Gwella Brechu Therapiwtig yn Erbyn Hepatitis B - Mewnwelediadau O Fodelau Rhag-glinigol o Therapi Imiwn yn Erbyn Haint Feirws Hepatitis B Parhaus Rhan 1

Crynodeb:

Mae hepatitis B cronig yn effeithio ar fwy na 250 miliwn o unigolion ledled y byd, gan eu rhoi mewn perygl o ddatblygu sirosis yr iau a chanser yr afu. Er bod ymatebion imiwnedd gwrthfeirysol yn hanfodol i ddileu heintiau firws hepatitis B (HBV), mae imiwnedd gwrthfeirysol annigonol a nodweddir gan fethiant i ddileu hepatocytes wedi'u heintio â HBV yn gysylltiedig â hepatitis B cronig. Sefydlodd brechiad proffylactig yn erbyn hepatitis B imiwnedd amddiffynnol yn erbyn haint hepatitis B yn llwyddiannus. firws ac mae wedi bod yn allweddol wrth reoli hepatitis B.

1. Immunosuppression: Bydd firws Hepatitis B yn ymosod ar y celloedd gwesteiwr ac yn cuddio y tu mewn i'r celloedd, gan sbarduno ymateb imiwn difrifol yn y corff, gan arwain at ymatebion hunanimiwn ym meinwe'r afu, difrod i swyddogaethau celloedd imiwnedd, a lymffocytau T sytotocsig (CTL) Yr anactifadu neu leihau swyddogaeth y corff yn gwneud swyddogaeth imiwnedd y corff mewn cyflwr o ataliad, yn methu â gwrthsefyll haint.

2. Nodweddion firws: Mae firws Hepatitis B yn amrywiol ac yn osgoi, gan newid ei epitopau antigenig yn gyson, gall osgoi ymosodiad system imiwnedd y corff, parhau yn y corff lletyol, ac effeithio ar iechyd system imiwnedd y corff gwesteiwr.

3. Diffyg maeth: Mae cleifion â hepatitis B cronig yn aml yn brin o faetholion yn eu cyrff oherwydd colli archwaeth bwyd, diffyg maeth, ac ati, gan arwain at lai o imiwnedd a risg uwch o haint.

4. Ffactorau eraill: Yr afu yw un o'r organau imiwnedd pwysicaf yn y corff dynol. Bydd dilyniant clefyd cronig hepatitis B ei hun hefyd yn effeithio ar yr afu, sydd yn ei dro yn effeithio ar system imiwnedd y corff.

Felly, mae lefel imiwnedd is yn broblem bwysig y mae cleifion â hepatitis B cronig yn ei hwynebu. Argymhellir bod cleifion yn talu sylw i gyfraith bywyd, yn cadw at ymarfer corff ac ymarfer corff cymedrol, cynnal arferion bwyta da, osgoi ysgogiad alcohol a thybaco, a gwrthfeirysol triniaeth. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Mae Cistanche yn cynnwys amrywiaeth o gydrannau sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, a Huangli, a all ysgogi systemau imiwnedd amrywiol. celloedd tebyg i gelloedd, gan gynyddu eu gweithgaredd imiwn.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Fodd bynnag, nid yw cynlluniau brechu proffylactig wedi llwyddo i gynyddu imiwnedd amddiffynnol i ddileu heintiau HBV mewn cleifion â hepatitis B cronig. Yma, rydym yn trafod y wybodaeth gyfredol ar ddatblygiad ac effeithiolrwydd strategaethau brechu therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig gyda phwyslais arbennig ar y pathogenetig dealltwriaeth o imiwnedd gwrth-firaol camweithredol.

Rydym yn archwilio datblygiad mesurau ysgogi imiwnedd ychwanegol o fewn meinweoedd, yn enwedig gweithrediad poblogaethau celloedd myeloid imiwnogenig, a'u defnydd ar y cyd â strategaethau brechu therapiwtig i wella effeithiolrwydd brechu therapiwtig yn erbyn hepatitis B cronig.

