Gwerthusiad PBPK Seiliedig ar Efelychu O Ffactorau Risg Ganciclovir Crystalluria: Effaith Nam Arennol, Henaint, A Chymeriad Hylif Isel
Mar 03, 2022
ABSENOLDEB
Mae arweiniad dosio yn aml yn ddiffygiol ar gyfer cronigclefyd yr arennau(CKD) oherwydd eithrio cleifion o'r fath o dreialon clinigol canolog. Mae modelu ffarmacocinetig sy’n seiliedig ar ffisiolegol (PBPK) yn cefnogi dosio ar sail model pan fo diffyg data clinigol, ond mae cymhwyso’r dulliau hyn i gleifion â nam arnyntswyddogaeth arennolnad yw wedi cyrraedd aeddfedrwydd llawn eto. Yn yr astudiaeth gyfredol, datblygwyd model ganciclovir PBPK ar gyfer cleifion â normalswyddogaeth arennolac wedi'i ymestyn i'r boblogaeth CKD. Archwiliwyd newidiadau cysylltiedig â CKD mewn secretiad tiwbaidd yn y mecanistigarenmodel a'i weithredu naill ai fel dirywiad cymesur neu anghymesur o'i gymharu â GFR. Gwerthuswyd risg Crystalluria mewn gwahanol leoliadau clinigol (henaint, CKD difrifol, a chymeriant hylif isel) trwy efelychu crynodiadau dwythell casglu medullary ganciclovir (MCD). Roedd y model ganciclovir PBPK yn dal newidiadau a arsylwyd mewn pwyntiau terfyn ffarmacocinetig systemig mewn CKD ysgafn-i-ddifrifol; roedd y tueddiadau hyn yn amlwg waeth beth fo'r mecanwaith pathoffisiolegol tybiedig o newid secretion tiwbaidd gweithredol yn y model. Nodwyd ychydig iawn o wahaniaeth mewn crynoadau MCD ganciclovir efelychiadol rhwng oedolion ifanc a phoblogaethau geriatrig â normalswyddogaeth arennola llif wrin (1 mL/munud), gyda chrynodiadau is yn cael eu rhagweld ar gyfer cleifion CKD difrifol. Nodwyd risg crystalluria uchel ar lif wrin gostyngol (0.1 mL/mun) wrth i grynodiadau MCD ganciclovir efelychiadol fynd y tu hwnt i'w hydoddedd (2.6-6 mg/mL), waeth beth fo'r gwaelodolswyddogaeth arennol. Amlygodd y dadansoddiad bwysigrwydd dosbarthiad priodol o ddata systemau rhith-destunau mewn poblogaethau CKD. Mae'r model ganciclovir PBPK yn dangos gallu'r offeryn trosiadol hwn i archwilio effeithiau unigol a chyfunol oedran, llif wrin, aarennolnam ar gyffuriau lleolarennolcysylltiad.
Geiriau allweddol:clefyd cronig yn yr arennau; Model ffarmacocinetig sy'n seiliedig ar ffisiolegol; Model yr arennau;anaf i'r arennau;swyddogaeth arennol
RHAGARWEINIAD
Nifer yr achosion o gronig yn fyd-eangclefyd yr arennau(CKD) a'r baich cysylltiedig ar ofal iechyd yn sylweddol ac yn cynyddu, ar yr un pryd â chynnydd yn y boblogaeth sy'n heneiddio [1]. Oherwydd y cysylltiad â namswyddogaeth arennol gyda chyd-forbidrwydd, yn enwedig clefyd cardiofasgwlaidd a diabetes, mae cleifion CKD angen amlfferylliaeth yn aml i gefnogi eu hanghenion iechyd. O ganlyniad, mae'r tebygolrwydd o ryngweithio cyffuriau-cyffuriau yn cynyddu, sydd, yn ogystal â namarennola dileu cyffuriau hepatig, yn cynyddu'r risg o ddigwyddiadau cyffuriau niweidiol i'r cleifion hyn, gan gynnwys a achosir gan gyffuriauanaf i'r arennau[2, 3]. Mae'r ffactorau uchod yn her i ddatblygwyr cyffuriau, rheoleiddwyr a rhagnodwyr reoli anghenion dosio cyffuriau cleifion CKD yn ddiogel. Gan waethygu'r sefyllfa, mae canllawiau dosio CKD yn aml yn ddiffygiol o labeli cynhyrchion cyffuriau oherwydd bod y cleifion hyn yn cael eu heithrio'n gyffredinol o dreialon clinigol canolog, er bod ymdrechion diweddar gan glinigwyr a chyrff rheoleiddio yn anelu at wneud treialon yn fwy cynhwysol [4-8].
