Sgwrs ar draws yr ysgyfaint-arennau yn ystod ARDS: DAMPs Mitocondriaidd yn Ymuno â'r Sgwrs
Mar 27, 2022
Nodweddir syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS) gan hypoxemia ac ymdreiddiadau ysgyfaint radiograffeg dwyochrog mewn ymateb i sarhad lleol neu systemig. Haint yw achos mwyaf cyffredin ARDS, gan gynnwys haint firaol gyda SARSCoV2. Mae'r pandemig COVID19 parhaus wedi amlygu marwoldeb ac afiachusrwydd ARDS. Er bod rhai cleifion ag ARDS yn marw o hypoxemia anhydrin ac ocsigeniad annigonol, mae canran uwch yn marw o fethiant aml-organ cynyddol (1). Mae croes-siarad niweidiol rhwng organau yn cyfrannu at fethiant aml-organ mewn cleifion ag ARDS, er nad yw'r mecanweithiau ar gyfer hyn yn digwydd yn gwbl ddealladwy o hyd.
BYDD CISTANCHE YN GWELLA CLEFYD YR AREN/ARENAU
Anaf i'r arennauyn gyffredin mewn cleifion ag ARDS ac yn gysylltiedig â mwy o farwolaethau (2). Prif gynheiliad therapi ar gyfer ARDS yw gofal cefnogol gydag awyru mecanyddol. Yn anffodus, gall awyru mecanyddol achosi anaf i'r arennau, a chleifion sydd angen awyru mecanyddol ag acíwtanaf i'r arennau (AKI) â marwolaethau uwch o gymharu â'r rhai hebanaf i'r arennau(3). Er y credir amlaf bod AKI yn ddilyniant o anaf i’r ysgyfaint yn ystod ARDS, mae’r croes-siarad rhwng yr organau hyn yn ddeugyfeiriadol a gall anaf i’r ysgyfaint ddatblygu fel cymhlethdod AKI. Oedema ysgyfeiniol oherwydd gorlwytho cyfaint yw'r cymhlethdod pwlmonaidd mwyaf adnabyddadwyarennolcamweithrediad, ond yn ystod y blynyddoedd diwethaf mae wedi dod yn amlwg bod yna fecanweithiau eraill sy'n cyfrannu at anaf i'r ysgyfaint yn dilyn AKI (4). Mae astudiaethau blaenorol wedi defnyddio dulliau diduedd, megis proffilio trawsgrifomig o feinwe'r ysgyfaint, i archwilio mecanweithiau anaf i'r ysgyfaint a achosir gan AKI (4); fodd bynnag, mae ein dealltwriaeth o sut mae anaf i'r ysgyfaint yn datblygu yn dilyn AKI yn parhau i fod yn anghyflawn.
Geiriau allweddol:anaf i'r arennau; trawsblannu aren; aren; arennol; camweithrediad arennol
BYDD CISTANCHE YN GWELLA DIALYSIS AREN/ARENOL
Yn y rhifyn hwn o'r Journal, mae Hepokoski et al. (5) adeiladu ar y llenyddiaeth hon ac archwilio mecanweithiau anaf i'r ysgyfaint yn dilyn AKI gan ddefnyddio metabolomeg heb ei dargedu mewn model oarennolanaf isgemia-atlifiad (I/R). Fe wnaethant broffilio metabolomig o'r ysgyfaint,aren, a phlasma yn dilyn sefydlu anaf i'r ysgyfaint o AKI isgemig a chanfuwyd cynnydd mewn metabolion sy'n gysylltiedig ag ocsidiad asid brasterog (FAO) yn y ddau organ a'r plasma. Mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod nam ar swyddogaeth mitocondriaidd yn yr ysgyfaint a'r plasma canlynolarennolI/R. Ynghyd â'r newidiadau metabolaidd hyn mae patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod mitocondriaidd (mtDAMPs) yn cronni, gan gynnwys DNA mitocondriaidd (mtDNA) a ffactor trawsgrifio mitocondriaidd A (TFAM) yn y lavage plasma a broncoalfeolar. Yn ddiddorol, pan oedd mtDAMPs wedi'u hynysu o isgemiaarennaueu rhoi i lygod heb eu hanafu, gwelwyd cynnydd tebyg mewn metabolion FAO yn yr ysgyfaint. Mae'r data hyn yn nodi mecanwaith a allai fod yn newydd ar gyfer anafiadau isgemig sylfaenolarenyn arwain at ryddhau DAMPs mitocondriaidd, sydd yn ei dro, yn cyfrannu at ddatblygiad anaf i'r ysgyfaint.
