Cyfathrebiadau Personol O Fewn Y Tiwmor Microamgylchedd: Ffactorau Anesmwyth Swyddogaeth Fel Cerddorfa
Dec 25, 2023
Haniaethol
Mae astudiaethau helaeth o'r micro-amgylchedd tiwmor (TME) yn y degawd diwethaf wedi diwygio'r farn am ganser fel clefyd tiwmor sy'n canolbwyntio ar gelloedd. Mae'r micro-amgylchedd tiwmor, a elwir yn arbennig y ddamcaniaeth "had a phridd", wedi dod i'r amlwg fel y penderfynydd allweddol yn natblygiad canser ac ymwrthedd therapiwtig. Mae'r TME yn bennaf yn cynnwys celloedd tiwmor, celloedd stromal fel ffibroblastau, celloedd imiwn, a chydrannau angellog eraill. O fewn y TME, mae cyfathrebu agos rhwng y cydrannau hyn i raddau helaeth yn pennu tynged y tiwmor. Mae rolau canolog y stroma, yn enwedig ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs), y gydran fwyaf cyffredin yn y TME, wedi'u datgelu mewn tumorigenesis, dilyniant tiwmor, ymateb therapiwtig, ac imiwnedd tiwmor. Mae gwell dealltwriaeth o swyddogaeth y TME yn taflu goleuni ar therapi tiwmor. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r ddealltwriaeth sy'n dod i'r amlwg o ffactorau stromal, yn enwedig CAFs, mewn dilyniant canser, ymwrthedd i gyffuriau, ac imiwnedd tiwmor gyda phwyslais ar eu swyddogaethau mewn rheoleiddio epigenetig. At hynny, bydd pwysigrwydd rheoleiddio epigenetig wrth ail-lunio'r TME a'r egwyddorion biolegol sylfaenol sy'n sail i'r synergedd rhwng therapi epigenetig ac imiwnotherapi yn cael eu trafod ymhellach.
manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd
Geiriau allweddol: micro-amgylchedd tiwmor, ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser, rheoleiddio epigenetig, Imiwnotherapi
Cefndir
Canser yw un o'r prif afiechydon sy'n peryglu bywyd ledled y byd. Er bod gwelliannau sylweddol wedi'u cyflawni mewn paradeimau canfod a thrin cynnar, mae tiwmor yn dychwelyd, metastasis ac ymwrthedd therapiwtig yn parhau i fod yn heriau mawr ym mron pob math o ganser. Gall gwell dealltwriaeth o fecanwaith gwaelodol datblygiad a dilyniant tiwmor ddarparu cyfleoedd ar gyfer triniaeth canser. Mae ansefydlogrwydd genomig a threiglad mewn celloedd canser wedi cael eu hystyried fel y nodweddion gyrru sylfaenol yn ystod dilyniant canser; felly, mae astudiaethau sylweddol wedi'u cyfyngu i raddau helaeth i gydran epithelial tiwmorau. Fodd bynnag, nid ynys sy'n tarddu o gelloedd canser yw tiwmor ond yn hytrach ecosystem cellog gymhleth. Cynigiwyd y ddamcaniaeth "had a phridd" gyntaf gan Stephen Paget ym 1889 i ddehongli hoffterau celloedd canser wrth fetastasio organau [1, 2]. Am y tro cyntaf, mae'r ddamcaniaeth hon yn pwysleisio pwysigrwydd yr amgylchedd lletyol i ymddangosiad metastasis tiwmor yn ogystal â phriodweddau cynhenid celloedd canser. Mae ganddo hefyd arwyddocâd cyfeirio pwysig ar gyfer deall tumorigenesis, dilyniant tiwmor, ac ymwrthedd i gyffuriau mewn canser. Mae cynhaliaeth a dilyniant tiwmorau yn cael eu cefnogi'n fawr gan y micro-amgylchedd tiwmor (TME), a elwir hefyd yn stroma tiwmor, sy'n bennaf yn cynnwys ffibroblastau, celloedd imiwnedd, y bilen islawr, y matrics allgellog, a'r fasgwlaidd [3]. Fel y math mwyaf helaeth o gelloedd yn y TME, mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser, sy'n trawswahaniaethu o'u prif ragflaenwyr, ffibroblastau arferol, yn chwarae rhan ganolog mewn dilyniant tiwmor. Mae'r cydadwaith rhwng celloedd canser a CAFs, sy'n effeithio ar tumorigenesis a datblygiad tiwmor o bron bob agwedd, wedi dod i'r amlwg yn gynyddol yn ystod y blynyddoedd diwethaf.
Mae rheoliadau epigenetig, gan gynnwys methylation DNA, addasu histone, ailfodelu cromatin, a rheoleiddio RNA noncoding, yn newid mynegiant genynnau heb effeithio ar ddilyniannau DNA germline. Yn ogystal â threigladau genetig, mae camweithrediad epigenetig yn cael ei gydnabod fel nodwedd bwysig o ganser. Mae wedi cael ei gydnabod yn eang y gall newidiadau epigenetig yrru oncogenesis a hyrwyddo dilyniant canser trwy reoleiddio mynegiant afreolaidd genynnau sy'n gysylltiedig â chanser ac sy'n gysylltiedig ag imiwnedd yn helaeth. Mewn celloedd canser, mae trawsgrifiad proto-oncogenes yn cael ei hybu'n gyffredin o ganlyniad i or-asetyliad hyrwyddwr, tra bod genynnau atal tiwmor yn cael eu hatal gan hypoacetylation hyrwyddwr a hypermethylation DNA. Mae llawer o ganserau yn dangos colled byd-eang o methylation DNA ar draws y genom, gydag enillion methylation DNA yn bennaf ar ynysoedd CpG, gan atal genynnau sy'n rheoli dilyniant canser [4]. Fel un o'r mecanweithiau pwysicaf, mae camweithrediad epigenetig yn ail-lunio micro-amgylchedd y tiwmor yn sylfaenol trwy newid ffenoteipiau celloedd canser, celloedd stromal sy'n gysylltiedig â thiwmor, a chelloedd imiwnedd. Mae gwrthdroadwyedd addasiadau epigenetig wedi galluogi ymyriadau ffarmacolegol gyda strategaethau therapiwtig posibl naill ai fel monotherapi neu mewn cyfuniad â therapïau eraill. Yn benodol, mae asiantau epigenetig wedi dangos potensial mawr ar gyfer synergedd ag imiwnotherapi canser, fel rhwystr pwynt gwirio imiwnedd (ICB), oherwydd eu gallu cryf i drosi'r TME yn fath mwy imiwnotherapi.
Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r ddealltwriaeth ddiweddaraf o ffactorau stromal, yn enwedig CAFs, mewn dilyniant canser, ymwrthedd therapiwtig, ac imiwnedd tiwmor gyda phwyslais arbennig ar eu swyddogaethau mewn rheoleiddio epigenetig. Yn ogystal, bydd pwysigrwydd rheoleiddio epigenetig wrth ail-lunio'r TME a'r egwyddorion biolegol sylfaenol sy'n sail i'r synergedd rhwng therapi epigenetig ac imiwnotherapi yn cael eu trafod ymhellach.
Manteision cistanche tubulosa-Antitumor
Mae rhyngweithio celloedd CAF-tiwmor yn rheoleiddio dilyniant tiwmor ac ymateb therapiwtig
Fel prif gyfansoddyn y stroma tiwmor, mae CAFs yn chwarae rhan ganolog mewn traws-gyfathrebu rhwng celloedd mewn tiwmorau. Yn yr adran hon, byddwn yn canolbwyntio'n bennaf ar ganser y colon a'r rhefr sy'n cynrychioli tiwmorau solet, lle'r oedd llofnodion trawsgrifiadol CAFs yn hytrach na chelloedd tiwmor wedi'u cysylltu'n gadarn â phrognosis afiechyd gwael ac ailwaelu ar draws y gwahanol ddosbarthiadau [5, 6]. Yn y dosbarthiad isdeip moleciwlaidd consensws (CMS), a ddisgrifiodd strategaeth haenu gadarn a astudiwyd yn drylwyr ar gyfer CRC mewn carfannau cleifion mawr, roedd CAFs yn gysylltiedig yn agos â datblygiad CRC [7, 8]. Is-deip 4 (CMS4), yr isdeip mesenchymal, gyda gor-gynrychiolaeth o'r llofnod stromal, rhagfynegi camau tiwmor mwy ymosodol a phrognosis gwaeth.
Effeithiwyr cudd a signalau oncogenig
Gellir cyflawni swyddogaeth protumorigenig CAFs mewn CRC yn bennaf trwy ffactorau cyfrinachol megis ffactorau twf, cytocinau, cemocinau, neu ecsosomau, gan gynnwys y teulu ffactor twf trawsnewidiol (TGF-), interleukin (IL), IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, ffactor twf hepatocyte (HGF), IL-17A, Netrin-1, ffactor ataliol lewcemia (LIF), glycoprotein stanniocalcin wedi'i secretu-1 (STC1), ffactor twf fbroblast 1 (FGF1), ffactor sy'n deillio o gelloedd stromal-1 (SDF-1), a phroteinau morffogenetig esgyrn (BMPs) [9–15].
Mewn system coculture digyswllt, canfuwyd bod cyfrwng cyflyru o CAFs yn hytrach na ffibroblastau arferol yn hyrwyddo amlhau [16], mudo, a goresgyniad [17, 18] o gelloedd CRC. TGF- yw un o'r cytocinau pwysicaf sy'n cael ei gyfrinachu'n bennaf gan CAFs ac fe'i mynegir yn uchel ar ymylon tiwmor-ymledol. Yn ddiddorol, canfuwyd actifadu TGF amlwg hefyd yn is-deip CRC CMS4 [7]. Mae actifadu signalau TGF- / Smad2 mewn CAFs a ysgogwyd gan gelloedd CRC yn gwella mynegiant -SMA a gwahaniaethu CAFs yn ffenoteip myofibroblastig, gan arwain at fynegiant proteinau sy'n gysylltiedig â goresgyniad fel matrics metalloproteinases (MMPs) [19]. Trwy ddatblygu modelau sy'n deillio o gleifion i ddyrannu'r rhyngweithiad microamgylcheddol rhwng CAFs a chelloedd tiwmor, fe wnaethom hefyd ddisgrifio TGF - 2 cyfrinachol CAF, aelod o'r teulu TGF, gan ysgogi mynegiant GLI Family Sinc Finger 2 (GLI2) , yn efector pwysig o signalau Draenogod, fel llwybr pennaf i hyrwyddo stemness CRC a chemoresistance [20] (Ffig. 1). Mae Endoglin, derbynnydd affeithiwr trawsbilen o TGF- a fynegir mewn CAFs yn CRC a'i sbesimenau metastatig, yn gysylltiedig â goresgyniad a metastasis wedi'i gyfryngu gan CAF trwy actifadu signalau TGF [21]. Yn ogystal, roedd integrin 6 a fynegwyd gan CRCs yn gallu cynyddu actifadu CAF trwy TGF gweithredol, a chanfuwyd bod CAFs wedi'u actifadu yn hyrwyddo goresgyniad celloedd CRC [11].