BYDD CISTANCHE YN GWELLA CLEFYD YR AREN/ARENAU
Mae modelu ac efelychu ffarmacocinetig ar sail ffisiolegol (PBPK) yn arf trosiadol defnyddiol i gefnogi datblygiad cyffuriau ac ymarfer clinigol [9-13]. Mae modelu PBPK yn caniatáu archwilio ac adnabod nodweddion ffisiolegol a demograffig, yn ogystal â phriodweddau cyffuriau, sydd bwysicaf wrth bennu amlygiad systemig a meinwe cyffuriau [14-16]. Trwy gyfrif am effeithiau cyfunol ffactorau risg lluosog, mae efelychiadau PBPK yn galluogi adnabod cleifion sydd â risg uwch o ddigwyddiadau niweidiol. Awgrymodd drafft a gyhoeddwyd yn ddiweddar o Ganllawiau Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA) y gallai efelychiadau PBPK lywio nodweddu ffarmacocineteg (PK) yn gynnar mewn pynciau â nam gwirioneddol, er mwyn cefnogi cynnwys y cleifion hyn mewn treialon clinigol cyfnod hwyr, gydag addasiad priodol. i ddos, os oes angen [5]. Yn ogystal, gall modelu PBPK fod yn ddefnyddiol i lywio addasiad dos mewn cronigclefyd yr arennaucleifion pan fo gwybodaeth labelu yn ddiffygiol.
Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a surge in publications reporting PBPK simulations in CKD over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>Roedd 60 y cant o ymdrechion modelu PBPK-CKD a adroddwyd yn canolbwyntio ar gyffuriau sy'n cael eu dileu yn bennaf gan fetaboledd hepatig (Ffig. 1 C). Mewn cyferbyniad, mae llai o sylw wedi'i roi i efelychu effeithiau CKD ararennolysgarthiad gan ddefnyddio mecanistigarenmodelau (16 y cant) ac ar amlygiad lleol i gyffuriau ynarennau(6 y cant ) ( Ffig. 1 C ), gan amlygu bylchau yn yr ymchwil gyfredol. Er bod llwyfannau meddalwedd PBPK masnachol yn cael eu cymhwyso'n eang yn y llenyddiaeth (Ffig. 1E), mae gwerthusiad trylwyr o'u gallu i gynhyrchu pynciau treial rhithwir realistig ar gyfer gwahanol gamau o CKD yn dal i fod yn ddiffygiol.
Cydnabyddir yn gyffredin fod y ddauarennolmae prosesau secretion tiwbaidd a hidlo glomerwlaidd yn cael eu heffeithio gan CKD [17]. Fodd bynnag, nid yw'r union fecanwaith (mecanweithiau) sy'n gyfrifol am y dirywiad mewn swyddogaeth secretiad tiwbaidd, a maint cymharol y dirywiad o'i gymharu â hidlo glomerwlaidd, wedi'u nodweddu'n llawn [14, 18]. Mae mecanweithiau arfaethedig yn cynnwys (i) colli celloedd tiwbaidd procsimol swyddogaethol; (ii) colli mynegiant cludwr ym mhob cell tiwbaidd procsimol swyddogaethol; (iii)arennolataliad cludwr gan docsinau uremig; ac (iv) aflonyddwch i'r mecanwaith cludo (arfaethedig) wedi'i hwyluso gan albwmin [14, 19, 20]. Gall y newidiadau arfaethedig hyn sy'n gysylltiedig â chlefydau mewn secretion gweithredol fod naill ai'n gymesur (hy yn unol â'r 'rhagdybiaeth neffron gyfan' (INH, [21]) neu'n anghymesur â newidiadau cyfatebol yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd Cysondeb y gwahanol fecanweithiau credadwy hyn (a'u graddau) wrth egluro data PK clinigol mewn cleifion CKD wedi'i archwilio gan ddefnyddio modelau empirig a mecanistig/PBPK [14, 20, 22-26] Yn ogystal â chrynodiadau plasma, mae cymhlethdod strwythurol mecanistigarenmae modelau'n galluogi efelychu datguddiad cyffuriau lleol (mewn tiwbaidd) a gwahaniaethau tiwbaidd rhanbarthol ac asesu rhai senarios (ee risg o grisialuria mewn amodau llif wrin isel) [27-29]. Fodd bynnag, nid yw efelychiadau o'r fath wedi'u hadrodd eto ar gyfer cleifion CKD.
