Cydblethu A Chytbwys: Morffoleg Reticwlwm Endoplasmig, Dynameg, Swyddogaeth, A Chlefydau Rhan 3

2.2.4. MCSs: Cyfnewid Lipid

Rhaid danfon lipidau sydd newydd eu syntheseiddio o is-barthau synthesis lipidau'r ER i'w cyrchfan terfynol. Mae gan bob organelle sy'n rhwym i bilen gyfansoddiad lipid penodol [107] ac felly mae gofynion trosglwyddo lipidau wedi'u teilwra i bob organelle.

Mae lipidau yn ddosbarth hynod bwysig o fiomoleciwlau sy'n chwarae rhan hanfodol ym mhob agwedd ar ein bywydau. Yn ogystal â'u rôl hanfodol yng nghyfansoddiad cellbilenni, mae lipidau hefyd wedi'u cysylltu'n agos â chof gwell.

Yn gyntaf, mae lipidau yn un o gydrannau pwysig y system nerfol. Mae angen llawer iawn o lipidau ar ein hymennydd a'n system nerfol i gynnal swyddogaethau biolegol arferol. Mae ymchwil yn y gorffennol wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng cynnwys lipid a gwella galluoedd gwybyddol yr ymennydd, yn enwedig gwella cof.

Yn ail, mae lipidau yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn ac atgyweirio celloedd yr ymennydd. Mae nifer fawr o astudiaethau wedi dangos bod heneiddio a niwed i gelloedd yr ymennydd yn aml yn arwain at ddirywiad cof yn yr henoed. Gall cymeriant rheolaidd o fwydydd neu fitaminau llawn lipid helpu i amddiffyn ac atgyweirio celloedd ein hymennydd, a thrwy hynny wella ein cof.

Yn gyffredinol, mae lipidau wedi'u cysylltu'n annatod â'r cof. Dylem fwyta bwydydd cyfoethog lipid yn rheolaidd a chynnal arferion bwyta'n iach a ffyrdd iach o fyw yn ein bywydau bob dydd er mwyn cynnal ein hiechyd a'n cof. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol, oherwydd gall Cistanche deserticola hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf. Mae'r sylweddau hyn yn bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo cyflenwad ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn derbyn digon o faetholion ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae cyfansoddiad lipid yn effeithio ar lawer o briodweddau pilen organelle, gan gynnwys ei chrymedd a'r proteinau a recriwtir i wyneb cytoplasmig yr organelle a'r transmembraneproteinau [108].

Mae'n hysbys bod lipidau'n cael eu cludo o'r ER i fecanweithiau cludo trwy feswlaidd ac anfesicwlaidd organynnau eraill, megis proteinau trosglwyddo lipid. Mae trosglwyddiad lipid o'r ER i'r cyfarpar Golgi yn digwydd trwy fecanwaith pothellog, sy'n rhan o'r llwybr cyfrinachol, a trwy gludiant lipid monomoleciwlaidd wedi'i gyfryngu gan broteinau trosglwyddo lipid ar y rhyngwyneb ER-Golgi.

Yn y llwybr cludo pothellog, mae'r bilen yn gadael yr ER trwy ERES (Adran 2.2.2) a gall yr un fesiglau / clystyrau tiwbaidd-fesicwlaidd sy'n cludo proteinau ER-syntheseiddio o'r ER i'r Golgi hefyd gynnwys lipidau wedi'u metaboleiddio yn yr ER [109]. Mae'r lipidau hyn wedyn yn parhau ar hyd y llwybr secretory i gyrraedd eu cyrchfan.Lipid trosglwyddo proteinau lipidau traffig rhwng organynnau nad ydynt wedi'u cysylltu byvesicular llwybrau trafnidiaeth [83].

Mae'r proteinau trosglwyddo hyn yn cael eu cyfoethogi mewn safleoedd cyswllt pilen rhwng yr ER a'r bilen plasma [110-116], offer Golgi [117-119], ac endosomau [120-125] (adolygwyd proteinau trosglwyddo lipid yn ER MCSs yn ddiweddar [108] ). Darganfuwyd tystiolaeth yn ddiweddar ar gyfer MCSs tair ffordd rhwng yr ER, endosomau hwyr, a mitocondria, trwy PDZD8, protein sy'n meddu ar barth trosglwyddo lipid ac sy'n rhyngweithio ag allwthiwr, cydran allweddol ar gyfer symudedd ER (Adran 3.1.2), a Rab7 [126]. Mae'r cyswllt tair ffordd hwn wedi'i ragdybio i hwyluso trosglwyddiad lipid rhwng y tair organel hyn.

