Annormaleddau Imiwnedd Cynhenid ​​Ac Addasol sy'n Sail i Glefydau Autoimiwn: Y Cysylltiadau Genetig (1)

Ac eithrio nifer fach iawn o achosion a achosir gan fwtaniadau genynnau sengl, mae'r rhan fwyaf o glefydau hunanimiwn yn deillio o'r cydadwaith cymhleth rhwng ffactorau amgylcheddol a genetig. Yn gryno, nid yw etioleg yr anhwylderau hunanimiwn cyffredin yn hysbys er gwaethaf y cynnydd sy'n egluro rhai celloedd effeithydd a moleciwlau sy'n gyfrifol am batholegau sy'n gysylltiedig â difrod llidiol a meinwe. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae dulliau geneteg poblogaeth wedi cyfoethogi ein gwybodaeth am dueddiad genetig awtoimiwnedd yn fawr, gan roi ffenestr o gyfleoedd inni ail-edrych yn gynhwysfawr ar enynnau sy'n gysylltiedig ag awtoimiwnedd a llwybrau posibl. Yn yr adolygiad hwn, ein nod yw trafod etioleg a phathogenesis anhwylderau hunanimiwn cyffredin o safbwynt geneteg ddynol. Dilynir trosolwg o sail enetig awtoimiwnedd gan 3 phennod yn manylu ar enynnau tueddiad sy'n ymwneud ag imiwnedd cynhenid, imiwnedd addasol, a phrosesau marwolaeth celloedd llidiol yn y drefn honno. Gydag ymdrechion o'r fath, rydym yn gobeithio ehangu cwmpas y meddwl a thynnu sylw at foleciwlau a llwybrau llai gwerthfawr fel cyfranwyr pwysig awtoimiwnedd y tu hwnt i'r 'rhai arferol'.o is-set gyfyngedig o dargedau therapiwtig dilys.

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

clefydau hunanimiwn, etioleg, pathogenesis, imiwnedd cynhenid, imiwnedd addasol

Rhagymadrodd

Mae awtoimiwnedd yn cyfeirio at amrywiaeth eang o gyflyrau cyfunol lle mae hunan-oddefiad toredig yn arwain at amlygiadau o newidiadau patholegol a symptomau clinigol sy'n deillio o ymatebion imiwn yn erbyn hunan-dargedau. Un o brif heriau trin cyflyrau hunanimiwn yw'r genhadaeth bron yn amhosibl o wrthdroi toriad goddefgarwch. Pan fydd cleifion yn cerdded i mewn i glinigau rhiwmatoleg, maent yn aml yn cwyno am gymalau chwyddedig neu anystwythder yn y bore, ond ychydig a fyddai'n nodi ymddangosiad gwrthgyrff gwrth-niwclear neu lefelau uchel o ffactorau gwynegol fel y prif reswm dros eu hymweliadau â meddyg. O ganlyniad, mae rhiwmatolegwyr yn wynebu heriau trin afiechydon y mae eu hetioleg yn deillio o ddigwyddiadau annodweddiadol y gellir eu holrhain yn ôl am gyfnod estynedig, weithiau ddegawdau yn ôl. Mae'r strategaethau therapiwtig presennol ar gyfer clefydau hunanimiwn yn cyfateb i'r atebion a ddefnyddir gan ddiffoddwyr tân, hy, cyflwyno'r ymdrechion gorau i ddiffodd y tân waeth beth fo'r achos a gynnau'r fflamadwy yn wreiddiol.

Darperir gwybodaeth a allai daflu goleuni ar etioleg hunanimiwnedd yn rhannol gan y ffaith bod rhai unigolion yn fwy agored i glefydau penodol na gweddill y boblogaeth gyffredinol. Mae dadansoddiadau o ragdueddiadau genetig gan ddefnyddio dulliau geneteg poblogaeth megis astudiaethau cysylltiad genomgyfan (GWAS) wedi rhoi gwybodaeth gyfoethog am etioleg a phathogenesis hunanimiwn. Er bod llawer o loci tueddiad wedi'u lleoli yn y segmentau di-godio o'r genom sydd â goblygiadau swyddogaethol aneglur, mae cyfran sylweddol o'r loci a ddisgrifir yn disgyn i ranbarthau codio protein sy'n amgodio cynhyrchion sy'n ymwneud ag amrywiaeth eang o brosesau biolegol. Er bod is-set o enynnau tueddiad awtoimiwnedd yn cyflwyno eu hunain â chysylltiadau clir â ffenoteipiau imiwnedd o ystyried y rolau sydd wedi'u hen sefydlu mewn ymatebion imiwn cynhenid ​​​​a/neu addasol, mae cysylltiadau genynnau eraill fel y rhai y mae eu swyddogaethau'n gysylltiedig yn bennaf â phrosesau datblygiadol a gweithgareddau metabolaidd ag awtoimiwnedd. yn fwy cryptig. Yn yr adolygiad helaeth hwn, rydym yn trafod yr hyn yr ydym wedi'i ddysgu o'r astudiaethau diweddar sy'n anelu at egluro cydrannau genetig sylfaenol awtoimiwnedd a sut y gall gwybodaeth o'r fath ein haddysgu tuag at ddealltwriaeth well o annormaleddau imiwn sy'n gysylltiedig ag awtomiwnedd. Ar y cyd â gwybodaeth gynyddol gynyddol am ffactorau amgylcheddol sy'n cyfrannu, y nod yn y pen draw yw darparu mewnwelediad i ddatblygiad dulliau therapiwtig newydd yn erbyn hunanimiwnedd a lleddfu symptomau neu hyd yn oed ennill statws di-glefyd i gleifion awtoimiwn.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Sail enetig clefydau hunanimiwn

Epidemioleg genetig o glefyd hunanimiwn

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%) (Brown et al., 2016) i gymharol isel mewn clefyd llidiol y coluddyn (IBD, 12%) ac MS (15%) (Kuusisto et al., 2008), tra bod gan RA ac SLE etifeddu genetig canolig o tua 60% (Guerra et al., 2012). Mae'r esboniad am y gwahaniaethau hyn yn bennaf oherwydd etifeddiaeth a chanlyniad rhyngweithio ffactorau epigenetig a ffactorau amgylcheddol (Baranzini ac Oksenberg, 2017). At hynny, dylid ystyried y gogwydd etifeddol rhwng achosion teuluol a’r boblogaeth gyffredinol ar gyfer clefydau cymhleth cyffredin (Momozawa et al., 2018). Mae tystiolaeth gynyddol yn dangos tuedd tuag at agregu clefyd hunanimiwn yn y teulu (Cárdenas-Roldán et al., 2013). Mae llawer o astudiaethau teuluol wedi nodi bod perthnasau gradd gyntaf (FDRs) unigolion â diagnosis o glefyd awtoimiwn (ee, RA, MS, AS) wedi cynyddu'r risg teuluol o gaffael rhai clefydau hunanimiwn yn erbyn probandiau rheoli (Cooper et al., 2009), sydd hyd yn oed yn uwch mewn efeilliaid monozygotig (Bogdanos et al., 2012). Ar ben hynny, sylwodd ymchwilwyr hefyd nad yn unig FDRs ond hefyd priod unigolion â chlefydau hunanimiwn mewn mwy o berygl (Emilsson et al., 2015).

Ffactorau genetig clefydau hunanimiwn

Mae chwyldro GWAS wedi cyflymu'r broses o nodi amrywiadau sy'n gysylltiedig â chlefydau awtoimiwn

Gallai canfod yr union amrywiadau sy’n achosi clefydau a’r loci tueddiad ein helpu i ddeall yn well y mapio rhwng genoteip a ffenoteip nodweddion cymhleth mewn mecanweithiau afiechyd (Hirschhorn et al., 2002). Fodd bynnag, nid yw’r dulliau dadansoddi cysylltedd traddodiadol yn ddigon i fapio loci genomig yn gywir oherwydd amrywioldeb mawr ac anghyfartaledd cysylltedd helaeth (LD) y mwyafrif o glefydau hunanimiwn (Fernando et al., 2008). Fe wnaeth chwyldro GWAS yn y 2000au cynnar, sy'n arf pwerus ar gyfer adnabod rhanbarthau o'r genom sy'n ymwneud ag amrywiad dynol a chlefydau yn ddiduedd, agor llwybrau newydd ar gyfer ymchwil byd-eang i batrymau etifeddiaeth clefyd awtoimiwn (Visscher et al., 2012). Yr astudiaeth gymdeithas Genom-gyfan ar y cyd a gydlynwyd gan Gonsortiwm Rheoli Achos Ymddiriedolaeth Wellcome (WTCCC) yn 2007 oedd y cam ymlaen gwirioneddol cyntaf wrth ddarganfod cydberthnasau genetig newydd o ragdueddiad clefyd hunanimiwn trwy GWAS (Consortiwm Rheoli Achos Ymddiriedolaeth Wellcome, 2007). Yn nodedig, datgelodd yr astudiaeth WTC hon nifer o enynnau newydd sy'n gysylltiedig iawn ag RA, T1D, a chlefyd coeliag (math o IBD). Am y tro cyntaf, mae ymchwilwyr wedi darganfod genyn o'r enw PTPN2 sy'n cysylltu'r tri chlefyd hunanimiwn hyn. Yn yr un flwyddyn, cyhoeddodd WTC astudiaeth enetig arall ar raddfa fawr yn AS ac MS, gan adrodd am ddau loci AS newydd: ARTS1 ac IL23R, ac yn tynnu sylw at y ffaith y gallai IL23R fod yn ffactor tueddiad a rennir ar gyfer y prif glefydau 'senegyddol' fel AS a chlefyd Crohn. (CD) a soriasis (Consortiwm Rheoli Achos Ymddiriedolaeth Wellcome a Chonsortiwm Spondylitis Australo-Anglo-Americanaidd (TASC), 2007).