Mae triniaeth â nifer o gyffuriau gwrthfeirysol yn gysylltiedig â dyddodiad grisial o'r cyffur yn y tiwbiau neffron, sy'n arwain at nephrolithiasis mewn rhai achosion.arenffurfio cerrig), rhwystr tiwbaidd, ac acíwt dilynolanaf i'r arennau[30]. Mae dyodiad yn digwydd oherwydd y mecanwaith canolbwyntio wrinol yn y tiwbyn nephron, gan arwain at grynodiadau cyffuriau uchel o fewn yr hidlydd tiwbaidd sy'n fwy na'r hydoddedd dyfrllyd. Cynghorir cleifion a ragnodir y cyffuriau hyn i gynnal cymeriant hylif er mwyn lleihau'r risg o wlybaniaeth mewn tiwbaidd [31, 32]. Mae tystiolaeth gyfyngedig yn awgrymu y gallai CKD sy'n bodoli eisoes fod yn ffactor risg ar gyfer y mecanwaith penodol hwn oniwed i'r arennau[33]. Nid yw gwybodaeth glinigol ynghylch a yw oedran hŷn yn ei hanfod yn ffactor risg ar gyfer neffrolithiasis a achosir gan gyffuriau yn glir, er bod oedran hŷn yn gyffredinol yn gysylltiedig â llai o hylif yn cael ei yfed.Nod yr astudiaeth gyfredol oedd perfformio efelychiadau PBPK o'r lleolarennolgwarediad ganciclovir mewn cleifion â difrifoldeb gwahanolarennolnam ac archwilio'r berthynas rhwng plasma ganciclovir aarennolamlygiad a phriodweddau demograffig a ffisiolegol amrywiol. Dewiswyd Ganciclovir fel cyffur enghreifftiol gan ei fod yn cael ei ddileu yn bennaf heb ei newid yn yr wrin, yn rhannol trwy gyfryngu OAT1 ac OAT{2-arennolsecretion gweithredol [34-37], yn hydroffilig gyda athreiddedd pilen gwael [38] (hy disgwylir adamsugniad tiwbaidd dibwys), ac mae ganddo adroddiadau clinigol o wlybaniaeth grisial mewn wrin. Namswyddogaeth arennolwedi bod yn gysylltiedig â ganciclovir sydd wedi lleihau'n sylweddolarennolclirio ysgarthiad (CLR), a adlewyrchir yn yr addasiad dos a argymhellir yn y label cynnyrch cyffuriau ar gyfer y cleifion hyn [31]. Yn yr astudiaeth gyfredol, gwerthuswyd risg crystalluria trwy fodelu PBPK o wahanol leoliadau clinigol (henaint, CKD difrifol, a chymeriant hylif isel, ar wahân ac fel ffactorau risg cyfunol) a thrwy efelychu crynodiadau dwythell casglu medullary o ganciclovir. Yn ogystal, trafodwyd yn feirniadol gadernid modelau poblogaeth CKD a dosbarthiad paramedrau ffisiolegol/system mewn cleifion rhithwir.