Mae interleukin{0}}/transducer signal a ysgogydd signalau trawsgrifio 3 (IL-6/STAT3) yn llwybr hanfodol ac adnabyddus sy'n cyfryngu dilyniant malaen yn CRC [22, 23]. Mae CAFs yn y micro-amgylchedd tiwmor yn chwarae rhan weithredol wrth gynnal actifadu STAT3 yn CRC. Roedd Heichler et al. Canfuwyd bod cydberthynas agos rhwng lefel y p-STAT3 a weithredir gan IL-6/IL-11 sydd wedi’i gyfrinachu gan CAF a goroesiad claf CRC [24]. Mae TGF- -CAFs ysgogol yn actifadu signalau STAT3 mewn celloedd canser, gan gyfryngu metastasis tiwmor trwy secretion IL-11 [25]. Ar ben hynny, mae actifadu STAT3 mewn ffibroblasts yn hyrwyddo mynegiant peristin, protein matrics allgellog amlswyddogaethol, sydd yn y pen draw yn hwyluso datblygiad CRC trwy actifadu YAP / TAZ ar lwybr Integrin-FAK-Src [26]. Yn fwy diweddar, dangosodd ein gwaith y gallai IL-6 hyrwyddo trawsnewid epithelial-mesenchymal (EMT), mudo, ac ymlediad o gelloedd CRC trwy uwch-reoleiddio -2 glycoprotein 1 (LRG-1 llawn leucine). ), y canfuwyd ei fod yn darged trawsgrifio uniongyrchol o STAT3 [18]. Mae rhwystro'r echelin IL-6/ LRG-1 yn hynod o wanhau metastasis ym model llygoden xenograft CRC. Mae IL-6-STAT3 wedi'i actifadu mewn CAFs hefyd yn rheoleiddio patrymau trawsgrifio sy'n gysylltiedig ag angiogenesis. Mewn model llygoden wedi'i beiriannu'n enetig, mae gweithrediad cyfansoddol STAT3 mewn ffibroblastau yn hyrwyddo twf CRC, sy'n cael ei rwystro gan ataliad signalau proangiogenig [24]. Adroddwyd hefyd bod secretion IL-6 o CAFs yn hyrwyddo angiogenesis trwy wella cynhyrchiad y ffactor angiogenig allweddol, ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd A (VEGFA) o gelloedd endothelaidd [27]. Adroddwyd hefyd bod IL-6 yn hyrwyddo priodweddau tebyg i goesyn canser y colon a'r rhefr trwy sefydlu dad-asyliad antigen 1 (FRA1) sy'n gysylltiedig â ffosil [28]. Felly, gallai targedu'r micro-amgylchedd trwy STAT3 a'i signalau cysylltiedig ddarparu cyfle therapiwtig addawol ar gyfer triniaeth CRC. Roedd Sanchez-Lopez et al. adroddwyd bod targedu derbynnydd ffactor twf tebyg i inswlin-1 (IGF{-1R) a STAT3 wedi lleihau amlhau CRC a chynyddu apoptosis trwy atal actifadu CAF a llid [29].
Ffig. 1 Mae CAFs yn rheoleiddio dilyniant tiwmor ac ymateb therapiwtig. Dangosodd ein gwaith diweddar fod CAFs yn hyrwyddo dilyniant tiwmor ac ymwrthedd therapiwtig trwy fecanweithiau amrywiol. Mae CAFs yn cyfrinachu IL6 ac IL8, sy'n actifadu llwybr JAK2-STAT3. Mae BRD4 sy'n ddibynnol ar ffosfforyleiddiad JAK yn rhyngweithio â STAT3 i fodiwleiddio ailfodelu cromatin (ailraglennu gwella/uwch-wella) a hyrwyddo mynegiant oncogene, gan arwain at ymwrthedd i BETi a dilyniant tiwmor. Mae IL6 hefyd yn ysgogi mynegiant LRG1 trwy drawsweithrediad dibynnol STAT, sy'n hyrwyddo EMT a metastasis. Mae TGF cyfrinachol CAF- 2 wedi ysgogi mynegiant GLI2, sy'n synergeiddio â HIF1 a achosir gan hypocsia i hyrwyddo stem a chemosiwn CRC
Gwelwyd y signalau Wnt/beta-catenin, un o'r llwybrau mwyaf actifedig yn CRC, yn ffafriol mewn celloedd tiwmor sydd wedi'u lleoli'n agos at myofibroblasts stromal. Mae ffactorau cyfrinachol Myofbroblast, yn benodol ffactor twf hepatocyte (HGF), yn actifadu trawsgrifiad dibynnol beta-catenin ac wedyn yn adfer ffenoteip bôn-gelloedd canser mewn celloedd tiwmor mwy gwahaniaethol in vitro ac in vivo [30]. Yn ogystal, mae Straussman et al.
Canfuwyd bod HGF cyfrinachol CAF yn actifadu llwybrau signalau MAPK a PI3K-AKT, gan arwain at wrthwynebiad i atalyddion RAF mewn celloedd canser mutant BRAF [31]. Yn ogystal, gall Wnt2 sy'n deillio o CAF gynyddu angiogenesis tiwmor [32] trwy upregulation rhai proteinau proangiogenig a hyrwyddo goresgyniad celloedd a mudo yn CRC [33].
Rheoleiddio epigenetig
I gyd-fynd â rheoleiddio helaeth ar drawsgludiad signalau a thrawsgrifiad celloedd tiwmor, gall ailweirio'r dirwedd epigenetig mewn celloedd tiwmor neu CAFs hefyd fodiwleiddio maint ac ansawdd yr ymateb triniaeth antitumor a chanlyniad cyffredinol y clefyd. Roedd Agrawal et al. darganfod bod ffibroblasts yn hyrwyddo amlhau celloedd ac yn effeithio'n amrywiol ar fynegiant methylation DNA sy'n rheoleiddio ensymau, gan wella demethylation a achosir gan decitabine mewn celloedd CRC a chynyddu eu stem [34]. Mae protein sy'n cynnwys bromodomain 4 (BRD4), darllenydd epigenetig o asetyleiddiad histone, wedi'i fynegi'n fawr mewn gwahanol fathau o gelloedd tiwmor, a gall amddiffyn y celloedd tiwmor hyn rhag therapi wedi'i dargedu [35-38] a marwolaeth celloedd imiwnogenig [39-41] . Dangosodd ein gwaith diweddar fecanwaith micro-amgylchedd tiwmor lle mae signalau paracrine llidiol IL6/IL8-JAK2 sy'n gysylltiedig â CAF yn ysgogi actifadu BRD4 trwy ffosfforyleiddiad yn CRC, gan arwain at ailraglennu cromatin trwy fwy o weithgarwch gwella ac uwch-wella. Yn ddiddorol, sefydlwyd yr ailfodelu cromatin a achoswyd gan IL6/IL8 sy'n deillio o CAF trwy gydgyfeirio cyd-feddiannaeth p-BRD4 a STAT3 ar set o oncogenau hanfodol sy'n gysylltiedig â thwf tiwmor a metastasis, megis MYC, ligand chemokine motif CXC (CXCL )1, a CXCL2. Yn ogystal, mae RNAS heb godio hefyd yn ymwneud â dilyniant tiwmor wedi'i gyfryngu gan CAF ac ymwrthedd therapiwtig. Mae sawl astudiaeth wedi nodi bod CAFs yn cyflawni eu rolau trwy drosglwyddo exosomau yn uniongyrchol i gelloedd CRC, gan arwain at gynnydd sylweddol mewn lefelau RNA heb godio mewn celloedd CRC [42-44]. Canfuwyd bod yr holl lncRNA CCAL sy'n deillio o CAF (lncRNA sy'n gysylltiedig â chanser y colon a'r rhefr) [44], lncRNA H19 [43], a miR-92a-3p [42] a drosglwyddir drwy ecsosomau yn gallu actifadu'r Wnt/ - llwybr catenin yn CRC, yna atal apoptosis celloedd, hyrwyddo coesyn celloedd, a / neu roi ymwrthedd i gemotherapi.
system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche
Yn ogystal â chelloedd canser, mae CAFs hefyd yn cael eu rheoleiddio'n helaeth gan fecanweithiau epigenetig yn y TME. Mae ffactor ataliol lewcemia (LIF) yn cytocin a fynegir yn fawr mewn celloedd CRC a all atal apoptosis celloedd a hyrwyddo chemoresistance trwy actifadu signalau STAT3 [45]. Yn ddiddorol, adroddwyd hefyd bod LIF yn actifadu CAFs tawel trwy switsh epigenetig. Yn fecanyddol, mae DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B), sef methyltransferase DNA de novo sy'n cael ei actifadu mewn modd dibynnol ar LIF/STAT3-, yn gallu methylu safleoedd CpG a thawelu mynegiant SHP-1 phosphatase, gan arwain at actifadu CAFs [46]. Mae golygu RNA adenosine-i-inosin (A-i-I) yn addasiad epigenetig sydd newydd ei ddisgrifio y credir ei fod yn cynrychioli mecanwaith carcinogenig hanfodol mewn malaeneddau dynol. Astudiaeth gyda charfan fawr o 627 o sbesimenau canser colorectol (CRC) gan Takeda et al. Datgelodd bod adenosine deaminase sy'n gweithredu ar RNA (ADAR), yr ensym allweddol sy'n ymwneud â golygu RNA A-i-I, wedi'i uwchreoleiddio mewn celloedd canser a ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser, a gynyddodd lefel argraffiad RNA o atalydd antisym 1 (AZIN1). Yn ddiddorol, arweiniodd cyfrwng cyflyru o gelloedd canser at sefydlu mynegiant ADAR1 ac actifadu golygu RNA AZIN1 mewn CAFs, gan arwain at botensial ymledol cynyddol CAFs o fewn y TME yn y colon [47].
Dangosodd yr astudiaethau hyn yn glir fod y micro-amgylchedd tiwmor yn ecosystem gynhwysfawr lle mae cyfathrebu agos rhwng celloedd canser a CAFs yn rheoleiddio datblygiad a dilyniant tiwmor yn sylfaenol. Cryfhaodd yr astudiaethau hyn hefyd y gallai'r strategaethau therapiwtig sy'n targedu celloedd tiwmor yn bennaf fod yn annigonol i gyflawni canlyniad iachaol mewn canser, a welwyd dro ar ôl tro mewn ymarfer clinigol. Mae'r stroma tiwmor yn cefnogi goroesiad celloedd canser ac ymwrthedd i gyffuriau ar ôl dod i gysylltiad â'r therapïau hyn sy'n targedu tiwmor, gan arwain at ddilyniant angheuol. Yn ddiddorol, mae Lotti et al. wedi darganfod cynnydd sylweddol yn nifer y CAFs mewn cleifion CRC pan roddwyd cemotherapi. Mae'r CAFs hyn yn cynnal hunan-adnewyddu celloedd sy'n cychwyn canser ac yn arwain at fwy o wrthwynebiad i gemotherapi [48]. Felly, rhaid ystyried targedu CAFs i ddileu canser. Yn nodedig, mae strategaethau lluosog wedi'u datblygu mewn modelau rhag-glinigol a chlinigol i dargedu CAFs a'u llwybrau cysylltiedig [49, 50]. Serch hynny, mae targedu CAFs yn unig yn annhebygol o fod yn effeithlon wrth ddileu'r tiwmor cyfan. Gall strategaethau cyfuno sy'n cyd-dargedu celloedd tiwmor a CAFs arwain at ddileu tiwmor. Mae hyn yn dibynnu ar y ddwy astudiaeth fecanistig yn dyrannu'r cydadwaith cymhleth rhwng celloedd yn y tiwmor a darganfod biomarcwyr dibynadwy i haenu cleifion a allai elwa o'r driniaeth.