Mae cysylltiadau rhwng yr ER ac endosomau / lysosomau hwyr yn cynnwys y proteinau VAP sydd wedi'u hangori gan ER (ee, [82,127-129]), ac mae'r rhyngweithiadau hyn yn sensitif i statws maetholion [128,129]. Yn bwysig, mae safleoedd cyswllt rhwng endosomau cynnar a theER mewn amodau colesterol isel yn hwyluso trosglwyddo colesterol o'r ER i'r corff aml-sicwlaidd, lle mae ei angen i yrru didoli endosomaidd trwy ffurfio fesiglau mewnluminal (ILVs) [120].

O'r neilltu, mae cysylltiadau endosome cynnar ER hefyd yn hwyluso ffurfiantILV trwy ddarparu safleoedd lle mae'r protein ER-localised tyrosine phosphatase1B dephosphorylates dephosphorylates endocytosed, derbynyddion ffactor twf gweithredol fel y derbynnydd ffactor twf epidermal, sy'n ofynnol er mwyn i EGFR gael ei ddidoli yn ILVs [130] . Efallai mai dyma pam y gwelwyd bod endosomau cynnar symudol yn oedi wrth dwbwlau ER [74].

Mae trosglwyddiad colesterol deugyfeiriadol hefyd yn digwydd mewn cysylltiadau rhwng yr ER ac endosomau/lysosomau hwyr (a adolygwyd yn [86,131]), ac mae'r safleoedd hyn yn cynnwys sawl protein sy'n gysylltiedig â recriwtio moduron microtubwl (gweler isod). Rhaid i berocsomau a'r ER gyfnewid lipidau gan fod y synthesis o rai lipidau, er enghraifft, ffosffolipidau ether, yn dechrau mewn peroxisomes ond yn cael ei gwblhau yn yr ER [132,133].

Mae'r protein trosglwyddo lipid VPS13D wedi'i ddarganfod mewn cysylltiadau ER-peroxisome, ac ER-mitochondria, lle mae'n rhyngweithio â Miro [134], ac un arall, VPS13A, wedi'i ddarganfod mewn cysylltiadau ER-mitochondria [124], ac mae'r cludiant lipid hwn yn pwysig ar gyfer biogenesis peroxisome [135]. Mae'r peiriannau sy'n ymwneud â chreu MCSs ER-peroxisome wedi'u darganfod yn ddiweddar [136] ac mae rhywfaint o dystiolaeth ar gyfer ER nad yw'n gapsiwlaidd i gludo lipid perocsisome [137].

Yn yr un modd, rhaid trosglwyddo ffosffatidylserinemin o'r ER, lle caiff ei syntheseiddio, i'r mitocondria, lle caiff ei drawsnewid i ffosffatidylethanolamine [138-140]. Dangoswyd bod y trosglwyddiad lipid hwn yn digwydd hyd yn oed heb broteinau cyfnewid ffosffolipid cytosolig neu fesiglau bach [139,140] ac felly mae'n debygol o ddigwydd trwy broteinau trosglwyddo lipid yn ER-mitochondria MCSs.ERMES (strwythur cyfarfyddiad ER-mitochondria), cymhleth protein a geir yn burum, wedi'i gynnig fel cyfadeilad sy'n ffurfio tennyn rhwng y ddwy organynnau [141–144].

Gall y cyfadeilad hwn hefyd drosglwyddo lipidau mewn safleoedd cyswllt, trwy broteinau cludo fel Lam6/Ltc1. Mae Lam6 yn rhyngweithio â'r proteinau mitocondriaidd Tom70 a Tom71 yn ER-mitochondrial MCSs a gwyddys ei fod yn trosglwyddo sterolau in vitro [145-147]. Yn yr un modd, efallai y bydd PDZD8 yn cyflawni rôl debyg [126]. Mae'r llwybrau anfesicwlaidd hyn yn fecanwaith arwyddocaol o fasnachu lipidau.