DULLIAU
Data ffarmacocinetig clinigol Ganciclovir mewn pynciau iach a gyda difrifoldebau cronig amrywiolclefyd yr arennau, ynghyd â demograffeg cyfatebol a data dylunio treialon, o'r llenyddiaeth a adolygwyd gan gymheiriaid ac Adolygiadau Ffarmacoleg Glinigol a Labeli Cyffuriau Cymeradwy yr FDA. Yn gyfan gwbl, data PK ar gyfer normalswyddogaeth arennolar gael ar gyfer 64 o bynciau (5 astudiaeth glinigol) ar ôl rhoi ganciclovir mewnwythiennol a 82. pwnc (5 astudiaeth) ar ôl rhoi ei gynnyrch valganciclovir ar lafar (Deunydd Atodol, Tablau S4-S6). Cafodd data gan dderbynyddion trawsblaniadau afu [39] eu heithrio o'r dadansoddiad cyfredol oherwydd (i) y cyfyngiad a adroddwyd ar ddefnyddio creatinin serwm felswyddogaeth arennolbiomarcwr yn y cleifion hyn a (ii) gwahaniaethau ffarmacocinetig posibl o gymharu â phynciau iach [40]. Ar gyfer cleifion CKD, roedd data PK clinigol ar gael ar gyfer 8 pwnc ar ôl gweinyddu IV o ganciclovir a 18 o bynciau yn dilyn rhoi valganciclovir trwy'r geg (Deunydd Atodol, Tablau S7-S10). Pynciau â difrifoldeb gwahanolarennolnam wedi'u cynnwys, gydag ystod ddeg gwaith rhwng y cliriad creatinin uchaf ac isaf a > 40-ystod plyg mewn creatinin serwmPerfformiwyd modelu ac efelychu PBPK mewn modd cam-ddoeth (Ffig. 2) gan ddefnyddio platfform efelychydd Simcyp (fersiwn 19.1; Certara, Sheffield, DU). Lle bynnag y bo modd, cyflawnwyd efelychiadau yn dilyn y cynlluniau treialu penodol a adroddwyd yn yr astudiaethau clinigol a chyda 100 o dreialon rhithwir. Roedd efelychiadau o senarios damcaniaethol (hy lle nad oedd data clinigol penodol ar gael i'w cymharu) yn defnyddio o leiaf 200 o bynciau rhithwir fesul poblogaeth rithwir i efelychu amrywioldeb rhwng unigolion.
Mireinio Model PBPK Ganciclovir: Pynciau â Swyddogaeth Arennol ArferolAdroddwyd yn flaenorol ar baramedrau model cyffuriau-benodol ar gyfer ganciclovir gan ddefnyddio fersiwn gynharach (v15r1) o'r meddalwedd [23]. Cafwyd y ffl cyfansawdd Simcyp cyfatebol o ystorfa ar-lein Simcyp ( https:// members.simcyp.com/account/repository/ ). Roedd y model ganciclovir yn defnyddio'r model amsugno trefn gyntaf (gweinyddu llafar) neu chwistrelliad / trwythiad gorchymyn sero (gweinyddu mewnwythiennol), model dosbarthu corff cyfan gyda'r holl feinweoedd yn cael eu disgrifio fel rhai â chyfradd darlifiad cyfyngedig, ac eithrioaren[41, 42]. Ganciclovir dileu yn bennaf ganarennolysgarthiad, gyda chyfraniad bach o metaboledd a neilltuwyd yn fympwyol i'r afu. Y athreiddedd-gyfyngedigarenadroddwyd yn flaenorol ar y model a ddefnyddir yma [43, 44]; dangosir y cynllun model yn Ffigur Atodol S1.
Dilyswyd y paramedrau cyffuriau-benodol i sicrhau perfformiad y model yn y fersiwn meddalwedd gyfredol. Oherwydd anghysondebau rhwng data PK efelychiedig ac a arsylwyd ar ôl rhoi ganciclovir mewnwythiennol mewn pynciau â normalswyddogaeth arennol, mireinio'r model ganciclovir PBPK trwy drosi'n ôl o'r data clinigol IV (ee defnyddio amcangyfrif paramedr / gosod model neu ddadansoddiad sensitifrwydd) [9, 45] (Tabl S11). Yn benodol, mireiniwyd y ffracsiwn tybiedig o ganciclovir a ysgarthu mewn wrin (fe) a CLR, trwy nodi'r cliriad cynhenid metabolig hepatig (CLint, bodloni; heb ei briodoli i unrhyw ensym penodol) a chliriad cynhenid cludwr anion organig (OAT)1 ( paramedrau CLint, OAT1). Er bod tystiolaeth in vitro yn awgrymu y gallai ganciclovir hefyd fod yn swbstrad ar gyfer OAT2 ac OAT3 [37], roedd amlinellu cyfraniadau cludwyr OAT unigol i dderbyniad ganciclovir i gelloedd tiwbyn procsimol y tu allan i gwmpas yr astudiaeth gyfredol. Felly, ystyriwyd bod y nifer a oedd yn cael eu cyfryngu gan gludwr i gelloedd tiwbyn procsimol yn baramedr cludwr derbyniad 'lwmpio' sengl yn y model, a elwir yma yn 'OAT1', yn gyson â'r cyhoeddiad blaenorol [23]. Disgrifiwyd amsugno llafar a throsi hydrolytig o'r prodrug valganciclovir i ganciclovir gan gysonyn cyfradd amsugno gorchymyn cyntaf (ka), fel yr adroddwyd yn flaenorol [23]. Defnyddiwyd y data ffarmacocinetig ar ôl rhoi valganciclovir ar lafar i ddilysu'r model ganciclovir PBPK. Aseswyd sensitifrwydd ac ansicrwydd paramedrau cyffuriau-benodol i werthuso dibynadwyedd model (manylion yn Deunydd Atodol, Adran 6).