Mae'n werth nodi bod y mecanwaith stromal uchod i reoleiddio dilyniant tiwmor ac ymateb therapiwtig hefyd yn modiwleiddio imiwnedd tiwmor yn ddwfn o fewn y TME, a drafodir isod. Er enghraifft, yn ogystal â'n cyllid bod signalau TGF a chyfrinachol y CAF a HIF-1 a achosir gan yr amgylchedd yn synergyddol yn ysgogi mynegiant GLI2 i reoleiddio stem tiwmor a gwydnwch, mae'n hysbys bod signalau TGF yn chwarae rhan hanfodol mewn imiwnedd tiwmor yn y TME trwy atal swyddogaethau antitumor poblogaethau celloedd imiwnedd amrywiol, gan gynnwys celloedd T a chelloedd lladd naturiol [51]. Yn ddiddorol, canfuwyd hefyd bod GLI2 a HIF-1 yn rheoleiddio ymdreiddiad celloedd T a chelloedd NK a gweithgaredd mewn tiwmorau [52-59]. Unwaith eto, yn ddiddorol, yn ogystal â rheoleiddio angiogenesis a metastasis yn uniongyrchol [18, 60], dangoswyd bod LRG1 yn hyrwyddo afradu ac actifadu neutrophils yn ogystal â rheoleiddio NETosis [61], sy'n gysylltiedig ag ataliad imiwnedd tiwmor a neutrophil allgellog. metastasis trapiau (NETs)-ddibynnol [62, 63]. Felly, mae angen dealltwriaeth fwy cynhwysfawr o'r cyfathrebiadau o fewn micro-amgylchedd tiwmor ar gyfer therapïau canser.
Mecanweithiau stromal yn ail-lunio'r TME ac ymateb imiwn tiwmor
Imiwnotherapi, yn benodol blocâd pwynt gwirio imiwnedd (ICB), fu'r patrwm mwyaf addawol mewn therapïau canser yn ystod y degawd diwethaf. Yn ôl y digonedd o lymffocytau chwyddo tiwmor, dosbarthwyd tiwmorau'n fympwyol fel "tiwmorau poeth" neu "diwmorau oer" gyda lymffocytau chwyddedig uchel neu chwydd isel, yn y drefn honno [64]. Er bod ICB wedi dangos effeithiolrwydd mewn canserau lluosog, megis melanoma a chanser yr ysgyfaint, ni all y rhan fwyaf o gleifion elwa o'r driniaeth, yn enwedig y rhai â thiwmorau oer, megis CRC a chanser y fron. Yn y "tiwmorau oer" hyn, oherwydd diffyg neu brinder ymdreiddiad celloedd T tiwmor, anaml y mae triniaeth ICB yn sbarduno ymateb imiwnedd cryf, gan arwain at fethiant ICB [65]. Yn seiliedig ar fecanwaith sylfaenol gweithredu ICB, cynigir nifer o nodweddion posibl i fod yn gysylltiedig ag ymateb imiwnotherapi, gan gynnwys lefel mynegiant ligand marwolaeth 1 (PD-L1) wedi'i raglennu, cyfansoddiad imiwnedd o fewn y TME (sgôr imiwnedd), neoantigens a baich treiglo tiwmor [ 66]. Pennir nodweddion hyn tiwmorau nid yn unig gan statws genetig celloedd tiwmor (fel treigladau genetig sy'n gysylltiedig ag antigenau tiwmor a baich treiglo) ond hefyd gan y mecanweithiau stromal y mae CAFs yn eu defnyddio i ail-lunio'r TME trwy ryngweithio â chelloedd imiwn. Yn y cyfamser, mae'r mecanwaith epigenetig yn y TME sy'n rheoli'r digwyddiadau hyn hefyd wedi'i ddogfennu'n helaeth, gan awgrymu y gellid defnyddio rhai newidiadau epigenetig fel targedau posibl ar gyfer imiwnotherapi.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Y cydadwaith rhwng CAFs a chelloedd imiwnedd i fodiwleiddio imiwnedd tiwmor
Mae astudiaethau diweddar wedi awgrymu bod CAFs yn y TME yn gysylltiedig ag ymateb imiwnotherapi trwy fecanweithiau amrywiol. Er enghraifft, mae CAFs ac ECM wedi'i gyfrinachu yn rhwystr corfforol i atal cyflenwi cyffuriau ac ymdreiddiad celloedd imiwn, gan atal effeithiolrwydd imiwnotherapi [67, 68]. Ar ben hynny, mae sefydlu moleciwlau pwynt gwirio imiwnedd fel PD-L1, PD-L2, a B7-H3 gan ffactorau cyfrinachol CAF, ecsosomau mewn celloedd canser neu CAFs eu hunain yn achosi blinder a dadactifadu celloedd T yn sylweddol, gan arwain at gynhenid. ymwrthedd i imiwnotherapi [69]. Yn ogystal, mae cytocinau fel IL-1 , IL-6, a TGF- y gellir eu cynhyrchu gan gelloedd imiwnedd actifedig wedi'u cysylltu'n fras ag actifadu CAF [19, 70, 71]. Trwy ryngweithio â chelloedd imiwnedd fel lymffocytau T, celloedd atal sy'n deillio o myeloid, celloedd dendritig, ac eraill o fewn y TME, gall CAFs sefydlu'r hyn a elwir yn ficro-amgylchedd gwrthimiwnedd (Ffig. 2).
CAFs a lymffocytau T
Mae lymffocytau T yn gweithredu fel modulatyddion hanfodol sy'n cyfryngu'r ymateb imiwn, sy'n cynnwys isdeipiau gwahanol megis lymffocytau CD sytotocsig (CTLs), celloedd T rheoliadol Fox3p+ (Tregs), a chynorthwyydd CD{3}T (T). ) celloedd. Mae CTLs, y celloedd imiwn mwyaf hanfodol o imiwnedd gwrth-tiwmor, yn cael eu modiwleiddio'n sylweddol gan CAFs i leihau eu llid, eu twf, a'u gweithgaredd gwrth-tiwmor. Mae TGF-gyfrinachol CAF- yn atal mynegiant genynnau sytolytig mewn CTLs, sy'n gyfrifol am sytowenwyndra tiwmor wedi'i gyfryngu gan CTL [72]. Yn syndod, mae Lakins et al. Canfuwyd y gall CAFs sydd wedi'u hynysu o felanoma murine a thiwmorau'r ysgyfaint gymryd rhan yn uniongyrchol mewn cyflwyniad antigen, gan arwain at farwolaeth celloedd a achosir gan actifadu (AICD) o lymffocytau CD tiwmor-adweithiol trwy ymgysylltu â PD-L2 a Fas ligand i hyrwyddo osgoi talu imiwnedd canser [73]. Ar ben hynny, adroddwyd bod CAFs yn ysgogi mudo celloedd Treg yn sylweddol ac yn cynyddu eu hymdreiddiad i safleoedd tiwmor yn CRC [74]. Mae ffactorau cyfrinachol sy'n deillio o CAF fel TGF- neu CCL5 hefyd yn gyfrifol am recriwtio Tregs a gwahaniaethu celloedd T naïf i Tregs, gan achosi ataliad imiwnedd yn y pen draw [75-77]. Mae sawl astudiaeth wedi nodi dylanwad sylweddol CAFs ar bolareiddio celloedd T. Er enghraifft, gostyngodd rhyddhau lactad o CAFs ganran y celloedd T1 gwrth-diwmoraidd a chynyddodd Tregs ar yr un pryd, gan ysgogi gwrthimiwnedd mewn canser y prostad [78]. Fel un o'r cytocinau sy'n cael ei gyfrinachu amlaf gan CAFs, gall TGF- atal imiwnedd math 2 trwy atal ymatebion celloedd T2 mewn canser [79].
CAFs a MDSCs
Mae celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs) wedi'u dogfennu'n dda am eu rôl gwrthimiwnedd yn y TME. Adroddwyd bod motiff C-C chemokine ligand 2 (CCL2) a ryddhawyd o CAFs mewn tiwmorau ar yr afu yn hyrwyddo recriwtio MDSCs trwy actifadu STAT3 [80]. Yn yr un modd, roedd IL-6 ac IL-33 a gynhyrchwyd gan CAF yn gallu addysgu MDSCs yn y TME trwy orfywiogi 5-lipoxygenase (5-LO), gan gryfhau gallu MDSCs i wella stem canser [81]. Er bod Yang et al. Canfuwyd bod clefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD) sy'n gysylltiedig â charsinoma hepatogellog (HCC) yn mynegi lefelau isel o CCL2 yn ogystal â cytocinau eraill, megis CCL4, CXCL2, a CXCL6, o gymharu â meinweoedd nontumor [82]. Er ei fod rywsut yn groes i swyddogaeth gwrthimiwnedd CCL2, dangosodd yr astudiaeth hon fod CCL4, chemokine hanfodol ar gyfer mudo celloedd T, yn fwy cyfrifol o dan yr amgylchiad hwn. Yn ddiddorol, mae ataliad ffarmacolegol o histone deacetylase 8 (HDAC8), lysin H3 histone 27 (H3K27) - isosym penodol wedi'i or-fynegi mewn amrywiaeth o ganserau dynol, wedi cynyddu asetyleiddiad byd-eang a enhancer o H3K27 i ail-ysgogi cynhyrchiad CCL4 gan gelloedd HCC, gan leihau hyn. Tiwmorigenigrwydd HCC mewn modd dibynnol ar gelloedd T.
