et al., 2015)(gweler Tabl 1).

Fodd bynnag, mae'r nifer fawr o ddadansoddeg wedi'u cymeradwyo'n glinigol neu eisoes mewn treialon clinigol ar gyfer trin clefydau oncolegol, ffibrosis idiopathig yr ysgyfaint, ac astudiaethau clefyd cronig yn yr arennau (Mattison et al., 2014). O ran cyffuriau senolytig ym maes cyflyrau cardiofasgwlaidd, dim ond mewn modelau anifeiliaid o glefyd y cawsant eu profi, ac ar hyn o bryd disgwylir treialon clinigol. Yn y dewis arall, mae rhai astudiaethau wedi argymell atal SC fel strategaeth debygol arall ar gyfer anhwylderau cardiofasgwlaidd. Yn unol â hynny, mae gweithrediad signalau Syr-tuin1 (SIRT1) wedi'i ddisgrifio'n gyson. Yn union, mae actifadu SIRT1 wedi'i gyfryngu gan y resveratrol polyphenol wedi dangos ei fod yn atal llid y wal rhydwelïol ac yn anystwythder mewn primatiaid annynol (Mattison et al, 2014). Yn yr un modd, mae actifydd penodol SIRT1 SRT1720 yn lleihau gorbwysedd ac anystwythder rhydwelïol mewn llygod (Xao et al,2016) Mae astudiaethau pwysig wedi darganfod mynegiant SIRT1 sydd wedi'i reoleiddio i lawr yng nghelloedd llyfn fasgwlaidd cleifion y mae ymlediad aortig abdomenol yn effeithio arnynt, tra bod actifadu SIRT1 yn achosi ataliad heneiddedd celloedd a gostyngiad mewn llid fasgwlaidd (Chen et al., 2016). Yn unol â hynny, adroddwyd bod cyfyngiad calorïau yn gysylltiedig ag actifadu SIRT1 mewn celloedd llyfn fasgwlaidd a llai o achosion o ymlediad aortig abdomenol (Lieut al., 2016). Yn ogystal, mae astudiaethau cysylltiedig eraill hefyd wedi dangos bod atal heneiddio VSMC yn cael ei gyfryngu trwy lwybrau signalau SIRT1 (van der Veer et al., 2007; Imai a Guarente, 2014). Cynrychiolir triniaethau clinigol arfaethedig eraill gan actifadu telomerase ysgogol pioglitazone ac maent yn gallu lleihau heneiddedd celloedd endothelaidd (Werner et al, 2011). Mae dulliau anghonfensiynol o dargedu SC hefyd yn cael eu harchwilio, gan gynnwys brechlynnau a modylwyr imiwnedd eraill, yn ogystal â chyflenwad tocsin gan ddefnyddio technolegau sy'n cydnabod SC. Mae metformin a rapamycin (sirolimus) yn atal SASP ac yn lleihau'r milieu pro-llidiol a'r difrod a achosir gan SC wedi'i actifadu (Kirkland a Tchkonia, 2017a)(gweler Tabl 1). O ran rapamycin, mae'n pennu estyniad i oes llygod, yn lleihau heneiddedd, ac yn dangos effeithiau gwrth-atherosglerotig (Walters et al., 2016; Evangelisti et al., 2016). Ar ben hynny, dangoswyd bod statinau yn atal SASP ac yn rheoleiddio'r gylchred gell a thelomerase (Bennaceur et al., 2014).