Efelychiadau o Ganciclovir Pharmacokinetics mewn Poblogaethau Nam Arennolffarmacocineteg ganciclovir mewn pynciau â namswyddogaeth arennolei efelychu gan ddefnyddio cyfres o fodelau poblogaeth rhithwir oarennolnam (Tabl I), wedi'i addasu o adroddiadau blaenorol [14, 19, 23, 46, 47]. Roedd efelychiadau cychwynnol yn defnyddio poblogaethau rhithwir presennol "Sim-RenalGFR_30-60" a "Sim-RenalGFR_llai_30" yn efelychydd Simcyp (v19r1) (Tabl S13 a Blwch S1). Mae'r poblogaethau cleifion rhithwir hyn yn cyfrif am wahaniaethau sy'n gysylltiedig â chlefydau mewn paramedrau demograffig (ee oedran) a system (ee GFR,arenmaint, crynodiadau protein plasma) [48], a thybiwyd i ddechrau nad yw llif wrin yn cael ei effeithio ganarennolnam. Yn dilyn hynny, ymchwiliwyd i fodelau poblogaeth rhithwir CKD ychwanegol, credadwy yn fiolegol (Tabl I). Roedd tri model yn seiliedig ar ddynwared yr INH [21, 22] yn rhagdybio gostyngiad o naill ai (i) cellogedd tiwbyn procsimol, (ii) helaethrwydd OAT1 mewn celloedd tiwbyn procsimol, neu (iii) OAT1 ac amlgyffuriau a helaethrwydd allwthio tocsin (MATE) yn agos. celloedd tiwbyn, yn gymesur â'r gostyngiad sy'n gysylltiedig â chlefydau mewn GFR. Tybiaeth arall a archwiliwyd oedd bod cellogedd tiwbyn procsimol yn gostwng yn gymesur â GFR, tra bod newidiadau mewn gweithgaredd OAT1 yn anghymesur â'r newidiadau hyn a fyddai'n cyfrif am effaith hydoddion uremig ar OAT1 (Tabl I). Roedd amrywiadau mewn cellogedd tiwbyn procsimol a niferoedd cludo mewn modelau poblogaeth rithwir CKD yr un fath ag ar gyfer iach, oherwydd prinder data.
BYDD CISTANCHE YN GWELLA POEN YN YR AREN/ARENIAD
Cymharwyd y dosraniadau efelychiedig o baramedrau demograffig allweddol ar gyfer y poblogaethau rhithwir CKD hyn â rhai'r boblogaeth rithwir "Gwirfoddolwyr Iach" ("Gwirfoddolwyr Sim-Iach"), yn dilyn efelychiad o 1000 o bynciau rhithwir ar gyfer pob poblogaeth. Gwerthuswyd y cytundeb ar efelychiadau o ddata crynodiad plasma efelychiadol neu baramedrau PK gydag arsylwadau clinigol ar gyfer pob model poblogaeth rithwir CKD. HynnyarennolCafodd modelau poblogaeth nam a oedd yn anghyson â'r data ffarmacocinetig systemig a arsylwyd eu heithrio o ddadansoddiad dilynol. Gwerthuswyd perfformiad model Ganciclovir PBPK trwy gymharu data ganciclovir PK efelychiadol ac a arsylwyd yn erbyn data a adroddwydswyddogaeth arennoldiweddbwyntiau ar raddfeydd parhaus a gwiriadau rhagfynegol gweledol.