Ffig. 2 Mae CAFs yn modiwleiddio'r microamgylchedd gwrthimiwnedd. Mae CAFs yn hyrwyddo ataliad imiwnedd ac yn dileu gwyliadwriaeth imiwnedd yn y TME. Mae CAFs yn cyfri TGF a CCL5 i wahaniaethu rhwng celloedd T naïf a Tregs ac i recriwtio Tregs. Mae CCL2, IL6, ac IL33 wedi'u cyfri gan CAFs yn helpu i recriwtio MDSCs a chryfhau eu swyddogaeth gwrthimiwnedd. Mae CAFs yn hyrwyddo NETosis a polareiddio M2 TMAs yn y TME trwy ryddhau amyloid neu IL8. Fodd bynnag, mae TGF- secretu gan CAFs yn atal swyddogaeth cell Th ac yn lleihau ymdreiddiad CTL. Mae mynegiant PD-L2 a FasL yn ysgogi AICD mewn CTLs. Gall CAFs atal yr ymateb celloedd gwrth-diwmor T wedi'i gyfryngu gan DC ac anactifadu lladd tiwmor trwy gyfrwng celloedd NK trwy secretion PGE2 a IDO. TME: micro-amgylchedd tiwmor; Th: T cell help; Treg: cell T rheoleiddio; MDSC: cell atalydd sy'n deillio o myeloid; TAM: macrophage sy'n gysylltiedig â thiwmor; Cell NK: cell lladd naturiol; AICD: marwolaeth celloedd a achosir gan actifadu
CAFs a chelloedd imiwnedd eraill
Mae llawer o adroddiadau hefyd wedi datgelu pwysigrwydd CAFs wrth gyfryngu osgoiiad imiwn tiwmor trwy reoleiddio celloedd imiwnedd cynhenid, megis celloedd dendritig (DCs), macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs), neutrophils, celloedd lladd naturiol (NK), a chelloedd myeloid. Yn CRC, arweiniodd Wnt2 a oedd wedi'i gyfrinachu gan CAF at osgoi gwyliadwriaeth imiwnedd trwy atal yr ymateb celloedd gwrth-diwmor T wedi'i gyfryngu gan DC trwy raeadrau signalau SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Ar ben hynny, mae map cynhwysfawr i ymhelaethu ar y rhyngweithio rhwng mathau amrywiol o gelloedd yn TME CRC wedi'i ddarlunio'n ddiweddar trwy fanteisio ar scRNA-seq gan ddefnyddio samplau clinigol [84]. O bwys, dangosodd SPP{12}}TAMs ryngweithio uniongyrchol â CAFs, a allai fod oherwydd rhwymo MMP2 a gynhyrchwyd o CAFs a SDC2 a fynegwyd yn ffafriol mewn SPP1+TAMs [84]. Yn unol â hyn, mae gwaith arall gan Zhang et al. hefyd wedi cadarnhau bod CAFs yn hyrwyddo ymdreiddiad TAM a phegynu M2 dilynol yn CRC trwy IL-8 [85]. At hynny, gallai TAMs synergedd â CAFs i atal gallu lladd celloedd NK, gan hyrwyddo dilyniant CRC felly. Mae niwtrophils yn rhyddhau DNA niwclear wedi'i rwymo â histone a gronynnau sytotocsig fel trapiau allgellog (NETs). Dangosodd canfyddiad newydd fod amyloid cyfrinachol CAF yn ysgogi ffurfio NETs sy'n gysylltiedig â thiwmor (t-NETs), gan gefnogi dilyniant tiwmor [{86]. Yn fwy diddorol, sylwyd hefyd y gallai t-NETs actifadu CAFs drwy hybu eu hehangiad, eu contractedd, a dyddodiad cydrannau matrics [{86]. Mae CAFs yn atal celloedd NK trwy amrywiaeth o fecanweithiau. Mae CAFs, er enghraifft, yn lleihau mynegiant derbynyddion actifadu celloedd NK, gan gynnwys NKp30 a NKp44, ac yn trosglwyddo celloedd NK i gyflwr anweithredol trwy secretu prostaglandin E2 (PGE2) ac indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [87, 88]. Yn syndod, gall celloedd NK wella'r ddolen atal hon trwy hybu rhyddhau PGE2 gan CAFs [87]. Adroddwyd hefyd bod CAFs yn lleihau'n anuniongyrchol weithgaredd sytotocsig sy'n ddibynnol ar NKG2D a secretion interferon (IFN) o gelloedd NK trwy leihau ligandau derbynyddion NK-actifadu ar gelloedd melanoma [89]. Mae ymchwil flaenorol wedi dangos bod is-setiau celloedd myeloid amrywiol yn ehangu mewn canserau CRC. Fodd bynnag, mae gan y celloedd myeloid hyn sy'n chwyddo tiwmor rolau o blaid a gwrth-tiwmor yn natblygiad CRC. Mae Salman et al. darganfod bod celloedd myeloid CD{33+ gan gleifion â chamau datblygedig yn mynegi mwy o enynnau pro-angiogenig a chysylltiedig â hypocsia ond llai o enynnau ymateb imiwn ac ymfflamychol o gymharu â'r rhai â chlefydau cyfnod cynnar [90]. Mae'r astudiaeth hon yn awgrymu y gallai recriwtio ac actifadu celloedd imiwnedd gael eu peryglu o dan y TME, sy'n esblygu'n ddeinamig ynghyd â dilyniant tiwmor. Amlygodd y gwaith hwn fod CAFs a chelloedd imiwn yn ffurfio cysylltiad agos o fewn y TME, gan awgrymu strategaeth botensial addawol i ail-lunio'r micro-amgylchedd imiwn trwy darfu ar groessiarad rhwng poblogaethau'r ddwy gell.
Mae mecanweithiau epigenetig yn y TME yn modiwleiddio effeithiolrwydd imiwnotherapi
Mae'r cydadwaith cymhleth rhwng stroma, imiwn, a chelloedd canser yn newid epigenom ei gilydd, sy'n bwysig ar gyfer imiwnedd gwrth-tiwmor. Efallai y bydd y syniad o drosi tiwmorau oer aninflamed yn diwmorau poeth gan ddefnyddio ymyriad epigenetig yn helpu i gael ymateb gwell i imiwnotherapi [91]. Dangosodd profion cynnar o botensial therapiwtig cyfuno asiantau epigenetig ac imiwnotherapïau fynegiant genynnau uwch sy'n gysylltiedig ag imiwnedd ac ymateb gwydn i driniaeth gwrth-CTLA4 neu wrth-PD1 [92-94]. Gall addasiadau epigenetig o enynnau sy'n gysylltiedig ag imiwn gryfhau gwyliadwriaeth imiwnedd a chynyddu effeithiolrwydd imiwnotherapi trwy dri mecanwaith allweddol (Ffig. 3): (1) actifadu llwybrau imiwnedd neu ail-raglennu'r micro-amgylchedd tiwmor i wrthweithio gwrthimiwnedd. (2) Cynyddu'r antigenigedd tiwmor trwy wella prosesu a chyflwyniad antigenau tiwmor (3) gan wrthdroi blinder celloedd imiwnedd sytotocsig ymdreiddiedig yn y tiwmor.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
Modiwleiddio llwybrau signalau imiwnedd allweddol yn y TME
Fel y dangosir gan fodolaeth proffil genyn sy'n ymateb i IFN mewn rhai tiwmorau, mae TME "poeth" llidus yn gydnaws ag ymatebion imiwn gwrth-tiwmor effeithiol a gyfryngir gan IFN. Mae signalau IFN, gan gynnwys math I IFN (IFN ac IFN) a math II IFN (IFN-), yn rhwydwaith moleciwlaidd a reolir yn dda sy'n chwarae rhan ganolog mewn imiwnedd tiwmor. Mae interfferonau Math I yn rheoli datblygiad ymatebion imiwnedd cynhenid ac addasol trwy actifadu llwybrau amddiffyn firaol mewngellol. Gall DNA llinyn dwbl firaol (dsDNA) neu dsRNA ysgogi cynhyrchu interfferonau math I pan gânt eu dal gan eu synwyryddion. Mae'n werth nodi bod y llwybr synhwyro dsDNA cytosolig, yn enwedig y llwybr cylchol GMP-AMP synthase ac ysgogydd genynnau interferon (cGAS-STING), fel arfer yn cael ei dawelu'n epigenetaidd mewn canserau dynol trwy hypermethylation DNA yn eu rhanbarthau hyrwyddwr [95-98]. Mae adweithio retroviruses mewndarddol hynafol (ERVs) a retrotransposons yn ein genom sydd fel arfer yn dawel (dynwared firaol fel y'i gelwir) wedi bod yn dod i'r amlwg fel strategaeth gadarn i hybu'r ymateb imiwn mewn canser [99, 100] trwy ysgogi actifadu IFN math I. ar ôl cael ei gydnabod gan synwyryddion dsRNA, megis RIG-I a MDA5. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gall ERVs gael eu hadfywio gan gyffuriau sy'n targedu modulators epigenetig, gan gynnwys DNMTs, HDACs, neu HMTs. Mewn llawer o ganserau, gan gynnwys CRC, gall atalyddion methyltransferase DNA (DNMTis) gymell mynegiant dsRNA sy'n deillio'n bennaf o ERVs ac wedyn yn sbarduno synhwyro cytosolig o dsRNA, gan achosi ymateb interferon math I ac apoptosis [93, 101]. Yn ddiddorol, yn debyg i ataliad DNMT1, mae abladu'r histone demethylase LSD1, sy'n uchel mewn canserau amrywiol, yn gwella imiwnogenigrwydd tiwmor trwy actifadu'r llwybr dsRNA-IFN ar yr un pryd trwy ysgogi mynegiant ERV a is-reoleiddio'r cymhleth tawelu a achosir gan RNA (RISC) [102]. Gall canfyddiadau TSE roi cyfle i ailysgogi'r llwybr a hyrwyddo'r ymateb imiwn trwy dargedu rheolyddion epigenetig penodol.
Ar ben hynny, Morel et al. dangos bod EZH2 yn atal cynhyrchu dsRNA a genynnau sy'n gysylltiedig ag ymateb IFN, cyflwyniad antigen, ac atyniad celloedd T trwy ei swyddogaeth catalytig mewn canser y prostad [103]. Fel histone methyltransferase, canfuwyd yn gyntaf bod SETDB1 yn dal i dawelu'r elfennau trosglwyddadwy (TEs) sy'n arwain at gynhyrchu dsRNAs mewn lewcemia myeloid acíwt (AML) [104]. Mae SETDB1 wedi'i leoli mewn ardal cromosom sydd wedi'i chwyddo'n aml mewn llawer o diwmorau solet eraill, cromosom 1q21.3, a oedd hefyd yn gysylltiedig â phrognosis tiwmor gwaeth mewn canser y fron [105]. Mae ymhelaethu SETDB1 (1q21.3) mewn tiwmorau yn gysylltiedig ag allgáu imiwnedd ac ymwrthedd i rwystr pwynt gwirio imiwnedd [106]. Mae colled SETDB1 yn iselhau elfennau rheoleiddiol cudd sy'n deillio o TE, genynnau imiwn-ysgogol, ac antigenau ôlfeirysol wedi'u hamgodio gan TE yn y rhanbarthau hyn ac yn sbarduno ymatebion cell-T sytotocsig TE-benodol in vivo. Gan ddefnyddio melanoma a chanser y colon fel modelau, mae Zhang et al. Datgelwyd bod KDM5B-an H3K4 demethylase-yn recriwtio'r methyltransferase H3K9 SETDB1 i atal retroelements mewndarddol mewn modd demethylase-annibynnol [107]. Er ei bod yn dal i fod angen penderfynu ymhellach a yw'r rheoliadau epigenetig hyn yn digwydd yn gyffredin mewn canser y colon, mae'r dynwared firaol a achosir gan ymyrraeth epigenetig yn darparu strategaeth ymddangosiadol i sbarduno ymateb IFN cadarn ac imiwnedd gwrth-tiwmor o fewn y TME. Yn drawiadol, mae rheoliad ERV hefyd yn pennu uniondeb llinach celloedd cynorthwyydd T. Mewn celloedd cynorthwywyr imiwnedd T, mae SETDB1 yn rheoli dyddodiad y marc H3K9me3 cyfyngol mewn set gyfyngedig a math-benodol o retroviruses mewndarddol sydd wedi'u lleoli yng nghyffiniau genynnau sy'n gysylltiedig â phrosesau imiwnolegol [108]. Mae'r retrotransposons hyn yn gweithredu fel enhancers genynnau T1 neu'n dylanwadu ar elfennau cis-reoleiddio genyn T1. Trwy atal ystod o ERVs i siapio a llywodraethu rhwydwaith genynnau T1, mae dyddodiad H3K9me3 gan SETDB1 yn sicrhau ffyddlondeb llinach celloedd T.