Mae cydweithredu rhyngwladol cynyddol ar draws gwahanol garfannau ethnig yn ehangu maint sampl astudiaethau GWAS, gan roi canfyddiadau mwy cymhellol o glefydau hunanimiwn. Er enghraifft, cynhaliodd y consortiwm Geneteg Rhyngwladol Spondylitis Ankylosing Consortium (IGAS) astudiaeth genoteipio trwchus SNP mewn 10,619 o achosion a 15,145 o reolaethau hynafiaeth Ewropeaidd, Dwyrain Asia ac America Ladin yn 2013, a gynyddodd nifer y loci cysylltiedig ag AS i Datgelodd 31 (gan gynnwys 13 loci newydd) a 12 haploteip ychwanegol cysylltiedig ag AS ar 11 loci, rôl hanfodol prosesu peptid afreolaidd cyn cyflwyniad dosbarth I cymhleth histogydnawsedd mawr (MHC) a newidiadau i lwybr cytocin proinflammatory IL{619 yn pathogenesis AS (Geneteg Rhyngwladol Consortiwm Spondylitis Ankylosing et al., 2013). Yn ogystal, mae meta-ddadansoddiad o GWAS yn dod yn fwyfwy amlwg, a all wella'r gallu i nodi signalau cysylltiad trwy gyfuno samplau o garfanau lluosog i ganfod mwy o amrywiadau ac ymdrin â mwy o feysydd genomig nag un set ddata (Zeggini a Ioannidis, 2009). Yn 2014, fe wnaeth meta-ddadansoddiad traws-ethnig tri cham (Okada et al., 2014) a gynhaliwyd ar gyfer 100, 000 o bynciau o dras Ewropeaidd ac Asiaidd (29,880 o achosion RA a 73,758 o reolaethau) ddarganfod 42 loci risg RA newydd a nododd 98 o enynnau ymgeisydd biolegol mewn cyfanswm o 101 loci risg. Yn arbennig, fe wnaethant ddyfeisio piblinell mewn silico a ddatblygwyd gan fethodolegau biowybodeg sydd wedi’u hen sefydlu ac yn seiliedig ar anodi swyddogaethol i nodi 98 o enynnau ymgeisydd biolegol yn y 101 loci risg hyn, ac yn gyntaf cynhaliwyd anodi swyddogaethol o SNPs risg RA gyda’r nod o ddarparu tystiolaeth empirig ar gyfer darganfod cyffuriau. . At hynny, gall defnyddio methodoleg meta GWAS traws-clefyd wella'r pŵer i nodi loci tueddiad cyffredin ar draws nifer o glefydau hunanimiwn, hyd yn oed os yw'r signalau cysylltiad yn amrywio rhwng clefydau. Mor gynnar â 2011, Zhernakova et al. (Zhernakova et al., 2011) wedi darganfod pedwar ar ddeg o loci cyffredin di-HLA sy'n gysylltiedig â mecanwaith cyflwyno antigen ac actifadu celloedd T mewn meta-ddadansoddiad o ddau GWAS cyhoeddedig ar glefyd coeliag ac RA o garfannau hynafiaid Ewropeaidd. Yn yr un modd, dadansoddiad meta GWAS traws-clefyd ar gyfer pum data cyhoeddedig o soriasis a chlefyd Crohn a berfformiwyd gan Ellinghaus et al. (Ellinghaus et al., 2012) nodi 20 loci cymdeithas clefyd a rennir a phrofi cysylltiadau traws-afiechydon mewn carfannau ychwanegol yn 2012. Yna yn gynnar yn 2019, fe wnaeth y meta-ddadansoddiad genom-eang traws-clefyd cyntaf mewn salwch rhewmatig seropositif systemig (gan gynnwys systemig). cyhoeddwyd sglerosis, SLE, RA, a myopathïau llidiol idiopathig) (Acosta-Herrera et al., 2019), a oedd yn datgelu pum loci annibynnol arwyddocaol newydd ar draws y genom a rennir o garfan o 11,678 o gleifion a 19,704 o reolaethau nad ydynt yn cael eu heffeithio o dras Ewropeaidd grwpiau.

budd-daliadau cistanche-cryfhau system imiwnedd

Cyfnod ôl-GWAS: genomeg swyddogaethol clefyd awtoimiwn

Fodd bynnag, er bod GWAS wedi arwain yn llwyddiannus at ddarganfod miloedd o loci sydd wedi bod yn gysylltiedig yn ystadegol â risg o glefydau a nodweddion, mae sawl her a therfyn wedi dod i'r amlwg. Gan gynnwys perthnasedd biolegol i glefydau a defnydd clinigol ar gyfer prognosis neu driniaeth ar ei hôl hi ymhell ar ei hôl hi, ni allai esbonio’r mwyafrif helaeth o etifeddiaeth enetig ar gyfer clefydau, yn ogystal â’r cyfyngiad ymchwil ar lefel y gell (Visscher et al., 2017). Yn naturiol, mae'r oes ôl-GWAS wedi cyrraedd, sy'n dadlau'n bennaf dros adnabod genynnau achosiaeth a risg (Pierce et al., 2020), yn ogystal ag annog y newid o gysylltiad i swyddogaeth (Gallagher a Chen-Plotkin, 2018).

Yn ystod y cyfnod hwn, cyhoeddwyd nifer o astudiaethau rhyfeddol gyda'r hyn a elwir yn ddulliau ôl-GWAS newydd. Un o'r technegau mwyaf effeithiol yw "mapio manwl", ar gyfer nodi elfennau genetig sy'n berthnasol i nodweddion mewn locws genomig sydd eisoes wedi'i gyfyngu, sydd wedi bod yn ddefnyddiol wrth drosi canfyddiadau GWAS yn therapïau posibl (Schaid et al., 2018). Yn ddiweddar, mae dull newydd o'r enw CC-GWAS (astudiaeth achos achos o gymdeithas genom-gyfan) (Peyrot a Price, 2021) wedi cael ei dynnu'n ôl. Peyrot WJ et al. defnyddio ystadegau cryno o'r GWAS rheoli achosion priodol i brofi am amrywiadau mewn amlder alel rhwng achosion o ddau anhwylder, sy'n mynd y tu hwnt i ddulliau confensiynol sy'n gofyn am wybodaeth ar lefel unigol. Maent wedi nodi'n effeithiol loci ag amleddau alel amrywiol ymhlith cleifion o wyth clefyd seiciatrig trwy CC-GWAS ac wedi dilysu dull CCGCWAS gan ddefnyddio tair set ddata GWAS clefyd awtoimiwn sydd ar gael yn gyhoeddus, sy'n cynnwys CD, colitis briwiol (UC), ac RA. Dangos y gallu i ddefnyddio'r strategaeth hon i wella diagnosis clinigol a thriniaeth ar gyfer clefydau hunanimiwn eraill. Ar ben hynny, mae astudiaethau carfanau poblogaeth hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth brofi achosiaeth a hyrwyddo datblygiad meddyginiaeth (Wijmenga a Zhernakova, 2018). Yn ddiweddar, mae meta-ddadansoddiad ar raddfa fawr ar draws poblogaethau Dwyrain Asia ac Ewrop ar RA trwy amrywiol ddulliau ôl-GWAS a berfformiwyd gan Eunji Ha et al. (Ha et al., 2021) integreiddio gwybodaeth gronedig o amrywiadau RA gyda data omics trwybwn uchel sy'n dod i'r amlwg a arweiniodd at nodi 11 loci tueddiad RA newydd. Hyd yn hyn, llwyddiant aruthrol astudiaethau genetig ar raddfa eang wrth nodi amrywiadau genetig o glefyd hunanimiwn. Mae'r cwestiwn o sut i wneud defnydd effeithiol o'r data hyn yn parhau i fod yn her.

Y mecanweithiau genetig a rennir rhwng clefydau hunanimiwn

Mae'r astudiaethau epidemiolegol blaenorol wedi dangos bod clefydau hunanimiwn dynol yn anhwylderau cymhleth sy'n deillio o'r rhyngweithio rhwng tueddiad genig a ffactorau amgylcheddol (Wang et al., 2015). Er bod clefydau hunanimiwn yn gyflyrau heterogenaidd mewn nodweddion clinigol a therapiwtig gyda chynnwys systemau organau lluosog (Ramos et al., 2015), y consensws yw bod clefydau awtoimiwn yn rhannu cefndir genetig cymhleth a thebyg. Yn y cyfamser, mae ymchwil genetig hefyd yn cefnogi bodolaeth llwybrau pathogenesis gwahanol ar gyfer clefydau awtoimiwn amrywiol (Richard-Miceli a Criswell, 2012). Ddegawd yn ôl, canfu ymchwilwyr eisoes fod bron i hanner y 107 o SNPs risg clefyd imiwn ar draws saith clefyd llidiol ac awtoimiwnedd cyfryngol (gan gynnwys CD, MS, soriasis, RA, SLE, a T1D) yn cael eu rhannu, fel sy'n wir am alelau yn y prif locws histogydnawsedd (Cotsapas et al., 2011).

Yn ddiweddar, Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021) wedi datblygu catalog o 85 o astudiaethau mapio manwl ar locws GWAS hunanimiwn trwy gyfuno cloddio testun ag adolygiad systematig. Fe wnaethant lunio 230 o loci GWAS sy'n cynnwys 455 o gyfuniadau o signalau cysylltiad locws-wrth-afiechyd â 15 o glefydau hunanimiwn. Er mwyn mireinio'r genynnau a rennir gan y prif glefydau hunanimiwn yn yr astudiaeth hon, dewisom bum prif anhwylder hunanimiwn (CD, RA, T1D, IBD, MS) i arddangos y genynnau sy'n gorgyffwrdd o fewn y clefydau hyn gyda gwybodaeth loci cysylltiad clefydau (Ffigur 1A) . Yna cafodd y loci 74 GWAS sy'n rhychwantu mwy na dau glefyd hunanimiwn sylfaenol o'r catalog hwn eu delweddu gan ddefnyddio diagram cord yn seiliedig ar sgoriau hyder genynnol achosol y loci GWAS hyn a'u hanhwylderau awtoimiwn cysylltiedig (Ffigur 1B). Yn nodedig, gallwn weld bod IL2 a TAGAP ill dau yn cael eu rhannu mewn pedwar clefyd hunanimiwn (IL2 mewn CD, IBD, RA, a T1D, a TAGAP yn IBD, MS, RA, a T1D, yn y drefn honno), sy'n gyson â llygod cynharach astudiaethau a chanlyniadau arbrofion clinigol (Chen et al., 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). Roedd y mewnwelediad a gafwyd o'r dadansoddiadau hyn yn tanlinellu swyddogaeth hanfodol celloedd T rheoleiddiol mewn cartrefostasis imiwnolegol a bydd yn cyfrannu at ddatblygu triniaethau celloedd T rheoleiddiol ar gyfer y clefydau hunanimiwn hyn.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mae llawer o amrywiadau cyffredin wedi'u darganfod mewn clefydau hunanimiwn ac anhwylderau dynol eraill, a elwir yn "pleiotropi" (Inshaw et al., 2018). Mae wedi'i sefydlu'n eang bod camweithrediad y system imiwnedd yn gysylltiedig â risg uwch o glefyd Parkinson (PD) (Tan et al., 2020). Er enghraifft, mewn astudiaeth epidemiolegol gynhwysfawr o 310,000 o bobl yn Sweden â 33 o wahanol glefydau hunanimiwn, roedd nifer yr achosion o risg uwch o glefyd Parkinson mor uchel â 33% (Li et al., 2012). Mewn cyferbyniad, mae canfyddiadau GWAS mawr yn cynnwys 47,580 o achosion o RA a 482,703 o achosion o PD yn awgrymu bod arthritis gwynegol yn lleihau'r risg o glefyd Parkinson (Li et al., 2021a). Ymddengys bod y cysylltiad rhwng clefydau hunanimiwn a chlefyd Parkinson yn amhendant, a allai fod yn gysylltiedig â chyfyngiadau maint sampl. Serch hynny, gallai astudio pleiotropi rhwng clefydau awtoimiwn a chyd-forbidrwydd eraill helpu i ddarganfod loci newydd nad oedd yn gysylltiedig â'r clefyd o'r blaen. Mae Witoelar et al. adrodd bod 17 loci newydd wedi'u nodi fel y gorgyffwrdd rhwng PD a chlefydau hunanimiwn gan gynnwys y 4 loci PD hysbys (GAK, HLA-DRB5, LRRK2, a MAPT) a gyflwynwyd yn RA, UC, a CD, ac yn tynnu sylw at gyfranogiad leukocyte Dynol antigen (HLA) (Witoelar et al., 2017).