Effaith Oedran, Clefyd Cronig yr Arennau, a Chyfradd Llif Wrin ar Crynodiad Ganciclovir Efelychedig mewn Tiwbwl NephronGanciclovir crynodiadau luminal ym mhob rhanbarth o'rarennolefelychwyd neffron (tiwbyn agos, dolen o Henle, tiwbyn distal a dwythell gasglu) ar gyfer gwahanol grwpiau oedran (18-65, 18-95, a 65-95 oed) ac o dan amodau amrywiol o gythryblus.arennolffisioleg, sef CKD, a chyfradd llif wrin is. Roedd y boblogaeth rithwir "Geriatrig" (65-95 oed) yn cyfrif am newidiadau cysylltiedig ag oedran mewn ffisioleg megis llai o allbwn cardiaidd a dirywiad mewnswyddogaeth arennol, tra'n rhagdybio nad oes unrhyw newid sy'n dibynnu ar oedran mewn cellogedd tiwbyn procsimol neu gyflenwadau cludo cymharol, a thybio i ddechrau nad oes unrhyw newid yn y gyfradd llif wrin (1 mL/munud) o gymharu â gwirfoddolwyr iach. Perfformiwyd efelychiadau gyda 900 mg valganciclovir, a weinyddir naill ai fel dos sengl neu ddwywaith y dydd am 21 diwrnod yn unol â'r canllawiau dos ar gyfer pynciau â normalswyddogaeth arennol[31]. Roedd gwerthoedd llif wrin yn amrywio o fewn ystod ffisiolegol realistig (0.1–1 mL/munud), fel yr ymchwiliwyd yn flaenorol ar gyfer cyffuriau gyda gwahanol briodweddau athreiddedd [28], a chan gydnabod bod gallu cynhyrchu wrin yn cael ei gadw ar lefelau arferol bron. mewn cleifion CKD tanmethiant arennolyn cael ei gyrraedd [49]. Rhestrir cyfraddau llif hidlo ar gyfer gwahanol senarios yn Nhabl S14; mae cymhariaeth â'r rhai a adroddwyd yn ddiweddar ar gyfer model CKD arferol [49] yn Ffigur S5. Lle bo'n briodol, roedd crynodiadau efelychiedig mewn gwahanol ranbarthau o'r neffron
o'i gymharu â gwerthoedd hydoddedd dyfrllyd ar gyfer ganciclovir (2600-6000 mg/L; [50]) i asesu'r posibilrwydd o risg dyddodiad a crystalluria. Ystyriaeth dechnegol bwysig wrth newid y gyfradd llif wrin yn y Simcyp v19.1 o'r gwerthoedd gosod diofyn yw bod yn rhaid cymhwyso'r un cyfraddau llif hidlif, gan gynnwys cyfradd hidlo glomerwlaidd, i bob pwnc rhithwir a efelychwyd o'r ffeil boblogaeth honno. Fel y cyfryw, ni ellid bod wedi efelychu unrhyw amrywioldeb rhyng-unigol mewn cyfradd hidlo glomerwlaidd nac unrhyw gyfradd llif tiwbaidd arall yn y modd hwn. Yn ogystal, ni ellir gostwng GFR o dan 50 mL/mun/1.73 m2 (tua 40 y cant o iach) os bydd y gyfradd llif wrin hefyd yn cael ei newid. Dosbarthiadau o Bynciau Rhithiol Efelychedig Dosbarthiadau uni- a deu-amrywedd o ddata demograffig a systemau (ee oedran, pwysau corff,arenpwysau, GFR) ar gyfer 1000 o bynciau rhithwir a efelychwyd o bob un o'r modelau poblogaeth "Gwirfoddolwr Iach", "Sim-RenalGFR_30-60", a "Sim-RenalGFR_ llai_30" darparu gyda'r efelychydd Simcyp. Roedd ystodau oedran a chyfran y gwrywod/benywaidd yn gyson â'r poblogaethau diffiniedig. Ceir rhagor o wybodaeth yn Deunydd atodol, Sect. 8.