Geiriau allweddol:

firws hepatitis B (HBV); brechu; brechiad therapiwtig.

1. Her Hepatitis Feirysol Cronig

Mae haint Feirws Hepatitis B (HBV) yn effeithio ar bron i draean o boblogaeth y byd, ac yn y rhan fwyaf o achosion, caiff ei glirio gan imiwnedd gwrth-feirws lletyol [1,2]. Fodd bynnag, mae mwy na 250 miliwn o unigolion yn dioddef o hepatitis B cronig [1], sy'n eu rhoi mewn perygl o ddatblygu sirosis yr afu a chanser yr afu. Ystyrir mai imiwnedd gwrth-firaol camweithredol yw achos haint firaol parhaus gyda chelloedd imiwnedd effaith firws-benodol heb y gallu i ddileu hepatocytes wedi'u heintio â HBV, a nodweddir gan fethiant i gyflawni serodrosi i wrth-HBs a sefydlu HBV eang a chryf. - ymateb cell T penodol [2,3].

Serch hynny, mae niwed i'r afu yn ystod hepatitis B acíwt a chronig yn cael ei achosi gan ymateb imiwn y gwesteiwr yn erbyn HBV [2,4]. Mae hyn yn awgrymu bod cydbwysedd cain yn bodoli rhwng mecanweithiau sy’n hybu heintiad parhaus hepatocytes â HBV ac ymateb imiwn HBV penodol y gwesteiwr.

Ar hyd y llinell hon, gwelir clirio haint HBV parhaus yn ddigymell mewn rhai cleifion â hepatitis B cronig [5], sy'n cefnogi'r syniad y gallai haint HBV parhaus a hepatitis B cronig gael eu targedu'n therapiwtig trwy gryfhau imiwnedd HBV-benodol.

Ar hyn o bryd, fodd bynnag, mae therapïau gwrthfeirysol uniongyrchol effeithlon sy'n defnyddio atalyddion niwcleosid yn cael eu defnyddio i drin cleifion â hepatitis B cronig, sy'n atal dyblygu HBV ond sy'n methu â chymell imiwnedd amddiffynnol penodol i HBV. Y prif reswm pam y mae therapïau gwrthfeirysol uniongyrchol yn methu â chael iachâd ar gyfer hepatitis B cronig, yw sefydlu ffurf barhaus mewn hepatocytes heintiedig HBV, yr hyn a elwir yn DNA cylchol caeedig cofalent (cccDNA) sy'n gweithredu fel templed extrachromosomal ar gyfer firaol. dyblygiad [6,7]. Er gwaethaf rheolaeth lwyddiannus o ddyblygiad HBV gan gyffuriau gwrthfeirysol uniongyrchol, mae ymyrraeth triniaeth yn cyd-fynd ag ail-ysgogi cccDNA a chychwyn atgynhyrchu firaol, gan arwain eto at hepatitis firaol cronig.

Mewn cyferbyniad, mae hepatitis C cronig yn cael ei drin yn llwyddiannus gan asiantau gwrthfeirysol sy'n gweithredu'n uniongyrchol [8], ond mae'r sensitifrwydd hwn tuag at therapi gwrthfeirysol yn seiliedig ar ofyniad llym firws hepatitis C, fel firws RNA, i ailadrodd yn barhaus [9]. Nid yw hyn yn wir am HBV, a all barhau trwy ei cccDNA heb ei ddyblygu.
Fodd bynnag, mae HBV cccDNA yn sensitif i weithgaredd gwrth-firaol cytocinau, megis interfferonau a lymffotocsin [10], ond mae'r cyfryngwyr hyn yn methu â dileu pob cccDNA HBV o hepatocytes heintiedig am resymau sydd ar ôl i'w darganfod [6,11,12] . Ymdriniwyd ag opsiynau triniaeth gwrthfeirysol uniongyrchol cyfredol yn ddiweddar mewn adolygiadau arbenigol [13-15].

