Therapi Bôn-gelloedd Ar Gyfer Clefyd Alzheimer: Trosolwg O Fodelau Arbrofol A Realiti Rhan 2

2.1.3|hUCB-MSCS

Mae nodweddion buddiol hUCB-MSCs yn cynnwys casgliad anfewnwthiol, hypo-imiwnogenedd, tropiaeth uwchraddol, potensial gwahaniaethu uchel, a gweithgaredd paracrin.37,38 Felly, mae hUCB-MSCs wedi bod yn dod i'r amlwg fel ffynhonnell amgen ar gyfer therapi cyfryngol MSC allogeneig.

Mae imiwnogenedd isel yn cyfeirio at sylwedd sy'n achosi ychydig neu ddim ymateb imiwn yn y corff dynol. Defnyddir sylweddau ag imiwnogenedd isel yn aml wrth gynhyrchu cynhyrchion fel dyfeisiau meddygol a fferyllol. Yn y system imiwnedd ddynol, mae celloedd cof yn fath arbennig o gelloedd a all gadw ymateb imiwn cyflym ac effeithiol i sylwedd allanol fel y gall ymateb iddo yn gyflymach ac yn fwy effeithiol pan ddeuir ar draws y sylwedd eto yn y dyfodol. Mae llawer o bobl yn credu y gallai sylweddau imiwnogenigrwydd isel gael effeithiau andwyol ar gelloedd cof y corff, ond mewn gwirionedd, nid oes perthynas uniongyrchol rhwng imiwnogenigrwydd isel a chof.

Er nad yw sylweddau imiwnogenig isel eu hunain yn effeithio'n uniongyrchol ar y cof, gallant effeithio ar yr ymateb imiwn i rai cyffuriau. Er enghraifft, gall dyfeisiau meddygol neu gyffuriau a weithgynhyrchir gan ddefnyddio sylweddau imiwnogenig isel leihau anghysur cleifion ac ymatebion imiwn yn ystod triniaeth, a thrwy hynny wella profiad ac effeithiolrwydd triniaeth y claf.

Defnyddir sylweddau imiwnogenig isel yn eang mewn gwyddoniaeth feddygol. Mae'r rhan fwyaf o blastigau bioddiraddadwy, dyfeisiau mewnblanadwy, a llawer o fferyllol a ddefnyddir yn gyffredin yn cael eu gwneud o sylweddau imiwnogenig isel. Gall y cynhyrchion hyn nid yn unig addasu'n well i'r corff dynol a lleihau ysgogiad y system imiwnedd, ond gallant hefyd drin afiechydon yn effeithiol a gwella ansawdd bywyd dynol. Felly, mae sylweddau imiwnogenig isel yn un o gyflawniadau pwysig meddygaeth fodern a gwyddorau bywyd. Fe'u defnyddir yn eang yn y meysydd meddygol ac iechyd ac maent wedi gwneud cyfraniadau mawr i iechyd pobl.

I grynhoi, nid oes perthynas uniongyrchol rhwng imiwnogenedd isel a chof. Ym meysydd meddygaeth a gwyddorau bywyd, defnyddiwyd sylweddau imiwnogenig isel yn eang, a all drin afiechydon yn effeithiol a gwella profiad ac effeithiolrwydd triniaeth cleifion. Maent yn un o gyflawniadau pwysig meddygaeth fodern a gwyddorau bywyd. Mae hyn yn dangos bod angen i ni wella cof. Gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Mae effeithiau therapiwtig hUCB-MSCs wedi'u gwirio mewn llygod 5 × FAD a Sprague-Dawleyrats an-drawsgenig.37,39,40 At hynny, mae eu diogelwch a'u heffeithiolrwydd hefyd wedi'u gwerthuso trwy dreialon clinigol cam-I/IIa (NCT02054208) mewn cleifion â chlefyd Alzheimer .37

Mae secretome hUCB-MSCs yn cynnwys moleciwlau amlswyddogaethol, megis effaith ataliol galectin ar ffosfforyleiddiad aberrant tau, rôl ICAM-1 wrth dynnu placiau A, ac effaith ffactor twf/gwahaniaethu 15 (GDF15) ar niwrogenesis mewn modelau AD.39,41,42 gall hUCB-MSCs leihau patholeg AD-ddibynnol yn sylweddol, fel y dangosir gan system cyd-ddiwylliant hUCB-MSCs a hippocampalneurons cynradd llygoden.