Effaith rhyngweithio genynnau-amgylchedd ar glefyd hunanimiwn

Mae consensws y gall ffactorau amgylcheddol a thuedd canfyddiad chwarae rhan mewn risg o glefydau yn ogystal â ffactorau genetig. Gyda datblygiad gwareiddiad diwydiannol datblygiadau a datblygiadau gwyddoniaeth a thechnoleg, gan gynnwys diwydiannau newydd, cemegau newydd, a fferyllol. Mae nifer yr achosion o glefydau hunanimiwn a achosir gan ffactorau amgylcheddol wedi cynyddu. Gall gwella’r ddealltwriaeth o “sbardunau amgylcheddol” i glefydau hunanimiwn helpu pobl i osgoi peryglon a phenderfynu ar ddewisiadau triniaeth eraill (Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae nifer cynyddol o astudiaethau wedi dangos bod ysmygu (Ishikawa a Terao, 2020), cig coch (Pattison et al., 2004), a'r diet uchel-sodiwm (Salgado et al., 2015) yn cael canlyniadau negyddol ar datblygu clefydau, tra bod diet llysieuol (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), asidau brasterog amlannirlawn (Fetterman Jr. a Zdanowicz, 2009), fitamin D (Jeffery et al., 2016), a probiotegau (Bungau et al., 2021) yn cyfrannu at well asesiad iechyd. O ganlyniad, anogwyd patrymau dietegol ac atchwanegiadau fel therapi cynorthwyol yn y dyfodol wrth drin clefyd awtoimiwn, fel Diet Môr y Canoldir (MD), sy'n cynnwys llysiau, ffrwythau, pysgod, olew olewydd a chynhyrchion llaeth yn bennaf (Pocovi-Gerardino et al ., 2021).

Ffigur 1 Cysylltiad genynnau gorgyffwrdd (loci GWAS) rhwng prif glefydau hunanimiwn. A, Mae'r graffeg UpSet a gynhyrchwyd gan UpSetR (Conway et al., 2017) yn dangos nifer y loci GWAS sy'n gorgyffwrdd ar gyfer pob un o'r pum clefyd hunanimiwn cyffredin (CD, clefyd Crohn; RA, arthritis gwynegol; T1D, a diabetes math 1; IBD, clefyd llidiol y coluddyn; MS, sglerosis ymledol), sy'n seiliedig ar y catalog cynhwysfawr o ymchwil mapio manwl GWAS ar glefyd hunanimiwn. B, Mae'r diagram cord a grëwyd gyda'r pecyn R "cylch" (Gu et al., 2014), yn cyflwyno'r berthynas rhwng loci 74 GWAS (chwith) sy'n gorgyffwrdd mewn mwy na dau brif glefyd hunanimiwn a'r afiechydon y maent yn gysylltiedig â nhw ( dde).

Modiwleiddio metabolion sy'n deillio o ficrobiota'r perfedd yw un o'r mecanweithiau anuniongyrchol pwysicaf o ran sut mae arferion dietegol a maeth yn dylanwadu ar ddatblygiad afiechyd (Han et al., 2021). Mae cyfansoddiad microbiota wedi'i newid wedi'i gysylltu â llai o swyddogaeth rhwystr berfeddol a dadreoleiddio'r system imiwnedd mwcosol (Khan a Wang, 2019), un o'r rhagdybiaethau adnabyddus yw "yr echelin perfedd-ar y cyd" (Zaiss et al., 2021). Fodd bynnag, mae'n ansicr a yw dysbiosis y perfedd yn achos neu'n effaith o glefyd hunanimiwn. Dangosodd canlyniad o’r garfan boblogaeth gyffredinol o’r holl fabanod ym mhrosiect De-ddwyrain Sweden fod risg genetig ar gyfer hunanimiwnedd T1D yn gysylltiedig â newidiadau unigryw ym microbiota’r perfedd (Russell et al., 2019). Roedd tystiolaeth o astudiaethau anifeiliaid a dynol yn dangos bod alelau HLA yn dylanwadu ar broses microbiota’r perfedd yn rhyngweithio ag imiwnedd lletyol (Xu ac Yin, 2019). Yn ogystal, mae astudiaeth sy'n dod i'r amlwg sy'n defnyddio metagenomeg dryll ar gleifion AS yn nodi cyfoethogi epitopau bacteriol a allai fod yn draws-adweithiol, ac mae therapi TNFi yn cael effaith ar gyfansoddiad microbiomau (Yin et al., 2020).

Astudiaeth genetig uwch a phersbectif o glefyd awtoimiwn

Cymhwysodd GWAS yn llwyddiannus i nodi nifer fawr o amrywiadau genetig (SNPs yn bennaf) o'r clefyd a'r cysylltiad â llawer o nodweddion cymhleth. Fodd bynnag, roedd ganddo allu rhagfynegi cyfyngedig mewn clefydau. Gellir defnyddio'r dull proffilio sgôr risg polygenig (PRS), sy'n gallu agregu effeithiau amrywiadau ar draws y genom, i amcangyfrif atebolrwydd genetig unigolyn i nodwedd neu afiechyd trwy gyfrifo yn seiliedig ar broffil genoteip afiechyd a data GWAS perthnasol. . Li Z. et al. (Li et al., 2021b) tynnu sylw at allu diagnostig sylweddol PRS mewn cleifion AS o gymharu â dulliau prawf diagnostig traddodiadol gan gynnwys protein C-adweithiol (CRP), HLA-B27, ac MRI sacroiliac. Ar gyfer cymhwysiad clinigol realiti, mae angen mwy o astudiaeth o PRS a ddefnyddir mewn clefydau hunanimiwn o fewn grwpiau ethnig penodol. Yn 2020, mae Choi et al. (Choi et al., 2020) tiwtorial ar berfformio dadansoddiadau sgôr risg polygenig mewn protocolau natur wedi'u cyfrifo yn ôl eu proffil genoteip a data GWAS perthnasol, a allai helpu i ddehongli cymdeithasau nodweddion PRS.

Her arall GWAS yw ei bod yn anodd cadarnhau genynnau achosol neu feysydd rheoleiddio distal afiechyd sy'n ymwneud ag ymddygiadau math-benodol o gelloedd. Mae dilyniannu RNA cell sengl (scRNA-Seq) yn ddull pwerus o gasglu mynegiant genynnau mewn celloedd unigol o feinweoedd byw gan ddefnyddio dadansoddiad dilyniannu trwybwn uchel ar draws y trawsgrifiad cyfan. Mae eisoes wedi dangos canlyniadau addawol mewn MS, AS, ac RA. Er enghraifft, mae ymchwil diweddar gan Simone D. et al. (Simone et al., 2021) cymhwyso dadansoddiad trawsgrifio un-gell trwy ddefnyddio samplau gwaed ymylol a hylif synofaidd gan gleifion ag UG ac arthritis soriatig (PsA), gyda chanlyniadau'n dangos nodweddion manwl celloedd Tregs a dangosodd LAG{5}} yn uniongyrchol yn atal secretiad IL-12/23 a TNF gan monocytau sy'n deillio o gleifion, a allai fod yn fecanwaith posibl ar gyfer SpA. Mae mwyafrif y triniaethau clefyd awtoimiwn presennol yn dibynnu ar imiwnedd systemig, sy'n gwneud cleifion yn agored i heintiau. Mae meddygaeth fanwl yn cael ei hystyried yn gonglfaen therapïau canser yn y dyfodol (Shin et al., 2017), sy'n cynnwys datblygu diagnosteg newydd a chyffuriau wedi'u teilwra i anghenion unigol claf yn seiliedig ar nodweddion genetig, biomarcwr, ffenoteipaidd neu seicolegol. Yn y canol-2016, mae Ellebrecht CT et al. (Ellebrecht et al., 2016) yn dangos y gellir addasu celloedd derbynnydd antigen T (celloedd CAR-T) i chwilio am gelloedd B hunan-adweithiol a'u lladd, a allai dargedu celloedd B awtoweithredol yn benodol mewn clefyd awtoimiwn wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff. ac yn y pen draw helpu i nodi therapïau posibl.

Y dyddiau hyn, mae croestoriad meddygaeth fanwl a deallusrwydd artiffisial (yn enwedig dysgu peiriant a algorithmau dysgu dwfn) yn faes poblogaidd mewn ymchwil feddygol i glefydau hunanimiwn. Y nod yw dal amrywiadau unigol mewn genynnau, swyddogaeth, ac amgylchedd yn well er mwyn adeiladu a gwneud y gorau o lwybrau diagnostig, therapiwtig a phrognostig (Jameson a Longo, 2015). Gallai hyn arwain at gyfle newydd i bersonoli therapïau yn benodol ar gyfer cleifion â chlefydau hunanimiwn, yn enwedig y rhai â chlefydau awtoimiwn prin, er mwyn cael triniaeth effeithiol (Subramanian et al., 2020). Yn y cyfamser, mae'r materion moesegol a chyfreithiol sy'n ymwneud â gofal iechyd sy'n cael ei yrru gan ddeallusrwydd artiffisial yn dod yn fwy amlwg yn y gymdeithas ac yn ysgogi trafodaeth (Amann et al., 2020).

Cydrannau genetig sy'n sail i annormaleddau imiwnedd cynhenid ​​​​mewn clefydau hunanimiwn

Ymatebion imiwn awtoweithredol yw'r prif rym pathogenig mewn clefydau hunanimiwn. Er bod gwahanol glefydau hunanimiwn yn amlygu eu hunain â symptomau hynod wahanol, mae rhai ffactorau risg genetig cyffredin yn sail i raddau helaeth i annormaleddau imiwn sy’n gysylltiedig ag awtomiwnedd (Cho a Feldman, 2015). Yn y tair pennod ganlynol, yn seiliedig ar y wybodaeth a gafwyd o astudiaethau geneteg ddynol fel GWAS, rydym yn trafod y ffactorau a'r llwybrau credadwy a allai fod yn gysylltiedig ag actifadu'r system imiwnedd yn anghyson. Mae rhan gyntaf y bennod hon yn trafod yn fyr genynnau risg gyda chysylltiadau ymddangosiadol â swyddogaethau imiwnedd cynhenid ​​​​tra bod y ddwy bennod nesaf yn canolbwyntio ar annormaleddau imiwnedd sy'n gysylltiedig â chell T a ffactorau pathogenig mewn signalau TNF. Yn ogystal, yn ail a thrydydd rhan y bennod hon, rydym yn ehangu'r drafodaeth ar y genynnau risg y mae'n bosibl nad yw eu cysylltiadau ag awtoimiwnedd yn ymddangos mor amlwg ar yr olwg gyntaf, a ddangosir gan y genynnau a'r llwybrau hynny sy'n fwyaf adnabyddus am eu rolau mewn prosesau datblygiadol a metabolaidd. .