Yr unig ffordd i reoli haint HBV parhaus a gwella cleifion o hepatitis B cronig yw dileu hepatocytes sydd wedi'u heintio â HBV neu o leiaf ddileu'r pwll cccDNA HBV o'r afu. Felly, mae angen meddygol brys i ddatblygu therapïau imiwnedd newydd i gryfhau ymatebion effeithwyr HBV-benodol i wella cleifion â hepatitis B cronig rhag y firws.

Byddai brechu therapiwtig llwyddiannus yn erbyn HBV hefyd yn darparu iachâd ar gyfer haint gyda'r firws hepatitis delta mwy pathogenig, sy'n ei gwneud yn ofynnol i heintiad HBV ei efelychu, ac ychydig o opsiynau therapiwtig sydd ar gael yn ei erbyn [16]. Ar ben hynny, gallai brechiadau therapiwtig atal y dilyniant diffuant o niwed parhaus i'r afu a gyfryngir gan imiwnedd yn ystod hepatitis firaol cronig a all arwain at sirosis yr afu a chanser yr afu.

2. Immunopathogenesis o Haint HBV a Hepatitis Feirysol Cronig

Mae deall imiwnopathogenesis hepatitis B cronig yn allweddol i ddatblygiad rhesymegol therapïau imiwnedd newydd. Mae HBV yn firws hepatotropig llym sy'n targedu hepatocytes yn ddetholus ac yn ailadrodd yn ddetholus o fewn hepatocytes (2). Mae'n debyg mai'r hepatotropig llym hwn o HBV yw un o'r rhesymau pam mae imiwnedd amddiffynnol cynyddol yn peri heriau penodol i ymateb imiwn y gwesteiwr.

Mae imiwnedd llwyddiannus yn erbyn haint HBV yn cael ei nodweddu gan ymsefydlu celloedd T CD4 a CD8 cryf cryf. ymateb, yn benodol ar gyfer llawer o epitopau firaol gwahanol, a phresenoldeb effeithydd celloedd CD8 T, yn ogystal ag ymsefydlu imiwnedd celloedd B yn erbyn HBV sy'n cael ei nodweddu gan niwtraleiddio gwrthgyrff yn erbyn antigenau wyneb HBV (17-19]. Mewn cyferbyniad, mae'r mae datblygiad haint HBV parhaus yn gysylltiedig ag ymateb imiwn camweithredol yn erbyn HBV (2,20] Mae nifer o ffactorau wedi bod yn gysylltiedig â sefydlu haint HBV parhaus (gweler Ffigur 1).

Yn gyntaf, mae haint HBV yn methu ag ennyn imiwnedd a llid cynhenid ​​​​cryf, sy'n angenrheidiol er mwyn i gelloedd cyflwyno antigen aeddfedu i ysgogi imiwnedd amddiffynnol ac i boblogaethau celloedd effaith imiwnedd firws-benodol leoleiddio'n ddetholus i safle'r haint.

Mae diffyg cydnabyddiaeth patrwm a diffyg ymsefydlu imiwnedd celloedd-gynhenid ​​gan HBV wedi'i gydnabod fel rhwystr mawr wrth godi imiwnedd gwrth-feirws [21-24] gan fod angen llid er mwyn i gelloedd cyflwyno antigen aeddfedu'n swyddogaethol i gynyddu imiwnedd amddiffynnol [25] . Felly mae ysgogi llwybrau adnabod patrwm ac ymsefydlu amgylchedd llidiol yn debygol o chwarae rhan bwysig wrth gynhyrchu imiwnedd gwrthfeirysol cryf yn yr afu.

Yn ail, mae cyfyngu atgynhyrchu HBV a mynegiant genynnau i hepatocytes yn ei gwneud yn ofynnol i gelloedd sy'n defnyddio endocytosis ar gyfer caffael antigenau a chyflwyno antigenau HBV ar foleciwlau MHC i gelloedd T firws-benodol. Er bod derbyniad antigen trwy endocytosis trwy gyfrwng derbynnydd wedi'i hen sefydlu ar gyfer sefydlu imiwnedd celloedd CD4 T cyfyngedig MHC-II, mae cyflwyno antigenau endocytosed ar foleciwlau MHC-I i gelloedd CD8 T yn gofyn am gymhwysedd arbennig y gell cyflwyno antigen ar gyfer proses o'r enw traws-gyflwyno [26].