Mae'r thrombospondin paracrine-1 (TSP-1) o hUCB-MSCs yn gallu achub niwronau rhag colli dwysedd synaptig a achosir gan peptid A, a thrwy hynny wella gweithrediad gwybyddol yn y model llygoden tebyg i AD.37

2.1.4|ESCS

Gall celloedd rhagflaenydd niwronaidd llygoden wedi'u trawsblannu sy'n deillio o ESC drawsnewid yn ffenoteip cell cholinergig, gan wella perfformiad cof gofodol mewn llygod mawr tebyg i AD a achosir gan asid ibotenig.43 Pan fydd ESCs dynol yn cael eu trawsblannu i dafell hippocampal llygoden, mae'r genhedlaeth sefydlog o niwronau colinergig yn hyrwyddo ffurfio synaps ac adlunio swyddogaethol .44

Mae astudiaeth arall yn adrodd y gall ESCs dynol drawsnewid yn is-deipiau niwronaidd GABAergig a cholinergig, gan arwain at welliannau mewn cof gofodol a gallu i ddysgu mewn modelau llygoden.45 Trawsblannu cranial o achub dynol ESCscan nam gwybyddol mewn nwdratau athymig sy'n cael eu trin ag ymbelydredd.46

Er bod trawsblaniad ESC wedi dangos y gallu i wella swyddogaeth wybyddol mewn modelau cnofilod, mae ei arwyddocâd clinigol wedi'i gyfyngu oherwydd twf celloedd afreolus lluosog a tumorigenesis.47Er gwaethaf llawer o ymchwil preclinical, mae cyfyngiadau moesegol ac imiwnogenig cynhenid ​​yn y defnydd o therapïau allogeneig sy'n seiliedig ar ESC. 48

2.1.5|iPSCS

Mae iPSCs yn gynnyrch ffynonellau awtologaidd sy'n defnyddio'r dechnoleg gell ddiweddaraf. Mae iPSCs dynol wedi'u cynhyrchu o ffibroblasts sylfaenol sy'n cael eu hynysu oddi wrth gleifion ag AD teuluol neu gan unigolion iach.49 Mewn iPSCs o AD ysbeidiol, gellir trosi APOE4 i APOE3 i wanhau patholegau lluosog sy'n gysylltiedig ag AD, megis Agregates a hyperffosphorylated tau.50,51

Mae trawsblannu iPSCs wedi dangos goroesiad ac effeithiolrwydd hirdymor mewn astudiaethau rhag-glinigol, gan gynnwys y model cnofilod strôc isgemig a llygod trawsgenig APP.52,53 Mae effaith therapiwtig celloedd somatig sy'n deillio o iPSC ar gleifion â AD familial yn cael ei werthuso trwy dreial clinigol NCT00874783.

Gall rhagsylweddion sy'n deillio o HumaniPSC wahaniaethu i niwronau colinergig aeddfed a ffurfio rhwydweithiau synaptig, gan wella swyddogaeth niwrolegol a lleddfu nam ar y cof.52,54 Gall iPSC-NSCs leihau ffactorau pro-llidiol trwy effaith gwrthlidiol sy'n gysylltiedig â niwrotroffin ar ôl eu mewnblannu yn yr hippocampws ipsilesional.53

Fodd bynnag, mae buddion iPSCs awtologaidd wedi'u cyfyngu gan niwropatholeg ffenoteipaidd niwronau a gynhyrchir gan gleifion AD, gan gynnwys lefelau A annormal, mwy o p-tau, llai o niwritenigrwydd, a thueddiad i her ymfflamychol.55-57

2.2|Dulliau dosbarthu bôn-gelloedd

2.2.1|mewnwythiennol

Mae gweinyddu mewnwythiennol yn ddull cymharol gyfleus ar gyfer cyflenwi bôn-gelloedd, y gellir ei weithredu sawl gwaith trwy'r wythïen ymylol. Fodd bynnag, mae'r bôn-gelloedd trallwysedig yn teithio mewn cylchrediad systemig, a gallant ymdreiddio i wahanol organau, gyda chrynodiad arbennig o fawr yn yr ysgyfaint.

Mae bôn-gelloedd sy'n cael eu chwistrellu trwy wythïen y gynffon yn cymryd amser i groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd ac yn mynd i mewn i'r hipocampws ar gyfer gweithgareddau swyddogaethol. Felly, mae angen gwella effeithlonrwydd therapiwtig y dull mewnwythiennol.