Genynnau tueddiad i glefyd awtoimiwn gyda swyddogaethau â nodweddion da mewn imiwnedd cynhenid ​​Genynnau risg yn y broses cyflwyno antigen

Mewn homeostasis, DCs yw prif achosydd goddefgarwch ymylol ar gyfer imiwnedd humoral, lle mae DCs tolerogenig yn achosi disbyddiad neu egni mewn celloedd T awto-adweithiol a hefyd yn polareiddio'r celloedd T yn gelloedd T rheoleiddiol (Iberg et al., 2017). Tra, wrth actifadu awtomiwnedd, gallai goddefgarwch ymylol wedi’i osgoi ddeillio o’r amrywiadau risg genetig mewn llwybrau cyflwyno antigen a/neu or-ysgogi celloedd T (Theofilopoulos et al., 2017). Gydag ymchwiliadau helaeth, mae amrywiadau risg HLA mewn clefydau hunanimiwn yn gysylltiedig â'r antigen annormal a gyflwynir gan DCs, a gallai ffactorau risg nad ydynt yn HLA fod yn gysylltiedig hefyd. Mae'r polymorphisms sy'n gysylltiedig â chlefyd awtoimiwn yn loci ERAP1 ac ERAP2 wedi'u cysylltu â chyflwyniad antigen amhriodol, sy'n deillio o'r trimio peptid antigen aflonydd gan ensymau wedi'u hamgodio gan ERAP1/2 ar gyfer cyflwyniad MHC-I. Yn ogystal, gallai gor-amrediad celloedd T a pholareiddio llidiol gael eu dylanwadu'n enetig gan alelau risg awtoimiwnedd-achosol, megis PTPN22 ar gyfer signalau TCR, IL12A a STAT4 ar gyfer polareiddio Th1 gan IL-12, ac IL23R ar gyfer IL{{{{}} 19}} polareiddio Th17 cyfryngol.

Rhyngweithio pathogenig rhwng DCs plasmacytoid (pDCs) a neutrophils

Un nodwedd o is-set o glefydau hunanimiwn a gynrychiolir gan SLE yw'r cynnydd mewn pDCs mewn cylchrediad ac mewn meinweoedd yr effeithir arnynt gan afiechyd, fel yr aren (Coutant a Miossec, 2016). PDCs yw'r celloedd cynhyrchu interferon math I (IFN) proffesiynol, sy'n chwarae rhan hanfodol mewn ymateb imiwnedd cynhenid ​​​​gwrthfeirysol. Mewn amodau sy'n gysylltiedig ag SLE, mae pDCau cronedig mewn cylchrediad a meinweoedd briwiau lleol yn hyrwyddo llid a chynhyrchu awto-wrthgyrff, yn dibynnu i raddau helaeth ar IFNs math I (Soni a Reizis, 2019). Mewn pathogenesis SLE, mae dolen flaen ddinistriol yn cael ei chyfryngu gan neutrophils, pDCs, a chelloedd B. Mewn amgylcheddau llidiol, fel meinweoedd arennol cleifion SLE, mae neutrophils yn cael eu recriwtio a'u gweithredu gan cytocinau llidiol, megis IL-8 ac IL-17 (Fresneda Alarcon et al., 2021). Ar ôl ei actifadu, gallai niwtroffiliau ddioddef marwolaeth celloedd hunanladdol, NETosis, sy'n rhyddhau cynnwys DNA o'r trap allgellog neutrophil (NET). Mae'r strwythur NET yn cynnwys DNA niwclear a DNA mitocondriaidd ocsidiedig, y ddau ohonynt yn agonistiaid TLR9 cryf ac awto-antigenau ar gyfer cynhyrchu IFN math I mewn pDCs a chynhyrchu awto-wrthgyrff yng nghelloedd B, yn y drefn honno (Soni a Reizis, 2019). Mewn interfferonopathi pDC-gyfryngol o'r fath, mae cydrannau signalau lluosog yn cael eu hadneuo ymlaen llaw yn enetig i gyflyrau sy'n dueddol o glefydau (Mohan a Putterman, 2015). Yn gyntaf, mae'r amryffurfedd mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chydrannau llwybr signalau TLR wedi'i nodi mewn clefydau hunanimiwn, megis IRAK1 ac IRF5. Ar gyfer signalau TLR rhagdueddol mewn pathogenesis SLE, mae cynhyrchu IFN math I mewn pDC wedi'i ystyried yn brif chwaraewr, ac mae croes-siarad rhwng signalau TLR7/9 ac actifadu celloedd B hefyd wedi'i awgrymu wrth hyrwyddo celloedd plasma sy'n cynhyrchu gwrthgyrff (Suthers). a Sarantopoulos, 2017). Mae rhai loci genynnau ar gyfer rheolyddion signalau hefyd yn cael eu nodi fel alelau risg, megis TNFAIP3 a TNIP3 ar gyfer signalau NF-κB sy'n cyfrannu at y ffenoteipiau llidiol mewn celloedd myeloid. Yn ail, gallai'r signalau IFN math I annormal hefyd gael eu hargraffu'n enetig mewn cleifion â chlefyd awtoimiwn, lle mae'r genynnau amgodio derbynnydd IFN math I a kinase rhaeadru signalau i lawr yr afon, IFNAR1 a TYK2, wedi'u nodi â polymorffedd sy'n gysylltiedig â chlefyd awtoimiwn. Yn wahanol i SLE, mae swyddogaeth pDC mewn clefydau hunanimiwn eraill yn llai nodweddiadol, ac mae'r pathogenesis pDC-gyfryngol a rennir yn llai cyffredin wedi'i awgrymu ymhlith gwahanol glefydau. Yn yr un modd ag SLE, mewn modelau llygoden ar gyfer diabetes math I, dangoswyd bod pDC yn hyrwyddo dilyniant afiechyd trwy gynhyrchu IFN math I (Reizis, 2019). Er, mae ffenoteipiau pDC tolerogenig mewn synovium ac ymylon cleifion RA wedi'u disgrifio (Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010; Takakubo et al., 2008), ac mae rôl amddiffynnol o'r fath yn cael ei gefnogi gan y cyflyrau afiechyd sydd wedi gwaethygu gyda disbyddiad pDC mewn model llygoden arthritis (Jongbloed et al., 2009).

Llid trwy gyfrwng monosyt a macrophage

Mae rôl ganolog macroffagau a monocytau mewn llid meinwe sy'n gysylltiedig â chlefyd awtoimiwn yn cael ei ategu gan lwyddiant ymyriadau therapiwtig sy'n targedu cytocinau llidiol a gynhyrchir gan monocytes a macrophages (Conigliaro et al., 2019). Yn gyffredinol, mae macroffagau llidiol a monocytes yn cael eu hystyried yn gelloedd effeithydd ar gyfer llid meinwe sy'n gysylltiedig â chlefydau (Navegantes et al., 2017). Gyda dyraniad swyddogaethol ar gyfer alelau risg a gyflwynir yn gyffredin ar draws gwahanol glefydau awtoimiwn, mae'r llwybrau pathogenig sydd wedi'u rhag-adneuo'n enetig mewn macroffagau a monocytau wedi'u datrys. Mewn ymatebion llidiol o'r fath, celloedd myeloid, yn benodol y macroffagau sy'n deillio o monocyte, yw'r nod canolog i synhwyro'r amgylcheddau pro-llidiol sy'n arwain at gynhyrchu cyfryngwr ymfflamychol ac yn pontio'r actifadu imiwn addasol lleol ymhellach trwy ffafrio gwahaniaethu CD pathogenig{{7} } Celloedd T a chelloedd plasma sy'n cuddio gwrthgyrff (Tsokos, 2020; Weyand a Goronzy, 2021).

Mae ymatebion llidiol a achosir gan imiwn mewn meinweoedd llidus yn cael eu hamlygu'n gyffredinol gan actifadu signalau derbynnydd Fc ac yn ategu actifadu llwybr mewn celloedd myeloid, ac mae'r therapi gwrth-gyflenwad a blocâd derbynnydd Fc yn arddangos effeithiolrwydd clinigol addawol mewn cleifion RA a SLE (Galindo-Izquierdo a Pablos Alvarez, 2021; Zuercher et al., 2019). Mae amrywiadau genetig yn y llwybrau derbyn a derbynnydd Fc hefyd yn gysylltiedig â chlefydau hunanimiwn (Theofilopoulos et al., 2017). Yn benodol, mae polymorphisms mewn loci ITGAM a FCGR2B wedi'u cydberthyn â rheoleiddio negyddol diffygiol o lid a achosir gan gymhleth imiwnedd. Mae ITGAM yn amgodio CD11b, a elwir hefyd yn dderbynnydd cyflenwad CR3, i gyfryngu ffagocytosis sy'n dibynnu ar gyflenwad ar gyfer celloedd cymhleth imiwnedd ac apoptotig, ac mae C3b yn actifadu CR3 i gymell cynhyrchu cytocinau gwrthlidiol mewn macroffagau. Ar gyfer polymorffedd yn y locws FCGR2B, gallai swyddogaeth amhariad gormesiad cyfryngol Fc RIIB ar signalau derbynnydd Fc arwain at actifadu llidiol gormodol o gelloedd myeloid gan y cymhleth imiwnedd. Felly, mae croniad cymhleth imiwnedd a malurion celloedd ac actifadu hyper-llidiol i lawr yr afon o macroffagau mewn meinweoedd briwiau lleol yn cael eu hadneuo'n enetig ymlaen llaw mewn clefydau hunanimiwn i hyrwyddo pathogenesis. O ystyried haelioni cronni cymhleth imiwnedd a gyflwynir mewn lleoliadau clefyd hunanimiwn, ystyrir bod signalau derbynnydd Fc a weithredir yn annormal, a llwybrau ategol wedi'u targedu'n therapiwtig gydag effeithiau eang mewn gwahanol glefydau.