Ffig. 3 Rheoleiddio epigenetig o'r ymateb imiwn yn y micro-amgylchedd tiwmor. Mae methylation DNA ac addasu histone yn rheoleiddio ymateb imiwn tiwmor yn y TME. Mae mecanweithiau epigenetig methylation DNA a achosir gan DNMT, ataliad trawsgrifiadol gan EZH2, a HDAC yn chwarae rhan hanfodol mewn anactifadu signal sy'n gysylltiedig ag imiwn, recriwtio celloedd imiwn, prosesu a chyflwyniad antigen, a blinder celloedd imiwnedd trwy atal mynegiant ERVs, genynnau MHC I. , peiriannau prosesu antigen, ac antigenau testis canser yn y TME. TME: micro-amgylchedd tiwmor; IFNs: interfferons
Mae IFN- yn rhwymo derbynyddion interfferon-gamma (IFNGRs) ac yn actifadu'r llwybr signalau transducer signal Janus kinase (JAK) ac actifadu trawsgrifio (STAT), sy'n modiwleiddio'r ymateb imiwn trwy actifadu rhaglen drawsgrifio genyn a ysgogir gan IFN (ISG). Mae presenoldeb llofnod genyn ymatebol IFN yn rhagweld ymateb gwell i imiwnotherapi o gymharu â thiwmorau heb y llofnod IFN [109]. Mae addasiadau histone epigenetig a methylation DNA yn ymwneud yn agos â rheoleiddio'r llwybr signalau IFN mewn canser colorectol. Gall cynhyrchu tiwmor o CXCL9 a CXCL10, sy'n gemocinau math T, gael ei atal gan naill ai enhancer o homolog croen 2 (EZH2, craidd o'r cymhleth PRC2) - histone H3 lysin 27 cyfryngol trimethylation neu DNA methyltransferase 1 ( Methyliad DNA a achosir gan DNMT1, gan arwain at lai o recriwtio IFN- -gan gynhyrchu celloedd imiwn [110]. I'r gwrthwyneb, mae ARID1A, aelod craidd o'r cymhleth SWIitch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF), yn hyrwyddo mynegiant tiwmor o CXCL9 a CXCL10 [111]. Adroddwyd bod diffyg genetig yn ARID1A yn arwain at ostyngiad mewn hygyrchedd cromatin yn y loci chemokine hyn mewn celloedd canser colorectol. Mae ARID1A yn rhyngweithio ag EZH2 trwy ei derfynfa carboxyl, gan atal EZH2 rhag atal mynegiant genynnau wedi'i gyfryngu gan signalau IFN. Ar ben hynny, darganfu ein gwaith blaenorol y gall EZH2 atal y llwybr signalau IFN trwy dawelu mynegiant derbynnydd interfferon 1 (IFNGR1) [112] ac actifadu ISG [113] yn uniongyrchol, a arweiniodd at gelloedd canser yn ansensitif i driniaeth IFN neu gwrthsefyll triniaeth trastuzumab, yn y drefn honno. Gwelliannau i antigenigedd tiwmor Mae mecanweithiau epigenetig Aberrant sy'n gyrru dadreoleiddio genynnau sy'n ymwneud â phrosesu neu gyflwyno antigenau tiwmor, sy'n hanfodol ar gyfer actifadu celloedd T, yn nodwedd gylchol o gelloedd canser sy'n dianc o wyliadwriaeth imiwnedd. Yn ogystal ag actifadu signalau IFN, mae DNMTis fel 5-azacytidine, decitabine, a guade cita bine, sy'n cymell hypomethylation byd-eang, yn rhoi hwb sylweddol i fynegiant genynnau dosbarth I MHC a PD-L1 [114, 115]. Yn ogystal, gall DNMTi hefyd gynyddu mynegiant antigenau testis canser (CTAs), targedau imiwnotherapi addawol fel MAGE-11 a NY-ESO-1 a fynegir mewn celloedd embryonig cynnar ond sydd wedi'u hatal mewn celloedd somatig aeddfed. oherwydd hyrwyddwr methylation DNA ynys CpG [116, 117]. Mewn celloedd canser, mae dad-asetyliad gweddillion histone lysin yn aml yn gysylltiedig â genynnau hypermethylated ac ataliedig. Mae atalyddion deacetylase Histone (HDACis), fel trichostatin A (TSA), yn adfer mynegiant genynnau trwy dargedu'r rhanbarthau hyn. Dangoswyd bod HDACs yn hybu mynegiant gwahanol gydrannau peiriannau prosesu antigen, megis TAP-1, TAP-2, LMP-2, a tapa sin. Mae trin celloedd canser metastatig â TSA yn cynyddu mynegiant dosbarth I MHC ar wyneb y gell, sy'n trosi'n swyddogaethol i fod yn fwy agored i ladd gan CTLs antigen-benodol [118]. Adroddwyd hefyd bod PRC2 yn tawelu llwybr prosesu a chyflwyno antigen MHC-I ac yn osgoi gwyliadwriaeth imiwnedd. Mae ataliad ffarmacolegol o EED neu EZH2 ac EZH1 yn gwrthdroi tawelu'r llwybrau hyn, gan arwain at ailsefydlu imiwnedd gwrth-tiwmor trwy gyfrwng celloedd T effeithiol.
Gwrthdroi blinder imiwnedd
Mae lymffocytau sy'n ymdreiddio tiwmor, yn enwedig celloedd CD sytotocsig (CTLs), yn aml yn dangos camweithrediad a blinder oherwydd bodolaeth barhaus ysgogiad antigen a ffactorau eraill yn y TME, megis hypocsia a straen metabolig [119]. Maent yn aml yn colli'r gallu i gynhyrchu cytocinau fel ffactor necrosis tiwmor- , IFN- , ac interleukin (IL)-2 ond yn cadw mynegiant derbynyddion ataliol fel protein marwolaeth celloedd wedi'i raglennu (PD)-1, genyn ysgogi lymffocyte (LAG)-3, neu imiwnoglobwlin cell T a mwcin-parth sy'n cynnwys (TIM)-3 [120, 121]. Mae ardaloedd penodol sy'n hygyrch i gromatin sy'n gysylltiedig â phroffil trawsgrifio wedi'i newid i'w cael mewn lludded celloedd T CD8+, gan gynnwys cyfoethogi ar gyfer genynnau mewn signalau interfferon, signalau PD-1, a'r ymateb cytocin IL{-10 [122]. Dangoswyd bod rhwystr pwynt gwirio imiwnedd, fel triniaeth gwrth-PD-1 gwrthgyrff, yn rhannol wrthdroi blinder celloedd T; fodd bynnag, mae ailraglennu epigenetig helaeth yn ystod blinder celloedd T, sy'n wahanol iawn i'r hyn o effeithydd a chof celloedd T, yn cyfyngu ar lwyddiant gwydn imiwnotherapïau [123]. Trwy nodweddu mecanweithiau ailraglennu epigenetig critigol gorludded celloedd T, gall y statws blinder fod yn wrthdroadwy [124-127]. Mae Ghoneim et al. dangos bod angen newidiadau epigenetig a gyflwynwyd gan y DNA methyltransferase DNMT3A i gaffael ffenoteip wedi blino'n lân[126]. Mae DNMT3A yn methylu miloedd o enynnau de novo, y mae llawer ohonynt yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth celloedd T CD8+Effeithydd. Astudiaeth o gelloedd CD sydd wedi blino'n lân8+T mewn pobl a model llygoden heintiad firaol cronig gan Sen et al. Datgelodd fod angen tirwedd epigenetig gwladwriaeth-benodol wedi'i threfnu'n fodiwlau swyddogaethol o gyfoethogwyr ar gyfer blinder [124]. Gan ddefnyddio system in vitro sy'n modelu gorludded celloedd T dynol, adroddodd ein data yn ddiweddar fod hypocsia yn y TME yn achosi ataliad trawsgrifiadol o'r effeithiau imiwnedd IFN-, ffactor necrosis tiwmor (TNF), a gransym B, gan arwain at gamweithrediad celloedd effaith imiwnedd ac ymwrthedd. i imiwnotherapi [128]. At hynny, mae'r ailfodelu cromatin a orfodir gan ryngweithio HIF1 â HDAC1 a dibyniaeth ddilynol ar PRC yn cael ei nodi fel mecanwaith epigenetig hanfodol sy'n rhoi ataliad effeithydd imiwnedd. Yn ogystal, o dan ysgogiad parhaus ag antigen tiwmor, mae hypocsia yn cymell TIM-3 ac ITGIT ymhellach i gryfhau blinder celloedd T mewn modd annibynnol HIF. Yn ogystal, gall straenwyr micro-amgylcheddol wedi'u cydlynu ag ysgogiad derbynnydd celloedd T, a signalau PD{37}} hyrwyddo blinder terfynol celloedd T trwy ail-raglennu epigenetig o ganlyniad i gamweithrediad mitocondriaidd [129].