Yn wir, canfuwyd nad yw cyfradd trosglwyddo lipid o'r ER i'r bilen plasma yn lleihau'n sylweddol pan fydd llwybrau pothellog yn cael eu rhwystro [148-151], sy'n nodi y gall trafnidiaeth nad yw'n gapsiwlaidd yn unig gynnal y trosglwyddiad lipid gofynnol i'r bilen plasma.

Gan fod MCSs rhwng yr ER ac organynnau eraill, yn enwedig y bilen plasma, mitochondria, ac endosomau [73-78], yn ffurfio'n ffafriol yn y rhwydwaith ER tiwbaidd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod trosglwyddiad lipid yn digwydd yn bennaf yn yr ER tiwbaidd.

2.2.5. MCSs: Rheoli Calsiwm

Swyddogaeth bwysig arall yr ER yw atafaelu a rhyddhau ïon calsiwm. Mae Ca2+ yn foleciwl signalau pwysig, y mae ei grynodiad yn effeithio nid yn unig ar weithrediad yr ER ond hefyd ar ystod eang o lwybrau eraill, gan gynnwys metaboledd mitocondriaidd ac apoptosis [152–154].

Mae proteinau Chaperone o fewn yr ER fel calnexin [155], calreticulin [156], a isomerase disulfide protein [157], ymhlith eraill, yn rhwymo i Ca2+ ac mae eu swyddogaeth fel hebryngwyr mewn plygu protein yn dibynnu ar y crynodiad ïon calsiwm yn yr ER [158,159]. Mae cronni proteinau sydd wedi'u plygu'n amhriodol yn arwain at straen ER ac yn actifadu'r ymateb protein heb ei blygu (UPR), a all naill ai adfer homeostasis ER neu achosi apoptosis, yn dibynnu ar yr amgylchiadau cellog (a adolygwyd yn [160]). Felly, mae rheoleiddio crynodiad Ca2+ yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth celloedd arferol.

Mae ïonau calsiwm yn cael eu rhyddhau o'r ER gan dderbynyddion trawsbilen, yn bennaf derbynnydd theryanodine (RyR) a'r derbynnydd inositol 1,4,5-trisffosffad (IP3R), mewn ymateb i giwiau mewngellol.

Mae mitocondria wedi'u lleoli yn agos at IP3Rs [161,162] i gymryd ïonau Ca2+ ar ôl eu rhyddhau. Mae ïonau calsiwm yn angenrheidiol ar gyfer metaboliaeth mitocondriaidd, gan gynnwys cynhyrchu ATP a lleihau niwcleotidau pyridin [152,153]. pilen mitocondriaidd allanol [161,163,164]. Mae Grp75, protein cytosolig, yn ffurfio tennyn rhwng y sianeli i hwyluso trosglwyddiad Ca2+ i'r mitocondria [165].

Mae Mitofusin 2 hefyd yn gysylltiedig â chlymu ER-mitochondrial a'r defnydd o galsiwm mitocondriaidd [105], er bod rhywfaint o ddadl ynghylch ei union rôl (adolygwyd yn [166]). Mae MCSs rhwng yr ER a mitocondria, sy'n digwydd yn bennaf yn yr ER tiwbaidd, yn amlwg yn bwysig iawn ar gyfer homeostasis ïon calsiwm [85]. Mae IP3Rs hefyd yn cyfryngu trosglwyddiad calsiwm i lysosomau mewn MCSs ER-lysosome [167].

Ar ôl i ER ddisbyddu ïon calsiwm, mae angen mewnlifiad o Ca2+ o ffynonellau allgellog i ailgyflenwi'r crynodiad Ca2+ lumenaidd. Mae cludo Ca2+ i'r gell yn cael ei gyflawni trwy gydweithrediad STIM1 ac Orai1.

Ar ôl i siopau calsiwm gael eu disbyddu, mae'r protein ERresident STIM1 [168] a'r sianel calsiwm bilen plasma, Orai1 [169], yn cael eu recriwtio i ER-PM MCSs [170] lle maent yn ffurfio cymhleth [171]. Mae Orai1 yn sianel calsiwm wedi'i actifadu â chalsiwm (CRAC) sy'n cael ei hagor pan fydd y rhyngweithio â STIM1 yn digwydd [172]. Gelwir y broses hon o fewnlifiad Ca{2+ yn fewnlifiad calsiwm a weithredir mewn storfa (SOCE).