Er y gellid arsylwi ar y ffactorau risg genetig a rennir a'r celloedd myeloid llidiol o dan amrywiol glefydau hunanimiwn, gallai ymatebolrwydd gwahanol gleifion â chlefydau hunanimiwn i therapi targedu myeloid fod yn hollol wahanol. Ar gyfer therapi gwrth-GM-CSF, mae cleifion RA yn derbyn rheolaeth afiechyd amlwg o therapi, ond gwaethygwyd cyflyrau afiechyd gan ymyrraeth gwrth-GM-CSF mewn cleifion SLE (Lotfi et al., 2019). Mae'r mecanwaith sy'n sail i wahaniaeth o'r fath yn dal yn aneglur, ond mae'n awgrymu y gallai celloedd myeloid sy'n derbyn signalau GM-CSF mewn cleifion SLE fod yn amddiffynnol. Mae'r mater ymarferol hwn yn awgrymu bod cydnabod heterogenedd cyflyrau llidiol yn helpu i ddatblygu therapi gwrthlidiol trwy dargedu'r cyfryngwyr llidiol critigol mewn lleoliadau clefyd penodol. Gallai Macrophages a monocytes gael eu gor-ysgogi gan lu o ysgogiadau llidiol mewn clefydau hunanimiwn, sy'n arwain ymhellach at lid systemig a elwir yn syndrom actifadu macrophage (Crayne et al., 2019). Gallai llid systemig o'r fath wedi'i gyfryngu gan macroffagau a monocytes ddatblygu symptomau byd-eang a hyd yn oed fod yn fygythiad i fywyd. Gellid arsylwi syndrom actifadu Macrophage mewn arthritis idiopathig systemig ieuenctid (sJIA), lle mae'r ffenoteipiau pro-llidiol yn cael eu cyflwyno ar yr ymylon, wrth i monocytau gwaed cleifion gynhyrchu amrywiaeth o cytocinau llidiol, megis TNF, IL-6, IL-1 . Mewn actifadu macrophage hyper-llidiol o'r fath, gallai'r llwybrau llidiol sydd wedi'u dadreoleiddio mewn imiwnedd cynhenid ​​ddeillio o amrywiadau genetig, megis IRF5 ar gyfer signalau IFN math I, NLRC4 ar gyfer llwybr llidiol cynhyrchu IL, a TNFAIP3 ar gyfer signalau NF-κB ( Schulert a Cron, 2020).

Mae signalau rhicyn yn gysylltiedig yn enetig â chlefydau hunanimiwn

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mae ffactorau risg genetig sy'n gysylltiedig â hunan-oddefgarwch a llwybrau llidiol yn cyfrannu at glefydau hunanimiwn. Yn y cyfamser, mae amrywiadau genetig na ellid eu halinio'n uniongyrchol ag annormaleddau ymatebion imiwn yn cael eu hanodi'n swyddogaethol â gwybodaeth gronnus (Ffigur 2), lle byddwn yn trafod y prosesau patholegol a gymerodd ran gan signalau Notch a metaboledd mitocondria-ganolog, dau lwybr â pherthnasedd genetig i glefydau hunanimiwn. Mae signalau rhicyn yn un o'r llwybrau hanfodol ar gyfer datblygu meinwe embryonig ac organau, ac ar ôl hynny mae signalau Notch hefyd yn cynnal homeostasis lleol mewn meinweoedd amrywiol. Mewn mamaliaid, mae pedwar derbynnydd signalau rhic (Notch1-4) a phum ligand rhicyn wedi'u nodi. Ar ôl ei actifadu gan Notch ligands, mae'r derbynnydd yn rhyddhau parth mewngellol Notch (NICD) yn broteolytaidd ac yn rheoleiddio mynegiant genynnau trwy ryngweithio â RBPJ sef y rheolydd trawsgrifio niwclear canolog yn llwybr signalau canonaidd Notch. Mae signalau rhicyn yn gysylltiedig yn fras â'r system imiwnedd, lle mae signalau Notch yn cymryd rhan yn natblygiad celloedd imiwn mewn llinachau lymffoid a myeloid a hefyd yn rheoleiddio swyddogaeth celloedd imiwnedd gwahaniaethol terfynol i fireinio'r ymatebion imiwn mewn amodau homeostasis a chlefydau (Vanderbeck a Maillard, 2021). Mewn astudiaethau diweddar, mae tystiolaeth gronnus ar bathogenesis sy'n ymwneud â signalau Notch mewn clefydau awtoimiwn lluosog yn awgrymu y byddai targedu llwybrau cysylltiedig â Notch yn ymyriad therapiwtig addawol. Felly, mae crynodeb o'r wybodaeth gyfredol ar reoleiddio pathogenesis, yn enwedig yr ymatebion llidiol, mewn clefydau hunanimiwn gan lwybr Notch yn addysgiadol ac yn graff ar gyfer dylunio therapi.

Mae tri o bob pedwar loci genynnau derbynnydd rhic wedi'u nodi fel alelau risg mewn clefydau hunanimiwn (Tabl 1). Yn ogystal, mae locws genyn RBPJ wedi'i nodi fel alel risg RA, ac mae locws DLL1 a DLL4 wedi'u nodi fel alelau risg mewn SLE, sglerosis ymledol, a diabetes math I (Tabl 1). Felly, mae signalau Notch sydd wedi'u dadreoleiddio wedi'u hawgrymu'n enetig mewn clefydau hunanimiwn. Yma, byddwn yn trafod y rheoliad sy'n gysylltiedig â Notch yn ystod pathogenesis RA ac SLE, dau glefyd hunanimiwn sy'n gysylltiedig ag amrywiadau risg mewn derbynyddion Notch, ligandau, a loci RBPJ gyda chyffredinrwydd uchel a sylw eang.

Ffigur 2 Categori swyddogaethol o gydrannau genetig sy'n sail i glefydau hunanimiwn

Mae signalau rhicyn wedi'u huwchreoleiddio yn cyfrannu at pathogenesis RA

Mewn cleifion RA, mae actifadu derbynnydd Notch wedi'i nodi mewn celloedd imiwn a di-imiwnedd. Mewn llinach lymffoid, mae actifadu Notch1 wedi'i nodi mewn celloedd T synofaidd (Yabe et al., 2005), ac mae celloedd T ymylol cleifion RA gweithredol yn dangos mynegiant Notch2, 3, 4 wedi'i ddadreoleiddio ac actifadu signalau Notch (Jiao et al., 2010). Mewn llygod wedi'u himiwneiddio colagen II, mae signal Notch yn cael ei actifadu yn y synovium, ac mae amlygiadau tebyg i RA yn cael eu lleddfu ar ataliad signalau Notch gan atalyddion -secretase (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; Parc et al., 2015). Yn y rhan fwyaf o'r astudiaethau hyn, awgrymwyd y gymhareb Th1/Th17 i Treg wedi'i newid gan lwybr signalau Notch ar gyfer canlyniadau clefyd cynyddol mewn modelau llygoden (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011) , lle mae Notch3 a DLL1 yn hyrwyddo ehangu Th1 a Th17 (Jiao et al., 2011), mae DLL3 yn hyrwyddo ehangu Th17 (Jiao et al., 2014), ac mae Notch1 yn atal poblogaeth Treg (Choi et al., 2018). Fodd bynnag, gallai swyddogaeth signalau Notch sy'n ddibynnol ar gyd-destun a gyflwynir gan wahanol astudiaethau fod o ganlyniad i amrywiadau ymhlith gwahanol systemau arbrofi. Er y dangoswyd hyrwyddo ehangu Th17 gan DLL1 gan Jiao et al. trwy driniaeth DLL1 o gelloedd mononiwclear splenig in vitro (Jiao et al., 2011), mewn astudiaeth arall, methodd DLL1 â hyrwyddo ehangu Th17 (Jiao et al., 2014). Felly, tra bod effeithiau buddiol blocio signalau Notch yn gyson mewn modelau llygoden clefyd RA, mae'r mecanwaith manwl, yn enwedig y cyfraniadau penodol gan bob derbynnydd Notch a ligand i'w egluro o hyd. Dylai llygod cnocio sy'n benodol i linach ar gyfer derbynyddion rhicyn a ligandau fod yn ddefnyddiol i werthuso swyddogaeth signalau Notch yn benodol mewn pathogenesis RA cyfrwng T-gell.

Gwelir actifadu signalau rhicyn hefyd mewn celloedd myeloid mewn cleifion RA a modelau llygoden clefyd RA (Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017). Fel y crybwyllwyd yn pathogenesis RA, gallai celloedd myeloid, yn benodol monocytes, a chelloedd sy'n deillio o monocyte, weithredu naill ai fel macroffagau neu osteoclastau i hyrwyddo llid ac erydiad esgyrn. Er bod signalau Notch, yn wir, yn cymryd rhan yn y ddwy ran, gan fodiwleiddio polareiddio macroffagau a gwahaniaethu osteoclastau. Mae signalau rhicyn yn hyrwyddo polareiddio ymfflamychol macroffagau o dan amodau amrywiol (Shang et al., 2016). Fodd bynnag, mae swyddogaeth ymfflamychol signalau Notch mewn macroffagau yn cael ei nodweddu'n llawer llai mewn llid sy'n gysylltiedig â RA. Yn wir, mae ataliad byd-eang o signalau rhicyn yn arwain at y ffenoteip hyper-llidiol gwrthdroi mewn macroffagau yn y model llygoden clefyd RA (Sun et al., 2017). Fel y trafodwyd yn swyddogaeth Notch mewn celloedd RA T, mae hefyd yn bwysig ymchwilio i gyfraniad penodol parau derbynnydd Notch-ligand mewn macroffagau i'r ymateb llidiol mewn pathogenesis RA. Ar gyfer osteoclastogenesis, dangoswyd bod signalau Notch yn rheoleiddio gwahaniaethu osteoclast yn gadarnhaol ac yn negyddol (Shang et al., 2016), a allai fod o ganlyniad i weithrediad signalau derbynnydd-ligand Notch gwahanol neu amrywiadau mewn systemau arbrofol gwahanol. Mewn gwirionedd, gellid damcaniaethu'r rheoliad gan wahanol barau derbynnydd Notch-ligand mewn osteoclastogenesis sy'n gysylltiedig ag RA, fel astudiaeth flaenorol yn dangos bod Notch2 / DLL1 yn hyrwyddo, ond Notch1 / Jagged1 yn atal datblygiad osteoclast o dan system arbrofol unedig (Sekine et al., 2012 ). Mae signalau rhic hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn pathogenesis RA sy'n cael ei gyfryngu gan ffibroblast synofaidd. Mae'r pathogenesis a gyfrannwyd gan ffibroblastau pathogenig Notch-mediated wedi'i ddogfennu'n gymharol dda, gan fod y rhan fwyaf o'r canfyddiadau'n deillio o samplau cleifion, ac fe'u cadarnhawyd gan system in vitro a reolir yn dda. Yn gyntaf, nodwyd gweithrediad Notch mewn ffibroblast synofaidd yn synovium cleifion RA (Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2000; ; Yabe et al., 2005). Yn ogystal, mae signalau Notch wedi'i actifadu yn cael ei achosi gan amgylcheddau llidiol, megis TNF gormodol a hypocsia (Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al. ., 2001a; Nakazawa et al., 2001b). Roedd atal actifadu Notch gan atalydd -secretase nid yn unig yn lleddfu ymlediad ffibroblast a achosir gan lid ond hefyd yn lleihau cynhyrchiant cytocinau llidiol, fel IL-6 (Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2001a). Ar gyfer mecanweithiau penodol, mae signalau Notch1 wedi'u cysylltu'n swyddogaethol â ffibroblastau llidiol RA (Gao et al., 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b), a nodwyd signalau Notch3 yn ddiweddar i gyfryngu ehangu pathogenig THY1-yn mynegi ffibroblastau RA (Wei et al., 2020). O ystyried yr ymdrechion llwyddiannus mewn modelau anifeiliaid arbrofol, gall llwybr signalau Notch gynrychioli targed therapiwtig addawol o RA. Er bod angen ymchwilio ymhellach i'r mecanwaith manwl, yn enwedig yr ymateb Th1/Th17 a reoleiddir gan signalau Notch mewn pathogenesis RA. At hynny, er mwyn cael gwell dyluniad therapi, dylid cynnal gwerthusiad cynhwysfawr o pathogenesis RA sy'n cael ei gyfryngu gan wahanol dderbynyddion Notch neu ligandau, fel y dangosir gan liniaru afiechyd cymedrol yn unig trwy rwystro Notch1 o'i gymharu â blocâd Notch3 mewn serwm llygod K/BxN sy'n trosglwyddo llygoden RA. model (Wei et al., 2020).