Mae’n werth nodi’r datblygiadau yn natblygiad cyfansoddion bioactif naturiol gyda phriodweddau gwrth-heneiddedd posibl, a elwir yn nutraceuticals (Nasri et al., 2014). Er enghraifft, mae gan polyffenolau effeithiau gwrth-ocsidydd a gwrthlidiol, sy'n senostatics posibl trwy niwtraleiddio signalau pro-oxidant a pro-llidiol yn SC (Gurau et al., 2018) Yn ddiddorol, enghraifft arall yw resveratrol, a nodir fel atalydd heneiddio celloedd. cymhlethdodau cardiofasgwlaidd (Mattison et al., 2014). Yn olaf, mae therapïau sy'n seiliedig ar fôn-gelloedd mesenchymal (MSC) hefyd yn cael eu hailadrodd i wrthweithio cyflyrau a chymhlethdodau cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig â heneiddedd. Mae MSCs yn gelloedd amryfal gyda gweithredoedd buddiol, megis potensial aml-wahaniaethu ac imiwnogenedd isel (Balis-teri et al., 2020). Mae treialon clinigol ar drawsblannu MSC yn mynd rhagddynt ar hyn o bryd, sy'n dangos gwelliannau cardiaidd mewn achosion o fethiant y galon sy'n eilaidd i gardiomyopathi isgemig (Balistreri et al., 2020).

Gan ystyried yr holl dystiolaeth a gasglwyd ar y driniaeth bosibl ar gyfer gwrthweithio cyflyrau cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran, mae cyfyngiadau'n dod i'r amlwg, ond mae gobaith mawr ar dreialon clinigol gydag asiantau senolytig. Gallant, trwy werthuso eu diogelwch a'u heffeithiolrwydd, arwain at gynnydd pellach wrth ddatblygu gweinyddiaethau cyffuriau priodol i gleifion a chynnig triniaethau effeithiol i atal datblygiad SC, cyflyrau patholegol cysylltiedig, a chymhlethdodau.

4. Casgliadau

Mae datblygiad cemotherapiau ar gyfer gohirio neu atal cyflyrau cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran yn berthnasol iawn, ond ar hyn o bryd mae'n dangos cyfyngiadau amrywiol o ran ei gymhwyso'n glinigol yn effeithiol. Yn ôl pob tebyg, gallai integreiddio dulliau aml-omeg fel arf addawol ar gyfer eu hadnabod fod o gymorth. Mae'r syniad hwn wedi deillio o'r ystyriaeth bod astudiaethau cyfredol wedi'u gweithredu gan ddefnyddio mathau o omeg unigol. Mae hyn yn cynrychioli cyfyngiad, oherwydd bod y gwerthusiadau omics ar wahân yn galluogi darganfod rhan yn unig o foleciwlau o'r fath, gan leihau'r posibilrwydd o nodi therapïau sydd wedi'u ffitio'n dda. Dim ond newydd ddod i'r amlwg y mae'r dadansoddiad o metabolomeg, microbiome a phroffiliau nutrigenomig ac mae'n arwain at nodi rhai moleciwlau addawol ag effeithiau gwrth-senescent (Scola et al., 2019). Gall cynnal yr holl ddadansoddiadau omics yn sicr awgrymu canfod therapïau wedi'u ffitio'n dda mewn bodau dynol, gan gael data o lefelau amlddimensiwn. Gall cymorth pellach mewn ymchwil o'r fath hefyd ddeillio o feddygaeth rhywedd a allai ychwanegu lefel hanfodol arall yn y rheolaeth wahaniaethol ar batholegau cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran a therapïau yn ôl rhyw. Heddiw, mae rhywedd yn cynrychioli un o'r prif heriau mewn rheolaeth a therapïau cardiofasgwlaidd. Gallai paneli Haying o foleciwlau cemotherapiwtig priodol, ar gyfer y cyflyrau patholegol amrywiol ac ar gyfer rhyw, hefyd hwyluso dylunio algorithmau priodol ar gyfer eu hatal. Fodd bynnag, mae'r maes ymchwil hwn yn parhau i fod yn ifanc ar hyn o bryd, ac o ganlyniad mae angen diddordeb mawr a mwy o ymchwilio, yn seiliedig ar dechnegau omics mwy cywir, safonol. Serch hynny, gall y dulliau a’r technegau a ddatblygir roi syniad manwl o’r wybodaeth am ganfod triniaethau arloesol (Balistreri, 2018).

Daw'r erthygl hon o Ymchwil Cyfredol mewn Ffarmacoleg a Darganfod Cyffuriau 2 (2021) 100027