Goblygiadau modulators epigenetig mewn ymyrraeth canser
Mae llawer o astudiaethau wedi canolbwyntio ar werthuso cyfuniadau o imiwnotherapïau gyda therapïau amrywiol, gan gynnwys cemotherapi, therapi ymbelydredd, a therapi wedi'i dargedu, i gynyddu llid CTLs [130]. Gyda'r syniad o drosi "tiwmorau oer" yn "diwmorau poeth", mae therapi epigenetig yn cynnig cyfle unigryw i ailfodelu'r TME o imiwnedd gwrthimiwn i imiwn-ganiataol trwy reoleiddio celloedd stromal ac imiwnedd trwy fecanweithiau lluosog [91]. Mae astudiaethau cyn-glinigol lluosog wedi darganfod y gall cyfryngau epigenetig adfywio'r ymateb imiwn mewn gwahanol fathau o diwmorau. Fel y trafodwyd yn yr adrannau blaenorol, gall asiantau hypomethylating DNA fel DNMTi (5-AZA), atalyddion EZH2, neu HDACi (TSA) wella effeithiolrwydd ICB trwy leihau ataliad imiwnedd trwy gychwyn yr ymateb IFN math I trwy cynhyrchu dsRNA. 5-Cynyddodd AZA ymdreiddiad celloedd CD8+T a chelloedd lladd naturiol (NK) a lleihau canrannau'r macroffagau a'r MDSCs yn y TME. Yn ddiddorol, mae Zhou et al. datgelodd yn ddiweddar fod actifadu p53 gan atalyddion MDM2 wedi ysgogi ymateb IFN math I, gan ddileu osgoi talu imiwn tiwmor a hyrwyddo imiwnedd gwrth-diwmor mewn modd dibynnol ar LSD1- a DNMT1- [131]. Mae pwysigrwydd p53 yn ystod dilyniant canser yn ddiamwys gan fod mwy na hanner yr holl ganserau achlysurol yn dangos camweithrediad p53. At hynny, ysgogodd yr atalydd MDM2 ALRN-6924 ymateb dynwared firaol a genynnau llofnod llid tiwmor mewn cleifion melanoma, a roddodd sail resymegol ar gyfer strategaeth synergaidd atalyddion MDM2 ac imiwnotherapi. Yn ogystal, mewn modelau tiwmor mamari'r llygoden (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) a chleifion â charsinoma'r fron a'r colon, gostyngodd triniaeth ag atalyddion CDK4/6 fynegiant DNMT1, gan arwain at hypomethylation genynnau sy'n gysylltiedig ag imiwnedd, gan wella imiwnedd gwrth-tiwmor trwy hyrwyddo cyflwyniad antigen a lleihau ehangiad celloedd Treg [132]. Yn y pen draw, roedd y digwyddiadau hyn yn hyrwyddo clirio celloedd tiwmor gan gelloedd T sytotocsig, y gellid ei wella ymhellach trwy ychwanegu rhwystr pwynt gwirio imiwnedd (gwrth-PD-L1), a thrwy hynny agor llwybr newydd i drin canser trwy gyfundrefnau cyfunol yn cynnwys atalyddion CDK4/6 a imiwnotherapïau.
Yn ddiddorol, mae llawer o asiantau modiwleiddio epigenetig yn chwarae rolau mewn gwahanol agweddau ar drawsgyweirio imiwnedd. Er enghraifft, gall DNMTi gychwyn yr ymateb IFN math I ac mae ganddo swyddogaethau wrth reoleiddio cyflwyniad antigen tiwmor. Gallai HDACis adfer mynegiant antigen tiwmor a gwrthdroi blinder celloedd T. Er y gellir chwarae'r swyddogaethau hyn o dan wahanol gyd-destunau, mae'n ddiddorol penderfynu sut i'w trosoledd i ychwanegu at imiwnedd gwrth-tiwmor. Mewn rhai amgylchiadau, gall y cyfuniad o wahanol gyfryngau epigenetig ynghyd â ICB roi'r effaith antitumor gorau. Er enghraifft, mae cyfuniad triphlyg o DNMTi/HDACi ynghyd â'r atalydd pwynt gwirio imiwnedd -PD{1}} yn darparu'r goroesiad cyffredinol mwyaf hirfaith mewn model canser ofarïaidd [133]. Yn yr un modd, datblygwyd atalyddion histone deacetylase 6 (HDAC6) ag imiwnedd gwrth-tiwmor gwell o imiwnotherapi gwrthPL-L1 yn ddiweddar ar gyfer triniaeth melanoma [134]. Pryder yw y dangoswyd bod llawer o atalyddion epigenetig yn cyfyngu ar dwf celloedd T, a allai beryglu effeithiolrwydd hirdymor imiwnotherapi sy'n dibynnu ar boblogaeth celloedd T parhaus. Dangoswyd bod atal EZH2, er enghraifft, yn amharu ar swyddogaeth celloedd T [135]. Mae angen EZH2 i gynhyrchu a chynnal celloedd T cof, sy'n gyfrifol am gynhyrchu celloedd T effaithydd a gweithgaredd antitumor. I gloi, mae angen mwy o ymchwil i benderfynu a yw budd cyfuno therapi epigenetig ac imiwnotherapi yn dibynnu ar y math o ganser neu amgylchiadau eraill. Yn ddiweddar, mae llawer o strategaethau sy'n cyfuno therapi epigenetig ac imiwnotherapi wedi'u gwerthuso mewn nifer o dreialon clinigol (wedi'u crynhoi yn Nhabl 1), a allai wella ymarfer clinigol yn y dyfodol.
Sylwadau i gloi
I grynhoi, mae'r adolygiad hwn yn trafod yn fras astudiaethau diweddar sy'n archwilio'r rhwydweithiau rhyngweithio cymhleth ar draws cydrannau celloedd allweddol o fewn y TME, sy'n cynnwys CAFs, celloedd tiwmor, a chelloedd imiwn. Yn y pen draw, croessiarad dwyochrog rhwng gwahanol boblogaethau celloedd sy'n pennu dilyniant tiwmor trwy "dylinowyr canolradd" amrywiol. Mae camweithrediad epigenetig wedi dod i'r amlwg fel nodwedd newydd o ganser. Er bod ymchwil manwl wedi nodi dylanwad hanfodol rheoleiddio epigenetig ar gelloedd canser, mae tystiolaeth gynyddol wedi tynnu sylw at briodweddau apelgar eraill modulators epigenetig wrth ail-lunio'r TME, yn enwedig o safbwynt creu cyflwr gwrthimiwnedd sy'n ffafrio tiwmor. Fel y nodwyd yn gynhwysfawr uchod, mae amrywiol fodylyddion epigenetig yn cyfrannu at osgoi imiwnedd, ac felly, gallai eu targedu â moleciwlau bach roi hwb i'r ymateb imiwn. Felly, mae'r canfyddiadau hyn yn cyflwyno strategaeth addawol i gyfuno epi-gyffuriau â therapïau eraill, megis therapi blocâd pwynt gwirio imiwnedd (ICB), sy'n gofyn am TME imiwn-caniataol fel y rhagofyniad ar gyfer triniaeth lwyddiannus. Ar ben hynny, er bod therapi ICB yn ddiamau wedi dod yn un o'r arfau mwyaf pwerus i drin canserau lluosog gydag ymateb parhaol a gwenwyndra derbyniol, roedd hyd at tua 85% o gleifion yn arddangos ymwrthedd cynhenid neu gaffaeledig i ICB, sy'n cyfyngu'n fawr ar ei ddefnyddioldeb yn y clinig. Felly, mae nodi marcwyr epigenetig a all ragweld cleifion sy'n elwa o driniaeth ICB yn haeddu ymchwiliad pellach yn y dyfodol.
Tabl 1 Treial clinigol yn cyfuno targedau epigenetig ag imiwnotherapïau
Tabl 1 (parhad)
Cyfeiriadau
1. Paget S. Dosbarthiad tyfiannau eilaidd mewn canser y fron. Metastasis Canser Diwygiad 1889; 8(2):98-101.
2. Fidler IJ, Poste G. Ailedrych ar y ddamcaniaeth "had a phridd". Lancet Oncol. 2008; 9(8):808.
3. Anderson NM, Simon MC. Yr amgylchedd tiwmor. Curr Biol. 2020; 30(16):R921–5.
4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Mae methylomau DNA dynol ar gydraniad sylfaenol yn dangos gwahaniaethau epigenomig eang. Natur. 2009; 462(7271):315–22.
5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Cyfraniad stromal i drawsgrifiad canser y colon a'r rhefr. Nat Genet. 2015; 47(4):312–9.
6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Mae mynegiant genynnau stromal yn amddiffyn isdeipiau prognosis gwael mewn canser colorectol. Nat Genet. 2015; 47(4):320–9.
7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Yr isdeipiau moleciwlaidd consensws o ganser y colon a'r rhefr. Nat Med. 2015; 21(11): 1350–6.
8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Mae dosbarthiad imiwnedd a stromal o ganser y colon a'r rhefr yn gysylltiedig ag isdeipiau moleciwlaidd ac yn berthnasol ar gyfer imiwnotherapi manwl gywir. Canser Clin Res. 2016; 22(16):4057–66.
9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Mae mynegiant STC1 gan ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn gyrru metastasis canser y colon a'r rhefr. Canser Res. 2013; 73(4): 1287–97.
10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AC, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Mae celloedd canser y colon a'r rhefr yn actifadu ffibroblastau cyfagos gan arwain at signalau FGF1/FGFR3 a mwy o ymlediad. Am J Pathol. 2011; 178(3): 1387–94.
11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Mae Integrin v 6 yn chwarae rôl reoleiddio deugyfeiriadol rhwng celloedd canser y colon a ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser. Cynrychiolydd Biosci 2018; 38(6):BSR20180243.
12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Mae Tenascin-C a SF/HGF a gynhyrchir gan myofibroblasts in vitro yn darparu signalau pro-ymledol cydgyfeiriol i gelloedd canser y colon dynol trwy RhoA a Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.
13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Mae cydbwysedd signalau BMP stromal a gyfryngir gan GREM1 ac ISLR yn gyrru carcinogenesis colorefrol. Gastroenteroleg. 2021; 160(4): 1224-39.
14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Rolau amlbwrpas ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser mewn canser colorefrol a goblygiadau therapiwtig. Blaen Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.
15. Canwyd PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn cynhyrchu Netrin-1 i reoli plastigrwydd celloedd canser. Canser Res. 2019; 79(14):3651–61.
16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Rôl ffibroblastau stromatig sy'n gysylltiedig â chanser mewn canser metastatig y colon i'r afu a'u proffiliau mynegiant. Oncogene. 2004; 23(44):7366–77.
17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Mae ffibroblastau hepatig sy'n gysylltiedig â charsinoma yn hyrwyddo ymateb ymaddasol mewn celloedd canser y colon a'r rhefr sy'n atal amlhau ac apoptosis: mae celloedd anwrthiannol yn marw oherwydd marwolaeth celloedd nad yw'n napoptotig. Neoplasia. 2011; 13(10):931–46.
18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Mae ffibroblastau'r colon a'r rhefr sy'n gysylltiedig â chanser yn hybu metastasis trwy uwch-reoleiddio LRG1 trwy signalau stromal IL-6/STAT3. Cell Marwolaeth Dis. 2021; 13(1):16.
19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Mae rhyngweithio â chelloedd canser y colon yn gor-actifadu signalau TGF mewn ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser. Oncogene. 2014; 33(1):97–107.
20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Mae micro-amgylchedd tiwmor hypocsig yn actifadu GLI2 trwy HIF-1alpha a TGF-beta2 i hyrwyddo cemoresistance mewn canser colorectol. Proc Natl Acad Sci UDA. 2018; 115(26): e5990–9.
21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Mae mynegiant endolin ar ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn rheoleiddio ymlediad ac yn ysgogi metastasis canser y colon a'r rhefr. Canser Clin Res. 2018; 24(24): 6331–44.