Tabl 1 Crynodeb o dderbynyddion rhicyn, ligandau ac alelau risg cysylltiedig â RBPJ a nodwyd gan astudiaethau GWAS mewn clefydau hunanimiwn

Mae signalau rhicyn wedi'u dadreoleiddio yn gysylltiedig â phatholegau SLE

Mewn cleifion SLE, gwelwyd uwch-reoleiddio signalau Notch mewn meinweoedd arennol a ddifrodwyd yn lleol. Yn benodol, mae mynegiant Notch3 yn cael ei uwchreoleiddio ym meinweoedd arennau cleifion â neffritis lupws o'i gymharu ag unigolion iach (Breitkopf et al., 2020). At hynny, mae holltiad Notch1 a Notch2 a lleoleiddio niwclear Notch1 a Notch3 mewn podocytau mewn meinweoedd arennol â neffritis lupws i'w weld yn amlwg o actifadu signalau Notch (Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010). Yn ogystal â chleifion, mae'r model llygoden arbrofol sy'n dangos syndromau tebyg i lupws hefyd yn arddangos signalau Notch wedi'u newid mewn meinweoedd arennol (Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010). Er bod ataliad signalau Notch byd-eang yn lleddfu difrod meinweoedd arennol a chynhyrchu awto-wrthgyrff mewn model llygoden lupws (Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010), y cyfraniadau gan signalau Notch mewn mathau penodol o gelloedd i'r pathogenesis SLE yw yn dal i gael ei werthuso. Ar y naill law, mae angen signalau Notch ar gyfer gosod ymateb Th1 digonol yn ystod actifadu celloedd T, a phrofwyd bod gwahaniaethu Th17 hefyd yn dibynnu'n sylweddol ar signalau Notch (Tindemans et al., 2017). Ar y llaw arall, gallai celloedd Treg gael eu rheoleiddio'n negyddol gan signalau Notch mewn modelau llygoden ar gyfer clefydau hunanimiwn (Tindemans et al., 2017). Fel y crybwyllwyd yn y lleoliad clefyd RA, gellid allosod rôl pro-ymfflamychol signalau Notch mewn ymateb celloedd T o'r wybodaeth gyfredol bod uchder signalau Notch mewn celloedd RA T yn cyfrif am yr ymateb Treg gwell Th1 a Th17 ond sydd wedi'i isreoleiddio. Mewn cleifion SLE, mae signalau Notch mewn celloedd T yn cael eu dadreoleiddio i'r cyfeiriad arall rhwng meinweoedd lleol sydd wedi'u difrodi a gwaed ymylol. Mewn cyferbyniad ag uwch-reoleiddio signalau Notch mewn meinweoedd arennol sydd wedi'u difrodi (Breitkopf et al., 2020), casglwyd y dystiolaeth sy'n dangos llai o signalau Notch mewn celloedd T ymylol oherwydd, yn gyntaf, mae mynegiant Notch1 ymadawedig mewn celloedd T cleifion SLE yn cael ei gyfryngu gan Modulator elfen ymatebol cAMP (CREM) rheoliad epigenetig ataliol cysylltiedig (Rauen et al., 2012); yn ail, gallai actifadu signalau Notch hefyd gael ei is-reoleiddio mewn celloedd T cleifion SLE trwy ryngweithio hydawdd CD46 wedi'i ymyrryd rhwng derbynnydd Jagged1 a Notch (Ellinghaus et al., 2017). Er bod atal signalau Notch ag atalydd -secretase mewn llygod sy'n dueddol o lupws yn lleddfu'n sylweddol y cynhyrchiad awto-wrthgyrff sy'n gysylltiedig â lupws, neffritis, a llid lleol, mae'n ymddangos bod ymateb cell T cyfryngol signal Notch yn chwarae rhan amddiffynnol yn natblygiad clefyd SLE. Mewn cleifion SLE a llygod lpr, mae YB guanidinylated sy'n gysylltiedig â chlefyd yn gweithredu fel ligand i Notch3 gyfryngu actifadu Notch ym meinweoedd yr arennau a hyrwyddo cynhyrchu IL-10 mewn celloedd T trwy Notch3 (Breitkopf et al. , 2020). Yn yr un modd, mewn gwaed ymylol SLE, mae actifadu Notch wedi'i ymyrryd gan CD46 hydawdd yn rhwystro newid celloedd IFN- + Th1 i IL-10 cynhyrchu IFN- + celloedd Th1 (Ellinghaus et al., 2017), sydd wedi'u henwi fel celloedd Tr1 ac sy'n chwarae rhan mewn goddefgarwch imiwnedd ymylol (Pot et al., 2011). Yn y cyfamser, mae'r effeithydd celloedd T mewn cleifion SLE yn gwrthsefyll y rheoliad ataliol gan Treg (Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla et al., 2008). Yn fecanyddol, mae actifadu Notch mewn celloedd effeithydd T yn cryfhau derbyn signalau TGF gan Treg i gyfryngu goddefgarwch imiwnedd (Grazioli et al., 2017). Felly, mae ffordd osgoi ataliad gan Treg mewn celloedd SLE T yn hynod bosibl i'w briodoli i signalau TGF is Notchcoopted. O ystyried rôl hanfodol Treg mewn goddefgarwch imiwnedd, mae'r diffygion meintiol ac ansoddol yn Treg hefyd wedi'u nodi mewn cleifion SLE (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008). Yna, a allai llai o weithgaredd rhicyn mewn celloedd T gyfrannu at ymateb Treg camweithredol mewn cleifion SLE hefyd? Ar hyn o bryd, mae'r astudiaethau trwy drin signalau Notch yn benodol yng nghelloedd llygoden Treg yn awgrymu swyddogaeth ataliol signalau Notch yng nghynhaliaeth Treg neu swyddogaeth mewn lleoliadau sy'n gysylltiedig â chlefydau hunanimiwn (Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016). Fodd bynnag, mae'r rheoliad sy'n gysylltiedig â Notch yn natblygiad a swyddogaeth Treg braidd yn gymhleth, wedi'i enghreifftio gan y casgliadau anghyson ar fynegiant FOXP3 wedi'i gyfryngu gan Notch a luniwyd gan astudiaethau gyda systemau arbrofol amrywiol, ac mae canlyniad actifadu Notch yn ystod datblygiad a chynnal a chadw Treg yn dibynnu ar y cyd-destunau. , y gwahanol gyfuniadau o barau derbynnydd Notch-ligand, gwahanol fathau o gelloedd Treg, ac amgylcheddau meinwe penodol, sydd wedi'i adolygu'n gynhwysfawr gan Paola G. et al. (Grazioli et al., 2017). Ar gyfer Treg mewn cleifion SLE, mae mynegiant CD25 isel yn ddiffyg Treg arall sy'n gysylltiedig â chlefyd a allai fod yn gysylltiedig â signalau Notch (Horwitz, 2010). Er bod locws genyn IL2RA (CD25) wedi'i nodi fel un o'r alelau risg ar gyfer SLE, prin y gallai treiglad genetig o'r fath esbonio'r mynegiant CD25 isel wrth orffwys celloedd SLE T (Costa et al., 2017). Yn ddiddorol, gallai signalau Notch gynnal mynegiant CD25 mewn celloedd T (Adler et al., 2003), gan ei gwneud yn bosibl y gallai is-reoleiddio signalau Notch arwain at ddiffyg mynegiant CD25 yng nghelloedd T cleifion SLE. Felly, gellid damcaniaethu bod y gostyngiad yng ngweithgaredd y rhic yng nghelloedd T cleifion SLE yn un o'r rhesymau dros ddiffygion Treg, a byddai dyraniad pellach signalau Notch yng nghelloedd SLE Treg yn ddefnyddiol i ymhelaethu ar ymateb Treg a reoleiddir gan y rhicyn yn ystod pathogenesis SLE. .