Mae'r mecanweithiau oaren-archwiliwyd traws-siarad ysgyfaint yn ystod AKI yn flaenorol gan ddefnyddio modelau rhag-glinigol. O ystyried bod I/R a ffurfiau eraill oanaf i'r arennauyn gysylltiedig â llid lleol a systemig, mae sawl grŵp wedi astudio sut y gall cylchredeg cytocinau pro-lidiol arwain at anaf i'r ysgyfaint. Mae lefelau plasma interleukin-6 (IL-6) yn cynyddu mewn cleifion ag AKI ac ARDS ac mewn sawl model cyn-glinigol o AKI. Mae Klein et al. (6) yn dangos bod llygod taro IL-6- wedi'u hamddiffyn rhag anaf i'r ysgyfaint yn dilyn AKI oherwydd isgemia neu neffrectomi dwyochrog. Mae grwpiau eraill wedi dangos bod cemocinau neutrophil megis KC/IL-8 yn cynyddu mewn modelau murine o AKI isgemig a chleifion ag AKI (4). Mecanwaith arall y gall anaf i un organ arwain at anaf arall o bell yw trwy ryddhau moleciwlau a elwir yn batrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs). Yn fwyaf aml mae'r moleciwlau hyn yn broteinau mewngellol sy'n arwain at ymateb llidiol pan gânt eu rhyddhau i'r gofod allgellog yn dilyn difrod i feinwe. Mae'n hysbys bod proteinau mitocondriaidd allgellog ac asidau niwclëig (hy, mtDAMPs) yn chwarae rhan yn pathogenesis AKI o sepsis (7). Hepokoski a chydweithwyr yw'r cyntaf i ddangos bod mtDAMPs gan y rhai a anafwydarenyn cael eu rhyddhau i'r cylchrediad ac yn cyfrannu at ddatblygiad anaf i'r ysgyfaint.
BYDD CISTANCHE YN GWELLA HEINTIAD YR AREN/ARENAU
Mae camweithrediad metabolaidd, gan gynnwys FAO â nam, wedi'i ddangos mewn cleifion ag ARDS (8). Fodd bynnag, nid yw'n glir ai'r gwahaniaethau metabolaidd a welwyd gan Hepokoski a chydweithwyr yw achos agos anaf i'r ysgyfaint o mtDAMPs neu o ganlyniad i'r anaf hwnnw. Mae'r gwahaniaeth yn bwysig gan y gallai hysbysu pa strategaethau sydd fwyaf tebygol o atalaren- anaf i'r ysgyfaint a achosir. Canfu Cui a chydweithwyr (9) yn ddiweddar fod llygod a oedd yn agored i endotoxin intratracheal wedi amharu ar FAO mewn celloedd epithelial alfeolaidd a bod triniaeth gyda therapi sy'n uwchreoleiddio FAO (hy, fenofibrate) yn amddiffynnol. Mae eu gwaith yn awgrymu y gall rhai gwahaniaethau metabolaidd fod yn achos agos anaf i'r ysgyfaint ac y gallai triniaeth â chyffuriau sy'n adfer FAO fod yn strategaeth ymarferol i atal anaf i'r ysgyfaint wrth osod AKI. Fel strategaeth amgen, mae Hepokoski et al. awgrymu targedu mtDNA yn uniongyrchol gan ddefnyddio DNAse i dorri ar draws y cyfathrebu niweidiol rhwng yarenac ysgyfaint. Ar hyn o bryd, nid yw'n glir a fydd targedu'r cyfathrebiadau peryglus neu'r gwahaniaethau metabolaidd yn strategaeth fwy effeithiol i atal anaf i'r ysgyfaint oherwydd AKI.
Mae'r astudiaeth gan Hepokoski et al. mae ganddo rai cyfyngiadau sy'n werth eu nodi. Er bod y model I/R yn uniongyrchol berthnasol ar gyferanaf arennolarsylwi ar ôl ataliad ar y galon neutrawsblannu aren, mae'r awduron yn cydnabod bod terfyniad llwyr oarennolnid yw cymrawd gwaed yn digwydd yn aml yn yr uned gofal dwys (ICU). Fodd bynnag, mae isgemia oarenhypoperfusion yn ystod sioc yw un o achosion mwyaf cyffredin AKI mewn cleifion ICU. Mae hefyd yn anodd gwybod a yw mtDAMPs yn chwarae rhan yn natblygiad anaf i'r ysgyfaint mewn cleifion ag AKI gan fod yr holl ddata hyd yma yn dod o fodel murine. Ynghyd ag effeithiau llidiol I / R, roedd y llygod a astudiwyd hefyd yn debygol o fod â namarennolswyddogaeth, a allai fod wedi cyfrannu at y newidiadau metabolaidd a welwyd yn yr ysgyfaint. Mae metaboledd celloedd ac organau yn brosesau deinamig, ac ymchwiliodd yr awduron i'r newidiadau hyn ar un adeg gynnar. Yn olaf, mae rhywfaint o dystiolaeth y gwelir gwahaniaethau metabolaidd ar ôl I / R o welyau meinwe eraill, sy'n awgrymu efallai na fydd y ffenomen hon yn benodol i anaf i'r ysgyfaint a achosir gan AKI (10). Gobeithiwn y bydd astudiaethau yn y dyfodol yn helpu i ateb y cwestiynau hyn. Serch hynny, rydym yn canmol yr awduron am gyfrannu at ein dealltwriaeth o groes-siarad niweidiol rhwng yr aren a'r ysgyfaint yn ystod salwch critigol a chredwn fod y canfyddiadau hyn yn cynrychioli cam pwysig tuag at therapi wedi'i dargedu ar gyfer ARDS.