2.2.2|Intrahippocampal

Mae cyflwyno intrahippocampal yn osgoi'r rhwystr gwaed-ymennydd ond mae angen dyfais lleoli dimensiwn a system ddelweddu 3-. Ar ben hynny, mae chwistrelliad stereotactig yn llawdriniaeth drawmatig sy'n cyrraedd ardal swyddogaethol yr hipocampws.

Felly, mae'n amhriodol perfformio pigiadau lluosog, sy'n cyfyngu ar ei gymhwysiad clinigol. Yn ogystal, gellir cynyddu'r pwysau lleol ar ôl i'r bôn-gelloedd gael eu chwistrellu i'r hipocampws.

Gall y newid pwysau hwn greu effaith ffisegol, ond erys ei ddylanwad posibl i'w benderfynu. Mewn cyferbyniad, nid oes gan esgoriad gwythiennau ymylol y math hwn o broblem.

2.2.3|Intracerebroventricular

Mae'r dull intracerebroventricular yn debyg i weinyddiaeth intrahippocampal ac mae hefyd angen 3-dyfais lleoli dimensiwn a system ddelweddu. Mae'r pwysau corfforol yn y fentrigl cerebral yn gostwng ar ôl chwistrellu bôn-gelloedd.

Yn unol â hynny, mae pwysedd corfforol meinwe'r ymennydd yn gymesur â chyfaint y bôn-gelloedd a drawsblannwyd ac yn dibynnu ar y dull cyflwyno. Weithiau, hyd yn oed os defnyddir yr un math o gell (hy, BM-MSCs), mae'n rhaid addasu cyfaint y bôn-gelloedd oherwydd gweithdrefnau dosbarthu gwahanol.11

2.2.4|Intranasal

Mae'r llwybr mewn-rwydol yn ffordd anfewnwthiol a chyfleus sy'n dosbarthu cyffuriau, ecsosomau a bôn-gelloedd i'r ymennydd dro ar ôl tro.58,59 Mae'r dull di-anaf hwn yn dangos dichonoldeb clinigol ac mae ganddo fanteision pwysig dros chwistrelliad confensiynol neu drawsblannu mewngreuanol.60 Cyflwyno mewn trwynol mae bôn-gelloedd wedi'u perfformio mewn llygod trawsenynnol APP/PS1, ac mae'r gwelliant swyddogaethol wedi'i wirio.59

Ar hyn o bryd, mae nanotechnoleg wedi'i chyfuno â gweinyddu bôn-gelloedd mewn trwynol, sydd wedi dangos effaith synergaidd ar drin afiechydon niwrolegol.60,61 Nid yw effeithlonrwydd therapiwtig gweinyddu mewn trwynol wedi'i brofi eto.

2.3|Mecanwaith swyddogaethol bôn-gelloedd

Mae astudiaethau cyn-glinigol wedi dangos bod rhwydwaith signal cymhleth yn ymwneud â gwella gweithrediad gwybyddol yn dilyn therapi bôn-gelloedd. Mae llwybrau signal cynrychioliadol a mecanweithiau posibl wedi'u crynhoi fel a ganlyn.

2.3.1|Neurogenesis/Synaptogenesis

Mae'r bôn-gelloedd a drawsblannwyd yn cyfrannu at niwrogenesis hippocampal a phlastigrwydd synaptig (Ffigur 2). Gall hUCB-MSCs gael eu chwistrellu'n stereotactig i mewn i hipocampws llygod trawsenynnol APP/PS1, sy'n ysgogi niwrogenesis a phlastigrwydd synaptig trwy baracrineGDF-15.39

Mae AD-MSCs yn gwella niwrogenesis mewndarddol mewn parthau isgronynnog ac is-fentriglaidd ac yn lleihau dirywiad gwybyddol mewn llygod APP/PS1.62 Mae BM-MSCs yn cael eu trallwyso i lygod APP/PS1 trwy wythïen gynffon i hyrwyddo niwrogenesis hippocampal.11,63

Gall y bôn-gelloedd trawsblannu uwch-reoleiddio mynegiant galectin-3, actifadu llwybr signalau Wnt, a hwyluso secretion cytocinau awtocrin a pharacrin megis BDNF a NGF, sy'n ymwneud â gwella gallu gwybyddol.39,64 -66

2.3.2|Patholegau amyloid- a tau

Mae dyddodiad agregau A a ffurfio tangles niwrofibrilary yn gysylltiedig â marwolaeth niwronaidd a cholled synaptig. Mae gweinyddu hUCB-MSCs yn lliniaru hyperphosphorylation oftau ac yn lleddfu nam ar y cof mewn llygod.