Felly, dim ond rhai celloedd proffesiynol sy'n cyflwyno antigenau, megis monocytau wedi'u haeddfedu'n swyddogaethol, sy'n gallu gweithredu'r croesgyflwyno hwn o antigenau a ryddhawyd o hepatocytes sydd wedi'u heintio â firws [27]. Ar ben hynny, mae angen rhyngweithio cymhleth rhwng gwahanol boblogaethau celloedd imiwnedd mewn cilfachau micro-anatomig gwahanol o fewn meinweoedd lymffoid i gynhyrchu celloedd CD8 T antigen-benodol trwy gelloedd dendritig traws-gyflwyno [28]. Ar y cyfan, credir bod hyn yn achosi methiant i roi imiwnedd HBV-benodol yn gywir, sydd wedyn yn arwain at ymateb imiwn camweithredol sy'n benodol i HBV.

Yn drydydd, mae micro-amgylchedd yr afu yn hysbys am ei swyddogaeth tolerogenig ac mae'n cyfrannu at ddirywio ymatebion effeithydd celloedd T yn yr afu [29]. Celloedd cyflwyno antigen tolerogenig sy'n byw yn yr afu, megis celloedd dendritig yr afu a chelloedd endothelaidd sinwsoidaidd yr afu (LSECs), rendrad celloedd CD4 a CD8 T yn gamweithredol, a thrwy hynny wanhau imiwnedd celloedd T gwrth-firaol yn lleol yn yr afu [30-33].

Mae cyflwyniad antigen gan hepatocytes eu hunain yn arwain at ddileu clonal o gelloedd T sy'n benodol i antigen a gall felly gyfrannu at athreulio ymatebion celloedd T [34,35]. Mae celloedd stellate hepatig yn cymryd rhan mewn swyddogaeth feto gan atal actifadu celloedd T penodol yn lleol trwy gelloedd proffesiynol sy'n cyflwyno antigen yn yr afu, a gall macroffagau'r afu gyfrannu ymhellach at ddatblygiad camweithrediad celloedd T [36,37].

Yn bedwerydd, mae poblogaethau celloedd imiwnedd rheoleiddiol yn yr afu fel celloedd T rheoleiddiol, ond hefyd celloedd atal sy'n deillio o gelloedd myeloid (MDSCs) yn bresennol ym micro-amgylchedd yr afu ac yn cyfrannu at ataliad lleol o imiwnedd celloedd T [38-41]. Yn bumed, mae micro-filieu yr afu yn arbennig o gyfoethog mewn cyfryngwyr rheoleiddiol, megis IL-10 neu TGF-, sy'n deillio o boblogaethau celloedd imiwnedd lleol yn yr afu, megis celloedd Kupffer, celloedd dendritig, neu gelloedd stellate hepatig, a gall cyfrannu at sgiwio lleol o swyddogaethau effeithydd imiwnedd firws-benodol [42-44].

Yn bumed, mae'n ymddangos bod dod i gysylltiad parhaus ag antigenau yn yrrwr allweddol ar gyfer camweithrediad celloedd T. Ar gyfer heintiau firaol arbrofol, fel haint firws choriomeningitis lymffosytig, disgrifiwyd y mecanweithiau sy'n cyfryngu'r camweithrediad hwn o gelloedd T firws-benodol fel cyflwr o flinder a bennir gan y ffactor trawsgrifio sy'n hyrwyddo blinder TOX [45-48].

Mewn hepatitis B cronig, mae celloedd T firws-benodol hefyd yn gamweithredol, ond mae'r mecanweithiau sy'n pennu eu camweithrediad yn dal i gael eu darganfod. Yn ddiweddar canfuwyd bod celloedd T HBV-benodol mewn hepatitis cronig yn dioddef o aflonyddwch metabolig a all effeithio ar eu swyddogaethau effeithydd [49,50]. Felly, gall rheoleiddio cell-gynhenid ​​o swyddogaeth effeithydd celloedd T firws-benodol hefyd gyfrannu at ddiffyg rheolaeth imiwnedd haint HBV.