Yn ôl nodweddiad uniongyrchol signalau Notch ym meinweoedd arennau cleifion SLE, gwelwyd tystiolaeth o actifadu signalau Notch gan holltiad cynyddol Notch1 a Notch2 a mynegiant cynyddol o Jagged1 yn glomerulus (Murea et al., 2010), a mwy o Notch1 a Notch3 niwclear mewn podocytau PDX+ a mwy o Notch3 niwclear mewn celloedd CD24+ progenitor podocyte arennol ym meinweoedd arennol cleifion SLE (Lasagni et al., 2010). At hynny, mae cydberthynas agos rhwng difrifoldeb glomerwlosclerosis a'r cynnydd yn Notch1 holltedig mewn podocytau (Murea et al., 2010). Podocytes yw prif gydran strwythurol y glomerwlws, ac mae neffritis lupws yn amlygu colli podocytau. Yn batholegol, mae signalau Notch yn cyfrannu at golli podocytes yn ystod trawsnewid pathogenig mewn meinweoedd arennol trwy reoleiddio adfywiad podocyte. Ar gyfer mecanweithiau manwl, cafodd celloedd epidemig podocyt dynol eu hynysu a'u meithrin i wahaniaethu i bodosytau in vitro, ac mae is-reoleiddio signalau Notch yn gysylltiedig ag arestiad cylchred celloedd G2/M yn ystod gwahaniaethu (Lasagni et al., 2010). Er bod gorfodi actifadu signalau Notch trwy or-fynegi Notch3-NICD mewn celloedd progenitor podocyte yn hyrwyddo mynegiant genynnau marciwr podocyte, gwthiwyd y celloedd epilydd trwy bwynt gwirio cylchred y gell gan signalau Notch wedi'i actifadu, a arweiniodd ymhellach at farwolaeth celloedd podocytau. gan mitosis diffygiol (Lasagni et al., 2010). Yn ogystal â neffritis lupus, mae modelau neffropathig eraill mewn llygod hefyd yn dangos bod actifadu signalau Notch, yn benodol Notch1, a Notch3, mewn podocytau yn arwain at golli podocytau, niwed i feinwe arennol, a nam ar swyddogaeth yr arennau (Asanuma et al., 2017). Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod actifadu Notch2 mewn podocytes yn gweithredu fel dolen adborth amddiffynnol i gyfyngu ar farwolaeth celloedd (Asanuma et al., 2017). O ystyried y cynnydd yn actifadu Notch2 mewn podocytau cleifion SLE (Murea et al., 2010), gallai ataliad byd-eang signalau Notch trwy atalydd -secretase arwain yn annymunol at gamweithrediad llwybr amddiffynnol cynhenid ​​​​o'r fath. Yn wahanol i effaith pathogenig cyffredinol signalau Notch wedi'u huwchreoleiddio mewn cyflyrau clefyd sy'n gysylltiedig â RA, mae aflonyddwch signalau Notch mewn cleifion SLE yn cyfryngu gwahanol reoliadau i ddilyniant afiechyd mewn moesau sy'n dibynnu ar gyd-destun. Felly, mae targedu signalau Notch at ddibenion therapiwtig gydag ataliad byd-eang ar gyfer actifadu yn annymunol (Grosveld, 2009), a rhagwelir ymyrraeth benodol ar gyfer signalau Notch mewn therapi SLE. O bwys, mae mynegiant DLL4 mewn DCs yn cael ei uwchreoleiddio o dan amodau llidiol mewn bodau dynol a llygod, a gallai DLL4 mewn DCs actifadu signalau Notch mewn celloedd T i gymell ymatebion Th1 a Th17, sy'n awgrymu'r strategaeth therapiwtig bosibl trwy dargedu DLL4 i wrthdroi'r Th1 / Ymateb llidiol dominyddol Th17 (Meng et al., 2016). Ar ben hynny, mae ehangu DCs thymig gan rwystr DLL4 yn hyrwyddo gwahaniaethu Treg (Billiard et al., 2012), ac mae anactifadu signalau Notch wedi'i gyfryngu gan DLL mewn modelau llygoden clefyd awtoimiwn yn arwain at ddileu afiechyd ac ymateb celloedd T llai ymfflamychol ( Billiard et al., 2012; Reynolds et al., 2011). Fel yr uchod, nid yn unig y cysylltiad genetig, ond mae dadreoleiddio signalau Notch mewn clefydau hunanimiwn yn arwain at ddatblygiad y clefyd mewn clefydau hunanimiwn. O ystyried bod derbynyddion, ligandau a hyd yn oed ensymau critigol yn signalau Notch yn dargedau cyffuriauadwy addawol, mae angen gwerthusiad manwl ar gyfer ymchwiliadau trosiadol pellach sy'n targedu'r rheoliad sy'n dibynnu ar gyd-destun gan Notch, yn enwedig ar gyfer celloedd T mewn clefydau hunanimiwn, ar gyfer y parau penodol derbynnydd Notch-ligand sy'n cyfrannu at yr ymateb hunanimiwn Th1/Th17 anghydbwysedd. Yn olaf ond nid lleiaf, mae'r effeithiau genetig gwirioneddol ar signalau Notch yn anhysbys i raddau helaeth o hyd mewn clefydau hunanimiwn. Mae mwyafrif yr amrywiadau genetig a nodwyd sy'n cyd-fynd â signalau Notch yn cael eu dosbarthu mewn rhanbarthau nad ydynt yn codio (Tabl 1), sy'n awgrymu bod yr amrywiadau genetig hyn yn cyfryngu rheoleiddio trawsgrifiadol trwy elfennau rheoleiddio DNA, ond nad ydynt yn ymyrryd â'r cyfieithiad. Felly, dylid gwerthuso rheoliad cadarnhaol neu negyddol signalau Notch ymhellach gyda methodolegau datblygedig, megis golygu genom a weithredir gan system CRISPR-Cas, a dylid ystyried y rheoliad penodol o fath cell hefyd yn ystod y gwerthusiad (Stewart et al. , 2020).

Genynnau sy'n gysylltiedig â metaboledd mitocondria-ganolog mewn hunanimiwn

Ymhlith cannoedd o loci risg a nodwyd mewn clefydau hunanimiwn, mae genynnau sy'n gysylltiedig â swyddogaeth mitocondriaidd a metaboledd cellog. Er enghraifft, mae C4orf52 yn RA a CMC1 yn UG yn amgodio cydrannau canolradd y cynulliad rheoleiddio cyfieithu mitochondrial o cytochrome c oxidase (MITRAC) (Ellinghaus et al., 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018 ). Mae SNPs o'r fath yn awgrymu y gallai trafnidiaeth electronau wedi'i ddadreoleiddio ym philen fewnol mitocondria, a hyperpolariad mitocondriaidd dilynol a synthesis ATP nam arwain at gynhyrchu ROS, newid rhaglenni metabolaidd, a bod yn agored i farwolaeth celloedd a achosir gan lid (McGarry et al., 2018). Er mwyn trafod rôl pathogenig camweithio mitocondria mewn clefydau hunanimiwn, byddwn yn canolbwyntio ar gynhyrchu ROS sy'n canolbwyntio ar mitocondria ac aflonyddwch metabolaidd yn ystod dilyniant clefyd a rheoleiddio metabolaidd ymateb llidiol mewn hunanimiwnedd, megis prosesau patholegol sy'n gysylltiedig â RA a SLE. Mewn llawer o gyflyrau llidiol, mae cronni ROS yn arwain at straen ocsideiddiol. Yn gyffredinol, ystyrir ROS yn gyfryngwr pro-llidiol, sy'n gwaethygu llid trwy fecanweithiau cyfochrog lluosog. Yn gyntaf, gallai ROS hyrwyddo actifadu llwybrau signalau llidiol, megis actifadu NF-κB a achosir gan TNF (Blaser et al., 2016). Yn ail, gallai ROS gyfryngu'n weithredol ocsidiad cynnwys cellog, gan gynnwys DNA mitocondriaidd niwtroffilig sy'n gwneud cyfraniad mawr at gynhyrchu IFN math I mewn SLE pDCs (Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016). Yn drydydd, mae mitocondria camweithredol o dan straen ocsideiddiol yn gysylltiedig â phroffiliau metabolaidd wedi'u hailraglennu o gelloedd imiwnedd mewn lleoliadau afiechyd, sy'n rhyngweithio'n agos ag amgylcheddau llidiol lleol ac yn modiwleiddio ffenoteipiau llidiol celloedd imiwnedd (Huang a Perl, 2018). O ystyried y dystiolaeth gronnus ar lid a reoleiddir gan y llwybr metabolaidd mewn clefydau hunanimiwn, mae targedu proffiliau metabolaidd wedi'u hailraglennu wedi'i ystyried yn un o'r strategaethau therapiwtig addawol ar gyfer trin clefyd awtoimiwn.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

Glycolysis, ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, a ROS mewn celloedd RA a SLE T

Er bod metaboledd glwcos yn un o'r prif ffynonellau ynni yn ystod yr ymateb imiwn, mae'r prosesau metabolaidd canlynol yn amrywiol, gan gyfeirio at glycolysis, ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, a llwybr ffosffad pentose. Mae glycolysis (neu glycolysis aerobig) a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn cynhyrchu ATP i danio'r ymateb imiwn, ond mae dau lwybr wedi'u polareiddio i ddau gyfeiriad i lywodraethu gwahanol ffenoteipiau llidiol celloedd imiwnedd (O'Neill et al., 2016). Yn y rhan fwyaf o achosion, mae mwy o glycolysis yn gysylltiedig â chelloedd imiwnedd llidiol, ac mae mwy o ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn gysylltiedig â ffenoteipiau gwrthlidiol neu anlidiol. Mewn celloedd T, mae'r cysylltiadau rhwng statws metabolig a swyddogaeth celloedd T mewn gwahanol is-setiau neu gyflyrau actifadu gwahanol wedi'u hastudio'n helaeth (Saravia et al., 2020). Yn fyr, mae celloedd Th1 a Th17 sy'n cynnwys glycolysis hefyd yn gofyn am lwybr glycolytig ar gyfer gwahaniaethu, ac mae mynegiant FOXP3 yng nghelloedd Treg yn cydlynu rhaglennu ocsidiad mitocondriaidd uchel a metaboledd glycolysis isel. Mewn cleifion SLE, mae celloedd T yn arddangos metaboledd glwcos uchel o gymharu â chelloedd T gan unigolion iach (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015). Mae cymeriant glwcos yn cael ei gyfryngu gan gludwyr glwcos, ac mae'r cludwr glwcos sydd wedi'i astudio fwyaf, GLUT1, wedi'i fynegi'n fawr mewn celloedd SLE T (Koga et al., 2019). Yn ddiddorol, mae'r llygod sy'n gor-fynegi GLUT1 yn datblygu ffenoteipiau tebyg i lupws (Jacobs et al., 2008), megis cynhyrchu awto-wrthgyrff a dyddodiad cymhleth imiwnedd ym meinweoedd yr arennau, sy'n awgrymu rôl pathogenig metaboledd glwcos gwell. Yn y cyfamser, mae'r cynnydd mewn ffosfforyleiddiad ocsideiddiol a chyfradd glycolysis uwch wedi'u harsylwi mewn celloedd SLE T (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015), ond mae metaboledd glwcos cynyddol o'r fath yn methu â chynhyrchu ATP ac yn arwain at amddifadu ATP cyflwr mewn celloedd SLE T, sy'n rhan o'r straen ocsideiddiol amlwg mewn pathogenesis SLE bod hyperpolareiddio mitocondria yn cyfrif am fethiant cenhedlaeth ATP ac yn hyrwyddo cynhyrchu ROS (Perl, 2013). Ar ben hynny, gallai cronni ROS hefyd ddeillio o system niwtraleiddio ROS â nam, gwrthocsidiol-glutathione, a NADPH o'r llwybr ffosffad pentose, mewn cleifion SLE (Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015). Felly, gallai mwy o glycolysis hyrwyddo gwahaniaethu Th1 neu Th17 mewn cleifion SLE yn seiliedig ar ganfyddiadau blaenorol. Yn ogystal, gallai'r straen ocsideiddiol a amlygir gan groniad ROS hefyd gyfrannu at ymatebion celloedd T wedi'u newid, lle mae straen ocsideiddiol cynyddol yn gysylltiedig â gwell ymateb Th1 / Th17 a dilyniant clefyd SLE (Scavuzzi et al., 2018). Mae pwnc hyrwyddo gwahaniaethu Th17 gan ROS mewn amrywiol amodau hunanimiwn wedi'i grynhoi'n flaenorol (Peng et al., 2021). Felly, gyda glycolysis uwch-reoledig o'r fath a signalau rhydocs mewn celloedd SLE T, gallai ymateb celloedd T dominyddol Th1/Th17 ddeillio o'r llwybrau metabolaidd hyn wedi'u hailweirio. Mae celloedd T mewn cleifion RA hefyd yn dioddef y prinder ATP, a allai ddeillio o fiogenesis mitocondriaidd diffygiol a achosir gan ddiffyg cnewyllyn MRE11A mewn celloedd RA T (Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). Mecanwaith arall ar gyfer amddifadedd ATP yw metaboledd glwcos wedi'i ailweirio mewn celloedd RA T. Mewn cyferbyniad â glycolysis gwell mewn celloedd SLE T, mae celloedd RA T yn dangos proffil metaboledd glycolytig isel (Yang et al., 2013; Yang et al., 2016). Mewn gwirionedd, mae metabolaeth glwcos yn dal i gael ei ddefnyddio gan gelloedd RA T, ond mae glycolysis yn cael ei newid i'r llwybr ffosffad pentose trwy fynegiant annigonol o'r ensym glycolytig 6-phosphofructo-2-kinase (PFKFB3) a upregulation o glwcos{{43}). }ffosffad dehydrogenase (G6PD) (Yang et al., 2013). O ganlyniad, mae gorgynhyrchu NADPH o'r llwybr ffosffad pentose yn niwtraleiddio ROS mewn celloedd RA T, ac mae'r kinase redox-sensitif, ataxia telangiectasia treiglo (ATM), yn parhau i fod yn anactif yn ystod ymlediad celloedd T, sy'n caniatáu i gelloedd RA T or-amlhau trwy osgoi pwynt gwirio cylchred celloedd G2/M a gwahaniaethu ymhellach i gelloedd Th1 a Th17 (Yang et al., 2016). Felly, mae metaboledd glwcos yn hyrwyddo pathogenesis RA trwy ymateb celloedd T llidiol trwy lwybr pentos ffosffad.