22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. Mae angen IL-6 a Stat3 ar gyfer goroesiad celloedd epithelial berfeddol a datblygu canser sy'n gysylltiedig â colitis. Cell Cancr. 2009; 15(2): 103–13.
23. Putoczki TL, Thiem S, Cariadus A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 yw'r cytocin teulu IL amlycaf yn ystod tiwmorigenesis gastroberfeddol a gellir ei dargedu'n therapiwtig. Cell Cancr. 2013; 24(2): 257–71.
24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Mae actifadu STAT3 trwy IL-6/IL-11 mewn ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn hybu datblygiad tiwmor y colon a'r rhefr ac yn cydberthyn â phrognosis gwael. perfedd. 2020; 69(7): 1269–82.
25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Dibyniaeth canser colorectol ar raglen a yrrir gan TGF mewn celloedd stromal ar gyfer cychwyn metastasis. Cell Cancr. 2012; 22(5):571–84.
26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Mae Periostin yn hyrwyddo tiwmorigenesis colorefrol trwy actifadu YAP/TAZ trwy lwybr Integrin-FAK-Src. Cynrychiolydd Cell 2020; 30(3):793–806.
27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. Interleukin-6 a ryddhawyd gan ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser y colon yn hanfodol ar gyfer angiogenesis tiwmor: gwrth-interleukin derbynnydd gwrthgorff wedi'i atal angiogenesis ac atal rhyngweithio tiwmor-stroma. Br J Canser. 2014; 110(2):469–78.
28. Wang T, Cân P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Mae'r cytocin ymfflamychol IL-6 yn cymell dad-ddadacetylation FRA1 sy'n hybu priodweddau tebyg i goesyn canser y colon a'r rhefr. Oncogene. 2019; 38(25): 4932–47.
29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Targedu canser y colon a'r rhefr trwy ei ficroamgylchedd trwy atal swbstrad derbynnydd-inswlin derbynnydd IGF-1 a signalau STAT3. Oncogene. 2016; 35(20): 2634–44.
30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Mae gweithgaredd Wnt yn amddiffyn bôn-gelloedd canser y colon ac yn cael ei reoleiddio gan y micro-amgylchedd. Nat Cell Biol. 2010; 12(5):468–76.
31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Mae'r micro-amgylchedd tiwmor yn ennyn ymwrthedd cynhenid i atalyddion RAF trwy secretion HGF. Natur. 2012; 487(7408):500–4.
32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. Mae WNT2 sy'n deillio o ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn cynyddu angiogenesis tiwmor mewn canser y colon. Angiogenesis. 2020; 23(2): 159–77.
33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn secretu Wnt2 i hybu dilyniant canser mewn canser colorefrol. Med Cancr. 2019; 8(14):6370–82.
34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Mae rheoleiddio gwahaniaethol o ensymau rheoleiddio methylation gan gelloedd stromal senescent yn gyrru ymateb celloedd canser colorectol i gyffuriau DNA-demethylating. Bôn-gelloedd Int. 2018; 2018: 6013728.
35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Mae sefydlu stromal o ffosfforyleiddiad BRD4 yn arwain at ailfodelu cromatin ac ymwrthedd atalydd BET mewn canser colorectol. Cymmun Nat. 2021; 12(1): 4441–57.
36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Mae mwtaniadau SPOP sy'n gysylltiedig â chanser y prostad yn rhoi ymwrthedd i atalyddion BET trwy sefydlogi BRD4. Nat Med. 2017; 23(9): 1063-71.
37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Mae ymwrthedd atalydd BET cynhenid mewn canser y prostad sydd wedi'i dreiglo gan SPOP yn cael ei gyfryngu gan sefydlogi protein BET ac actifadu AKT-mTORC1. Nat Med. 2017; 23(9): 1055–62.
38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Effeithiau gwrthgyferbyniol mutants SPOP sy'n benodol i ganser ar ddiraddiad protein BET a sensitifrwydd i atalyddion BET. Nat Med. 2017; 23(9): 1046–54.
39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. Mae ataliad bromodomain BET yn hyrwyddo imiwnedd gwrth-tiwmor trwy atal mynegiant PD-L1. Cynrychiolydd Cell 2016; 16(11): 2829–37.
40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Mae ataliad bromodomain BET yn gwella dyfalbarhad celloedd T a gweithrediad mewn modelau imiwnotherapi mabwysiadol. J Clin Buddsoddi. 2016; 126(9):3479–94.
41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Mae protein bromodomain BRD4 yn cyfarwyddo ac yn cynnal gwahaniaethu celloedd T CD8 yn ystod haint. J Exp Med. 2021; 218(8): e20202512.
42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Mae CAFs secretu exosomau yn hyrwyddo metastasis a gwrthsefyll cemotherapi trwy wella coesyn celloedd a thrawsnewid epithelial-mesenchymal mewn canser colorefrol. Cancr Mol. 2019; 18(1):91.
43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â charsinoma yn hybu stem a chemoroldeb canser y colon a'r rhefr trwy drosglwyddo lncRNA ecsosomaidd H19. Theranosteg. 2018; 8(14):3932–48.
44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Mae noncoding hir RNA CCAL a drosglwyddir o ffibroblastau gan ecsosomau yn hyrwyddo cemoresistance o gelloedd canser y colon a'r rhefr. Int J Canser. 2020; 146(6): 1700–16.
45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. Mae LIF yn rheoleiddio atalydd tiwmor p53 yn negyddol trwy Stat3/ID1/MDM2 mewn canserau colorectol. Cymmun Nat. 2014; 5: 5218.
46. Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Mae switsh epigenetig yn ysgogi trosi ffibroblastau yn ffibroblastau ymledol sy'n gysylltiedig â chanser. Cymmun Nat. 2015; 6: 10204.
47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Mae actifadu golygu RNA AZIN1 yn fecanwaith newydd sy'n hyrwyddo potensial ymledol ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser mewn canser colorectol. Cancr Lett. 2019; 444: 127-35.
48. Lotti F, Jarrar AC, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Mae cemotherapi yn actifadu ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser i gynnal celloedd sy'n ysgogi canser y colon a'r rhefr gan IL-17A. J Exp Med. 2013; 210(13): 2851–72.
49. Gwelodd PE, Chen J, Cân E. Targedu CAFs i oresgyn ymwrthedd therapiwtig gwrthganser. Tueddiadau Canser. 2022; 8(7): 527–55.
50. Wang W, Cheng B, Yu Q. ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser fel cynorthwywyr i roi ymwrthedd therapiwtig mewn canser. Ymwrthedd i Gyffuriau Canser. 2022; 5: 889-901.
51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Bioleg TGF mewn dilyniant canser ac imiwnotherapi. Nat Parch Clin Oncol. 2021; 18(1):9–34.
52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Mae'r actifydd trawsgrifiadol Gli2 yn modiwleiddio signalau derbynnydd cell T trwy wanhau gweithgaredd AP-1 a NFκB. J Cell Sci. 2015; 128(11): 2085-95.
53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Mae signalau draenogod yn achosi mynegiant PD-L1 ac amlhau celloedd tiwmor mewn canser gastrig. Oncotarget. 2018; 9(100): 37439.
54. Furler RL, Uittenbogaart CH. Mae GLI2 yn rheoleiddio TGF- 1 mewn celloedd dynol CD4+ T: goblygiadau mewn canser a pathogenesis HIV. PLoS UN. 2012; 7(7): e40874.
55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Draenog/GLI signalau mewn imiwnedd tiwmor - cyfleoedd therapiwtig newydd a goblygiadau clinigol. Arwydd Cymun Cell. 2019; 17(1): 172.
56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Mae lleihau hypocsia wedi'i dargedu yn adfer llid celloedd T ac yn sensiteiddio canser y prostad i imiwnotherapi. J Clin Buddsoddi. 2018; 128(11):5137–49.
57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Mae dilyniannu RNA un-gell o gelloedd NK sy'n ymdreiddio tiwmor yn datgelu bod atal ffactor trawsgrifio HIF-1alffa yn rhyddhau gweithgaredd celloedd NK. Imiwnedd. 2020; 52(6): 1075–87.
58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Mecanwaith o ddihangfa wedi'i chyfryngu gan hypocsia o imiwnedd addasol mewn celloedd canser. Canser Res. 2014; 74(3):665–74.
59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mae straen mitocondriaidd a achosir gan ysgogiad parhaus o dan hypocsia yn gyrru blinder celloedd T yn gyflym. Nat Immunol. 2021; 22(2): 205–15.
60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. Mae LRG1 yn hyrwyddo angiogenesis trwy fodiwleiddio signalau TGF endothelaidd. Natur. 2013; 499(7458):306–11.
61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: chwaraewr sy'n dod i'r amlwg mewn pathogenesis clefyd. J Biomed Sci. 2022; 29(1):6.
62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. Mae DNA o faglau allgellog neutrophil yn hyrwyddo metastasis canser trwy CCDC25. Natur. 2020; 583(7814): 133–8.
63. Hedrick CC, Malanchi I. Niwtrophils mewn canser: heterogenaidd ac amlochrog. Nat Parch Immunol. 2022; 22(3): 173–87.
64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Nodweddir amrywiaeth yn y micro-amgylchedd imiwnedd tiwmor o is-ddosbarthiadau gwahanol o adenocarcinomas gastroesophageal. Ann Oncol. 2020; 31(8): 1011-20.
65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Tiwmorau oer: her therapiwtig ar gyfer imiwnotherapi. Immunol blaen. 2019; 10: 168.
66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Tirwedd esblygol biofarcwyr ar gyfer imiwnotherapi atalydd pwynt gwirio. Nat Parch Cancr. 2019; 19(3): 133–50.
67. Sorokin L. Effaith y matrics allgellog ar lid. Nat Parch Immunol. 2010; 10(10):712–23.
68. Joyce JA, Fearon DT. Gwaharddiad celloedd T, braint imiwnedd, a micro-amgylchedd y tiwmor. Gwyddoniaeth. 2015; 348(6230):74–80.
69. Barrett RL, Pure E. Ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser a'u dylanwad ar imiwnedd tiwmor ac imiwnotherapi. Elife. 2020;9:e57243.
70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn cael eu gweithredu mewn neoplasia cychwynnol i drefnu llid sy'n hybu tiwmor mewn modd sy'n ddibynnol ar NF-kappaB. Cell Cancr. 2010; 17(2): 135–47.
71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. Mae signalau ROCK a JAK1 yn cydweithredu i reoli contractedd actomyosin mewn celloedd tiwmor a stroma. Cell Cancr. 2011; 20(2): 229–45.
72. Mae Thomas DA, Massague J. TGF-beta yn targedu swyddogaethau celloedd T sytotocsig yn uniongyrchol yn ystod osgoi tiwmor o wyliadwriaeth imiwnedd. Cell Cancr. 2005; 8(5):369–80.
73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn arwain at ddileu celloedd T CD8+T sy'n benodol i antigen er mwyn amddiffyn celloedd tiwmor. Cymmun Nat. 2018; 9(1):948.