Ymhellach, mae'r acretion hyn o galectin hanfodol-3 yn cymryd rhan mewn cael gwared ar tanglau aberranttau trwy fodiwleiddio rhyngweithiadau protein-protein.42 Mae trawsblaniad intrahippocampal o hAM-MSCs yn lleihau dyddodionA yn rhyfeddol ac yn gwella swyddogaeth cof mewn llygod APP/PS1.67

Mae BMMSCs nid yn unig yn lleihau cynhyrchu peptidau A yn y cortecs a hippocampus ond hefyd yn hyrwyddo diraddio a chludo proteinau A. At hynny, gall BM-MSCs wanhau lefel ffosfforyleiddiad protein tau mewn llygod APP/PS1.11

2.3.3|Llid ac imiwn-reoleiddio

Mae effaith therapiwtig BM-MSCs ar lygod trawsenynnol APP/PS1 yn ymwneud â mecanweithiau imiwnreoleiddiol, gan gynnwys recriwtio perifferalmonocyte, polareiddio microglial M1/M2, cytocinau pro-/gwrthlidiol, plastigrwydd synaptig wedi'i gyfryngu gan niwrotroffin, ac ati.68

Gall BM-MSCs reoleiddio'r gweithgaredd imiwnedd microamgylcheddol trwy atal actifadu gormodol o ficroglia. Mae mynegiant pro-inflammatory TNF- ac IL-1 yn cael ei isreoleiddio, tra bod lefel yr IL gwrthlidiol-10 yn cael ei uwchreoleiddio.

Ar ben hynny, mae BM-MSCs yn lleihau'n sylweddol nifer yr astrocytes a microglia.69,70 Gall MSCs sy'n deillio o waed mislif dynol leihau lefel nifer o cytocinau pro-llidiol megis IL-1 a TNF-, sy'n gysylltiedig â microglial wedi'i newid. ffenoteip mewn llygod trawsenynnol APP/PS1.71 Mae llid/imiwneiddiad yn echel allweddol sy'n gysylltiedig â gwella swyddogaeth synaptig a pherfformiad gwybyddol.

2.3.4|Cytocinau paracrin a autocrine

Gall hUCB-MSC wedi'i chwistrellu secretu GDF paracrine-15 yn hippocampus llygod trawsenynnol APP/PS1, sy'n hyrwyddo niwrogenesis a ffurfiant synaps.39 Hefyd, mae hUCB-MSCs yn cynhyrchu galectin-3 i leihau gorffosfforyleiddiad tau, a thrwy hynny leihau aberrant tau tangles.42 Gall BM-MSCs ysgogi angiogenesis hippocampal trwy fynegiant ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF).70

At hynny, mae BM-MSCs yn rheoleiddio mynegiant Nrf2, yn lleihau straen ocsideiddiol, ac yn lleihau apoptosis niwronaidd.72,73 Mae dadreoleiddio ffactorau niwrotroffig fel BDNF a NGF yn codi nifer y niwronau NeuN-positif ac yn rhoi hwb i atgyweirio niwronau.63,74,75

2.3.5|Gwella ffurfiant synaps

Mae'r BM-MSC a drawsblannwyd yn cael effeithiau ar ffurfio synaps a niwrogenesis mewndarddol. Mae mecanweithiau posibl yn cynnwys (i) cynhyrchu ffactorau niwrotroffig, gyda thrawsblannu bôn-gelloedd yn gwella perfformiad gwybyddol, a all gyfrannu at adferiad cysylltedd synaptig trwy ryddhau niwrotroffinau (hy, protein sy'n gysylltiedig â thwf-43 [GAP{3} }}], BDNF)73,76; a (ii) ymlediad celloedd T rheoleiddiol.

Mae imiwneiddiad y system nerfol ganolog yn dibynnu ar y rhyngweithio rhwng celloedd microglia a T. Mae amlder microglia-gyfryngol celloedd Th2 A-adweithiol yn gysylltiedig â mynegiant cytocinau IL-4 ac IL-10, a all wrthbwyso lefel wenwynig ocsid nitrig (NO) a achosir gan y proteinA.77,78

Gall MSCs ysgogi toreth o gelloedd rheoliadolT.79,80 mae celloedd T yn cyfryngu plastigrwydd synaptig trwy siapio croessiarad celloedd imiwnedd penodol neu rwydweithiau imiwnedd arbenigol.

For more information:1950477648nn@gmail.com