Yna mae'r Ca2+ sy'n mynd i mewn i'r gell yn cael ei gludo i mewn i'r ER drwy bympiau sarco/endoplasmic-reticulumCa2+ ATPase (SERCA). Mae'r pympiau hyn yn gwario ATP i gludo ïonau calsiwm yn erbyn graddiant crynodiad Ca2+ i'r ER, gan ail-lenwi storfeydd calsiwm lwmenaidd [173–175].

O'r gwaith a grynhoir yma, mae'n amlwg bod MCSs â mitocondria a philen theplasma yn gyfrifol am ryddhau ïon calsiwm o'r ER a mewnlifiad o'r rhanbarth allgellog yn y drefn honno. Mae STIM1 hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn dynameg ER, trwy gysylltu tiwbiau ER â microtiwbwlau sy'n tyfu i ffurfio cyfadeiladau atodi blaenau (TACs), fel y disgrifir yn Adran 3.1.3.

2.2.6. MCSs: Rheoli Ymholltiad Pilenni ac Ymasiad

Agwedd hynod ddiddorol ar swyddogaeth MCS yw eu bod, mewn sawl achos, yn gweithredu fel mannau problemus ymholltiad ffurfbilen neu ymasiad yr organyn sy'n rhwym i'r ER. Er enghraifft, mae ymholltiad mitocondriaidd yn digwydd ar bwyntiau lle maent yn cysylltu â thiwbiau ER ac yn dod yn gyfyngedig cyn i'r protein ymholltiad Drp1 gael ei gyfoethogi [38,73].

Mae Drp1 bob amser yn cael ei gronni ar, neu wrth ymyl, cysylltiadau ER-ER-mitochondrial. Yn ddiddorol, dangoswyd yn ddiweddar bod Drp1 yn hwyluso ffurfio ERtubule ac i fod yn lleol ar bob tiwb ER ar lefelau isel, yn ogystal â safleoedd generadu ar gyfer rhyngweithio mitocondriaidd-ER ac ymholltiad mitocondriaidd [42]. Fodd bynnag, nid oes angen gweithgaredd GTPase Drp10s ar y rôl hon sy'n cynhyrchu tiwbiau ER, sy'n hanfodol ar gyfer ymholltiad mitocondriaidd [42].

Dangoswyd bod ymasiad mitocondriaidd hefyd yn digwydd yn amlach pan gysylltir mitocondria â'r ER [38]. Fel y crybwyllwyd uchod, mae'r ER hefyd yn ffurfio cysylltiadau ag endosomau cynnar, ac mae'r camlesi hyn hefyd yn safle ymholltiad endosome [176].

Mae un isoform o'r proteinspastin sy'n torri microtiwbyn yn lleoleiddio ar y bilen ER, ac mae'n rhyngweithio â'r ESCRTprotein IST1 endosomaidd cynnar mewn cysylltiadau endosomaidd ER-cynnar i yrru ymholltiad tiwbyn endosomaidd a didoli. sy'n debygol o fod y rheswm sylfaenol pam mae treigladau sbastin yn achosi paraplegia sbastig etifeddol [177].

Yn ddiweddar, dangoswyd bod protein ER arall, reticulon 3L, wedi'i recriwtio i safleoedd cyswllt ER-endosome gan Rab9 ac yn hyrwyddo aeddfedu a didoli endosome [178], gan esbonio'n debygol pam mae aeddfedu endosome yn cydberthyn â rhyngweithiadau gwell â'r ER [75]. Bydd yn ddiddorol penderfynu ai'r un llwybrau gwahanol yw'r rhain.

Mae mwy na 90% o endosomau/lysosomau hwyr yn gysylltiedig â'r ER [38,179] ac mae 80% o ddigwyddiadau ymholltiad endosomaidd yn digwydd pan fyddant yn gysylltiedig â'r ER [176]. Mae Retromer yn gyrru'r gwaith o ddidoli ac ailgylchu deunydd o'r endosome hwyr i'r cyfarpar Golgi, ac mae sisial tiwbiau retromer yn digwydd ar bwyntiau cyswllt â'r ER ac mae angen protein pilen ER, TMCC1 sy'n cronni ar safleoedd cyswllt ER-endosome, y protein rhwymo actin coronin 1 [179], a'r cymhleth WASH [127] a'i ryngweithydd, strumpelin [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com