74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Dadorchuddio CD{1}}is-set positif o ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser wedi'u nodi gan weithgarwch allfudol a chroniad celloedd T rheoliadol ffyniannus. Oncoimiwnoleg. 2018; 7(7): e1440167.
75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Mae celloedd T rheoleiddiol sy'n chwyddo tiwmor yn ysgogi metastasis canser mamari trwy signalau RANKL-RANK. Natur. 2011; 470(7335):548–53.
76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mae bôn-gelloedd mesenchymal o fewn stroma tiwmor yn hybu metastasis canser y fron. Natur. 2007; 449(7162):557–63.
77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Trosi CD ymylol4+CD25- celloedd T naïf i gelloedd T rheoleiddiol CD{4}CD25+ trwy anwythiad TGF-beta o ffactor trawsgrifio Foxp3. J Exp Med. 2003; 198(12):1875–86.
78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Mae lactate yn modiwleiddio polareiddio celloedd T CD4(+) ac yn ysgogi amgylchedd gwrthimiwnedd, sy'n cynnal dilyniant carcinoma'r prostad trwy echel TLR8/miR21. Oncogene. 2019; 38(19):3681–95.
79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. Mae TGF-beta yn atal imiwnedd math 2 i ganser. Natur. 2020; 587(7832): 115–20.
80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. Mae FAP yn hyrwyddo gwasgedd imiwnedd gan ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn y micro-amgylchedd tiwmor trwy signalau STAT3-CCL2. Gall Res. 2016; 76(14):4124–35.
81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. Mae CAFs yn siapio celloedd atal sy'n deillio o myeloid i hybu colangiocarsinoma mewnhepatig trwy 5-lipoxygenase. Hepatoleg. 2022; 75(1):28–42.
82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Mae atalydd HDAC8 detholus yn cryfhau imiwnedd gwrth-tiwmor ac effeithiolrwydd rhwystr pwynt gwirio imiwnedd mewn carsinoma hepatogellog. Sci Transl Med. 2021; 13(588):eaaz6804.
83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Mae targedu WNT2, sydd wedi'i gyfrinachu â ffibroblast sy'n gysylltiedig â chanser, yn adfer imiwnedd gwrth-tiwmor dendritig trwy gyfrwng celloedd. perfedd. 2022; 71(2): 333-44.
84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Mae dadansoddiadau un-gell yn llywio mecanweithiau therapïau wedi'u targedu â myeloid mewn canser y colon. Cell. 2020; 181(2): 442–59.
85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser yn gwella cyfoethogiad macrophage sy'n gysylltiedig â thiwmor ac yn atal swyddogaeth celloedd NK mewn canser colorectol. Cell Marwolaeth Dis. 2019; 10(4):273.
86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Mae anwythiad o drapiau allgellog neutrophil a yrrir gan stromal ac amyloid beta-ddibynnol yn modiwleiddio twf tiwmor. Cymmun Nat. 2021; 12(1):683.
87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Mae ffibroblastau sy'n deillio o garsinoma colorefrol yn modiwleiddio ffenoteip celloedd lladd naturiol a sytowenwyndra gwrth-tiwmor. Med Oncol. 2013; 30(3):663.
88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â charsinoma hepatogellog yn sbarduno camweithrediad celloedd NK trwy PGE2 ac IDO. Cancr Lett. 2012; 318(2): 154–61.
89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Mae ffibroblastau sy'n gysylltiedig â melanoma yn modiwleiddio ffenoteip cell NK a sytowenwyndra antitumor. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(49):20847–52.
90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Mynegiant genynnol gwahaniaethol o gelloedd myeloid CD33(+) sy'n tiwmor ymdreiddio mewn canser y colon a'r rhefr uwch yn erbyn cam cynnar. Imiwnedd Imiwnol Canser. 2021; 70(3):803–15.
91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Troi tiwmorau oer yn boeth: o fecanweithiau moleciwlaidd i gymwysiadau clinigol. Tueddiadau Immunol. 2022; 43(7):523–45.
92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Mae dosau isel dros dro o gyfryngau DNA-demethylating yn cael effeithiau gwrth-tiwmor parhaol ar gelloedd tiwmor hematolegol ac epithelial. Cell Cancr. 2012; 21(3):430–46.
93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Mae atal methylation DNA yn achosi ymateb interfferon mewn canser trwy dsRNA gan gynnwys retroviruses mewndarddol. Cell. 2015; 162(5):974–86.
94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Newidiadau i ymateb imiwn canser yr ysgyfaint lle nad yw'r celloedd yn fach ag azacytidine. Oncotarget. 2013; 4(11): 2067–79.
95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Mae atal signalau STING trwy dawelu epigenetig a threiglad missens yn rhwystro cynhyrchu cytocin wedi'i gyfryngu â difrod DNA. Oncogene. 2018; 37(15): 2037–51.
96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Atal STING sy'n gysylltiedig â cholled LKB1 mewn canser yr ysgyfaint a yrrir gan KRAS. Canser Discov. 2019; 9(1):34–45.
97. Xia T, Konno H, Barbwr GN. Mae colli signalau STING yn rheolaidd mewn melanoma yn cyfateb i dueddiad i oncolysis firaol. Gall Res. 2016; 76(22):6747–59.
98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barbwr GN. Mae dadreoleiddio signalau STING mewn carcinoma colorefrol yn cyfyngu ar ymatebion difrod DNA ac yn cydberthyn â tumorigenesis. Cynrychiolydd Cell 2016; 14(2): 282-97.
99. Janin M, Esteller M. Deffroad epigenetig o ddynwared firaol mewn canser. Canser Discov. 2020; 10(9): 1258–60.
100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Ail-elfennau mewndarddol a'r ymateb dynwared firaol mewn therapi canser a homeostasis cellog. Canser Discov. 2021; 11(11): 2707–25.
101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Mae asiantau dadmethylating DNA yn targedu celloedd canser colorectol trwy ysgogi dynwared firaol trwy drawsgrifiadau mewndarddol. Cell. 2015; 162(5):961–73.
102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Mae abladiad LSD1 yn ysgogi imiwnedd gwrth-tiwmor ac yn galluogi blocâd pwynt gwirio. Cell. 2018; 174(3):549–63.
103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Mae ataliad EZH2 yn actifadu echel straen dsRNA-STING-interfferon sy'n cryfhau ymateb i rwystr pwynt gwirio PD-1 mewn canser y prostad. Nat Canser. 2021; 2(4):444–56.
104. Cuellar TL, Herzner AC, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Mae tawelu retrotransposons gan SETDB1 yn atal yr ymateb interfferon mewn lewcemia myeloid acíwt. J Cell Biol. 2017; 216(11):3535–49.
105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Mae ymhelaethu ar gromosom 1q21.3 yn fiofarciwr y gellir ei olrhain ac yn darged gweithredu ar gyfer canser y fron yn digwydd eto. Nat Med. 2017; 23(11): 1319–30.
106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Mae tawelu epigenetig gan SETDB1 yn atal imiwnogenigrwydd cynhenid tiwmor. Natur. 2021; 595(7866): 309–14.
107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. Mae KDM5B yn hyrwyddo osgoi imiwnedd trwy recriwtio SETDB1 i dawelu elfennau retro. Natur. 2021; 598(7882):682–7.
108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Mae'r histone methyltransferase SETDB1 yn rheoli uniondeb llinach celloedd cynorthwy-ydd T trwy atal retroviruses mewndarddol. Imiwnedd. 2019; 50(3):629–44.
109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Mae proffil mRNA cysylltiedig â gama IFN yn rhagweld ymateb clinigol i rwystr PD-1. J Clin Buddsoddi. 2017; 127(8): 2930–40.
110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Mae tawelu epigenetig o gemocines math TH1-yn siapio imiwnedd tiwmor ac imiwnotherapi. Natur. 2015; 527(7577):249–53.
111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mae treigladau gyrrwr epigenetig mewn ARID1A yn siapio ffenoteip imiwnedd canser ac imiwnotherapi. J Clin Ymchwilio. 2020; 130(5): 2712-26.
112. Mae Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH yn darged therapiwtig effeithiol mewn canser y prostad a yrrir gan MYC. Cynrychiolydd Cell 2014; 8(1): 204-16.
113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. Mae signalau STING dibynnol IFI yn rheolydd hanfodol ar gyfer ymateb imiwn gwrth-HER2 mewn canser y fron HER{16-. Proc Natl Acad Sci UDA. 2022; 119(31): e2201376119.
114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Mynegiant o antigenau dosbarth I HLA ac adfer ymateb CTL sy'n benodol i antigen mewn celloedd melanoma yn dilyn 5-aza-2'-driniaeth deoxycytidine. Int J Canser. 2001;94(2):243–51.Tudalen 16 o 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1
115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Mae atal methylation DNA yn actifadu antigenau canser-testis a mynegiant y peiriannau prosesu a chyflwyno antigen mewn celloedd canser y colon a'r ofari. PLoS UN. 2017;12:e0179501.
116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Mynegiant cynyddol o coregulator derbynnydd androgen MAGE-11 mewn canser y prostad gan hypomethylation DNA ac AMP cylchol. Mol Cancr Res. 2009; 7(4):523–35.
117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mecanwaith dibynnol ar hyrwyddwr sy'n arwain at hypomethylation dethol o fewn rhanbarth 5' y genyn MAGE-A1 mewn celloedd tiwmor. Mol Cell Biol. 2004; 24(11):4781–90.
118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Mae gwella epigenetig o brosesu a chyflwyniad antigen yn hyrwyddo adnabyddiaeth imiwn o diwmorau. Gall Res. 2008; 68(23):9601–7.
119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Mae'r microamgylchedd tiwmor yn rhwystr metabolig i gelloedd T effeithydd ac imiwnotherapi. Elife. 2020;9:e55185.
120. Wherry EJ, Kurachi M. Mewnwelediadau moleciwlaidd a cellog i orludded celloedd T. Nat Parch Immunol. 2015; 15(8):486–99.
121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Gwahaniaethu celloedd T mewn haint cronig a chanser: addasu swyddogaethol neu flinder? Nat Parch Immunol. 2014; 14(11):768–74.
122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Mae is-setiau o gelloedd T CD8(+) disbyddedig yn cyfryngu rheolaeth tiwmor yn wahanol ac yn ymateb i rwystr pwynt gwirio. Nat Immunol. 2019; 20(3):326–36.
123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Mae sefydlogrwydd epigenetig celloedd T wedi'u disbyddu yn cyfyngu ar wydnwch yr ailfywiogi gan rwystr PD-1. Gwyddoniaeth. 2016; 354(6316): 1160–5.
124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Tirwedd epigenetig blinder celloedd T. Gwyddoniaeth. 2016; 354(6316):1165–9.
125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Diffinio cyflyrau celloedd T sy'n gysylltiedig ag ymateb i imiwnotherapi pwynt gwirio mewn melanoma. Cell. 2018; 175(4):998–1013.
126. Ghoneim AU, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Mae rhaglenni epigenetig de novo yn atal adnewyddiad celloedd T PD-1 wedi'i gyfryngu gan rwystr. Cell. 2017; 170(1): 142–57.