Felly, mae nifer fawr o fecanweithiau atal imiwnedd yn gweithredu'n lleol yn yr afu i reoli swyddogaethau celloedd effaith imiwnedd a bydd yn rhaid eu cymryd i ystyriaeth wrth ddatblygu therapïau imiwnedd newydd sy'n anelu at gynyddu swyddogaethau effaith imiwnedd yn yr afu. Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod lladd celloedd targed yn yr afu hefyd yn destun rheoleiddio gan y celloedd targed eu hunain.

Mae mynegiant antigenau ar lefelau isel ar foleciwlau MHC-I gan hepatocytes a diffyg MHC-II ar hepatocytes oni bai bod llid sylweddol yn eu hamddiffyn rhag lladd celloedd effaith [51], a gall felly sefydlu lefel bellach o gamweithrediad celloedd T yn y Iau. Yn olaf, mae amlygiad parhaus i antigenau a fynegir yn yr afu am gyfnodau hir yn gysylltiedig â datblygiad goddefgarwch imiwnedd, sy'n cynnwys cynhyrchu poblogaethau celloedd imiwnedd rheoleiddiol [52]. Gyda'i gilydd, mae nifer o fecanweithiau yn rhwystro cynhyrchu yn ogystal â gweithredu celloedd effaith firws-benodol T.

Y tu hwnt i newidiadau mewn imiwnedd celloedd T, mae HBV ei hun hefyd yn cyfrannu at barhad haint. Fel y crybwyllwyd eisoes, mae sefydlu'r ffurflen dyfalbarhad extrachromosomal, y DNA crwn HBV cofalent, caeedig yn gysylltiedig â dyfalbarhad firaol. Mae HBV cccDNA yn hynod o sefydlog a gall fod yn dempled ar gyfer mynegiant genynnau firaol a chychwyn adlam firws hyd yn oed amser hir ar ôl i'r atgynhyrchiad HBV gweithredol ddod i ben [6].

Mae'n parhau i fod yn gwestiwn agored a allai cau mynegiant genynnau HBV ar amlygiad cytocin helpu hepatocytes heintiedig i ddianc rhag lladd gan gelloedd effaith firws-benodol T [53]. Mae cyflwyno antigenau ar foleciwlau MHC I yn nodweddiadol yn gysylltiedig â mynegiant genynnau parhaus a phrosesu cynhyrchion ribosomaidd diffygiol i'w cyflwyno ar foleciwlau MCH-I [54,55], felly mae canlyniadau arafu mynegiant genynnau HBV ar gyfer cydnabyddiaeth ddilynol gan effeithydd firws-benodol T. celloedd yn parhau i fod yn aneglur.

Ar ben hynny, o dan bwysau imiwn mae treigladau dianc HBsAg yn datblygu, a all gyfrannu at fethiant rheolaeth imiwnedd yn erbyn haint HBV hyd yn oed ar ôl brechu [56]. Gan fod disbyddu celloedd B gan therapi gwrth-CD20 yn arwain at adweithio haint HBV [57], mae'n ymddangos bod rheolaeth firws parhaus gan gelloedd B firws-benodol yn rhan bwysig o reolaeth imiwnedd haint HBV. Fodd bynnag, nododd astudiaethau diweddar niwtraleiddio gwrthgyrff yn fras a all oresgyn y mutants dianc hyn a darparu amddiffyniad [58].

Ar y llaw arall, mae nifer fawr o antigenau firaol yn cael eu mynegi mewn hepatocytes wrth ddyblygu firaol gweithredol. Mae astudiaethau diweddar yn nodi bod mynegiant yr antigenau firaol hyn yn yr afu yn hytrach na secretion antigenau firaol a chyflwyniad ar gelloedd cyflwyno antigen nad ydynt yn hepatig yn achosi goddefgarwch imiwnedd antigen-benodol [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com