Annormaledd metabolaidd mewn celloedd imiwn eraill mewn hunanimiwnedd

Mewn cyflyrau clefyd sy'n gysylltiedig â RA ac SLE, ar wahân i gelloedd T, nid yw llofnodion metabolaidd macroffagau a chelloedd imiwnedd eraill yn hysbys i raddau helaeth. O dan amgylcheddau llidiol, mae macroffagau actifedig yn addasu i'r mitocondria camweithredol ac yn hyrwyddo glycolysis i fesur hyd at gynhyrchu ATP digonol (Kelly ac O'Neill, 2015). Yn y cyfamser, bydd y gyfradd is o ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn gwneud i fetabolion yn y cylch asid tricarboxylic (TCA) gronni, a allai fodiwleiddio mynegiant genynnau llidiol, fel HIF1 wedi'i sefydlogi â succinate ar gyfer mynegiant Il1b (Murphy ac O'Neill, 2018). Gallai macrophages neu monocytes gael eu hailraglennu metabolaidd tebyg mewn clefydau hunanimiwn. Er enghraifft, yn RA synovium, nid yn unig y mae lactad cyfoethog yn awgrymu lefel uchel o glycolysis mewn meinweoedd (Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014), ond mae cronni metabolion canolradd yn y Mae cylch TCA hefyd yn amlwg mewn hylifau synofaidd RA (Kim et al., 2014). Er gwaethaf y proffil metabolig macrophage-benodol sydd i'w benderfynu yn RA synovium, mae awtocrin neu baracrine o succinate wedi'i awgrymu i gyfryngu cynhyrchu IL-1 pathogenig mewn macroffagau synofaidd RA trwy dderbynnydd succinate a fynegir gan macrophage, GRP91 (Littlewood-Evans et al., 2016). Felly, mae ailraglennu metabolaidd mewn meinweoedd llidiol yn dylanwadu'n fawr ar rôl pathogenig macroffagau mewn clefydau hunanimiwn, a achosir gan y signalau metabolaidd cynhenid ​​​​neu anghynhenid ​​(Liang et al., 2020). Byddai nodweddu metabolaidd pellach macroffagau a chelloedd imiwn eraill mewn clefydau hunanimiwn yn addysgiadol i ddyfnhau ein dealltwriaeth o fecanweithiau pathogenig sy'n gysylltiedig â metaboledd imiwn.

Safbwynt y dyfodol: deall hunanimiwnedd ar lefel un gell

Mae dilyniannu lefelau mynegiant mRNA mewn celloedd sengl ar gyfer pob cell unigol mewn cyflyrau llidiol yn darparu cyfleoedd unigryw i ddyrannu'r ffenoteipiau llidiol mewn clefydau hunanimiwn ar gydraniad digynsail. Gall proffiliau mynegiant cell sengl helpu i nodi is-setiau celloedd sy'n benodol i glefydau mewn meinweoedd briwiau a chylchrediad yn ogystal ag allosod y rhwydweithiau cyfathrebu rhynggellog cymhleth. Un o'r enghreifftiau llwyddiannus o ymchwilio i bathogenesis clefyd awtoimiwn gyda scRNA-seq yw meinweoedd synofaidd RA. Yn 2019, cyhoeddodd Consortiwm Arthritis Gwynegol y Bartneriaeth Cyflymu Meddyginiaethau a Lupus Erythematosus Systemig (AMP RA/SLE) eu hymchwiliadau aml-ganolfan ar nodweddion llidiol cydrannau cellog mewn meinweoedd synofaidd RA (Zhang et al., 2019a). Datgelodd yr astudiaeth hon y ffenoteipiau llidiol annisgwyl o gelloedd imiwnedd lleol a ffibroblastau, lle mae ffibroblastau aruchel HLA-DRAhi, ond nid monocytes, yn un o'r prif fathau o gelloedd sy'n mynegi IL6 mewn meinweoedd synofaidd RA, a chelloedd CD8+ T, ond nid celloedd T CD4+, yw'r prif gyfranwyr ar gyfer celloedd mynegi IFNG mewn meinweoedd synofaidd RA. Yn y cyfamser, mae ffibroblastau subliming THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi ehangedig, IL1B+ monocytes pro-inflammatory, ITGAX+ TBX21+ celloedd B sy'n gysylltiedig ag awtoimiwn, a chelloedd T cynorthwyydd ymylol PDCD{1+ a chelloedd cynorthwyydd ffoliglaidd. a nodwyd gan scRNA-seq fel is-setiau celloedd sy'n gysylltiedig ag RA o'u cymharu â meinweoedd synofaidd cleifion osteoarthritis (Zhang et al., 2019a). Roedd y canfyddiadau craff ar is-setiau celloedd sy'n gysylltiedig ag RA nid yn unig yn cadarnhau rôl pathogenig a nodwyd yn flaenorol o gelloedd T cynorthwyydd ymylol yn RA synovium (Rao et al., 2017) ond hefyd yn arwain yr astudiaethau canlynol yn dilyn y pathogenesis RA wedi'i gyfryngu gan ffibroblastau aruchel a achosir gan Notch ac is-set monocyte pathogenig HBEGF+ (Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). Yn hyn o beth, gallai'r profiad llwyddiannus o ddadansoddiad scRNA-seq ar gyfer meinweoedd synofaidd RA gael ei gymhwyso'n fras i feinweoedd llidiol mewn clefydau hunanimiwn, a gellid defnyddio offer biowybodeg uwch i nodi'r llwybrau signalau amlwg a allai fod yn gysylltiedig â ffurfio ac ymarferoldeb is-setiau celloedd sy'n gysylltiedig â chlefydau (Armingol et al., 2021). Yn ystod yr ychydig flynyddoedd diwethaf, mae is-set o glefydau hunanimiwn wedi'u dadansoddi yn ôl y dull o broffilio mynegiant un-gell (Baglaenko et al., 2021). Mae astudiaethau o fathau unigol o glefydau wedi cael llwyddiant penodol megis nodi is-setiau celloedd imiwnedd sy'n gysylltiedig â chlefydau. Serch hynny, mae dangos ffenoteipiau llidiol generig yn erbyn clefydau-benodol ar draws amrywiol glefydau hunanimiwn yn parhau i fod yn heriol o ystyried yr anhawster o integreiddio setiau data gwahanol o wahanol ffynonellau (Stuart a Satija, 2019). Cyfeiriad addawol arall ar gyfer dadansoddi data dilyniannu un cell yw metaboledd imiwnom ungell (Artyomov a Van den Bossche, 2020). Mewn proffilio metaboledd confensiynol ar gyfer celloedd imiwnedd, mae'r metabolion yn cael eu mesur mewn poblogaethau celloedd swmp, sy'n gofyn am lawer iawn o gelloedd imiwnedd wedi'u puro mewn rhai mathau. Fodd bynnag, mae maint a swm cyfyngedig y samplau meinwe yn gofyn am strategaethau arbrofol amgen i nodweddu nodweddion metabolaidd celloedd imiwn mewn meinweoedd llidiol gan gleifion clefyd hunanimiwn. Gyda chrynhoad llwyddiannus o nodweddion metabolaidd o ddata trawsgrifiad mewn celloedd imiwn, datblygir y methodolegau presennol ar gyfer dadansoddiad metabolaidd ar sail trawsgrifiad yn seiliedig ar ddadansoddiadau ar sail llwybr neu ddadansoddiad cydbwysedd fflwcs (FBA), a gynhelir ar gyfer gwerthuso dulliau penodol. llwybrau metabolaidd neu nodweddion byd-eang o rwydweithiau metabolaidd sydd wedi’u cysylltu’n rhyngweithiol, yn y drefn honno (Artyomov a Van den Bossche, 2020). Yn gyffrous, mae dadansoddiad ar sail llwybr a dadansoddiad cydbwysedd fflwcs wedi'u cymhwyso'n llwyddiannus ar gyfer ymchwiliadau ar sail scRNA-seq mewn metaboledd imiwnomeg sy'n gysylltiedig â chlefydau (Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021). Felly, gallai cyfuno proffiliau mynegiant un-gell ac offer biowybodeg uwch fod yn ddull pwerus o ddyrannu statws metabolaidd celloedd imiwn mewn clefydau hunanimiwn.

Mae ffactorau risg genetig wedi'u nodi mewn amrywiol glefydau hunanimiwn, ac ymhlith y rhain mae rhai loci genynnau yn amgodio cydrannau llwybrau lluosog gyda swyddogaeth benodol yn y system imiwnedd. Mae'r annormaleddau yn y llwybrau hyn yn gysylltiedig â thorri hunan-oddefiad a llid gormodol, gan gyfrannu at y pathogenesis, megis alelau HLA ac ERAP1/2-cyflwyniad antigen cysylltiedig, a IFNAR1-math I cysylltiedig ag IFN llwybr. Yn y cyfamser, ni allai rhai amrywiadau genetig gael eu halinio'n uniongyrchol ag awtoimiwnedd a llid. Mae'r llwybrau y tu ôl i'r amrywiadau hyn yn cael eu cysylltu'n swyddogaethol â chlefydau awtoimiwn gyda gwybodaeth gronnus, megis signalau Notch ac imiwn-pathogenesis sy'n gysylltiedig â llwybr metabolaidd. Yn y dyfodol, bydd anodi'r amrywiadau ag ymarferoldeb anhysbys yn y prosesau patholegol yn darparu dosraniad manwl o gyflyrau rhagdueddol sy'n dueddol o glefydau gyda mewnwelediadau therapiwtig.