Asesiad o Berfformiad y Model Aseswyd perfformiad rhagfynegol/disgrifiadol o efelychiadau model PBPK penodol trwy gymharu'r data a arsylwyd â chanraddau canolrif, 5ed a 95fed treialon efelychiedig. Gwerthuswyd perfformiad cyffredinol gan ddefnyddio tri metrig a ddefnyddir yn gyffredin, sef, y gwall plygu cyfartalog (AFE; Eq. 1), gwall plyg cymedrig geometrig (GMFE; a elwir hefyd yn wall plyg cyfartalog absoliwt; Eq. 2), a gwall sgwâr cymedrig gwraidd (RMSE ; Eq. 3). Ar gyfer dilysu model, y meini prawf derbyn oedd (i) astudiaethau unigol o fewn cyfwng hyder 99 y cant o amgylch y cymedr geometrig ar gyfer data a arsylwyd [51] a (ii) GMFE ac AFE o fewn 1.25-plyg (terfynau biogyfwerth) a deublyg ( meini prawf a ddefnyddir yn gyffredin ar gyfer rhagfynegiadau ffarmacocinetig [52]).
CANLYNIADAU
Mireinio a Dilysu Model PBPK Ganciclovir mewn Swyddogaeth Arennol ArferolPerfformiwyd efelychiadau PBPK cychwynnol ar gyfer pynciau â normalswyddogaeth arennolgan ddefnyddio model a adroddwyd yn flaenorol ar gyfer ganciclovir [23]. Er bod yr efelychiadau o broffiliau crynodiad amser plasma ar ôl rhoi ganciclovir yn fewnwythiennol wedi casglu'r data a arsylwyd (Ffigur S8 a S9), roedd CLR o ganciclovir wedi'i or-ragfynegi'n systematig (AFE=1.31) (Ffigur S1{{11) }}, Tabl S15). Felly, cafodd y ffracsiwn o ganciclovir a ysgarthu mewn wrin ei fireinio o 1 [23] i 0.88 [53, 54]. Manylir ar y broses o baramedroli'r model ganciclovir PBPK yn Deunydd Atodol, Sect. 10. Yn dilyn mireinio'r model ganciclovir, roedd y proffiliau ffarmacocinetig efelychiedig ar ôl gweinyddu IV yn cytuno'n dda â'r data a arsylwyd mewn pynciau â normalswyddogaeth arennol, gyda GMFE ac AFE<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,="" figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),="" auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was="" identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high="" sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">
Rhagfynegiadau o Ganciclovir Pharmacokinetics mewn Clefyd Cronig yr ArennauYn dilyn optimeiddio llwyddiannus y model ganciclovir yn iach, archwiliwyd senarios poblogaeth rhithwir CKD lluosog, fel y manylir yn llif gwaith PBPK (Ffig. 2 a Thabl I). Nid oedd union gynrychiolaeth cynllun y treialon clinigol yn y poblogaethau rhithwir CKD yn bosibl, gan fod y GFR ar gyfer y cleifion CKD mwyaf difrifol yn y treialon clinigol yn uwch na'r cap a ganiateir (15 mL/min/1.73 m2) yn fersiwn Simcyp 19.1. O'r herwydd, nid oedd yn ymarferol cymharu'r pwyntiau terfyn PK a ragwelwyd ac a arsylwyd (ee AUC, CLR) a phroffiliau ar gyfer treialon clinigol penodol mewn cleifion (fel y perfformiwyd ar gyfer iach, gweler uchod, ac efelychiadau blaenorol yn CKD [23]). Felly, aseswyd perfformiad rhagfynegol gan ddefnyddio gwiriadau rhagfynegol gweledol gyda data efelychiedig o 1000 o bynciau rhithwir ar gyfer pob poblogaeth rithwir arwahanol (Ffig. 4).
BYDD CISTANCHE YN GWELLA HEINTIAD YR AREN/ARENAU
Roedd clirio ganciclovir efelychiadol (CLIV, CLR, a CLPO) gan ddefnyddio'r poblogaethau rhithwir Simcyp CKD rhagfynegedig yn rhy isel, yn enwedig ar gyfer pynciau â difrifoldeb.arennolnam (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">arenGostyngodd paramedrau systemau yn unol â'r rhagdybiaeth neffron gyflawn faint o or-ragfynegiadau clirio. Fodd bynnag, erys rhywfaint o wahaniaeth rhwng data CLPO a ragwelwyd ac a arsylwyd, yn enwedig ar gyfer y rhai difrifolarennolis-grŵp nam (Ffigur S15). Rhwng y tair set o fodelau seiliedig ar INH (gostyngiad cyfrannol GFR yn naill ai PTCPGK, OAT1, neu OAT1 a MATE cyfun), ychydig iawn o wahaniaethau oedd yn y CLR efelychiedig; roedd pob senario yn rhagweld 86 gostyngiad y cant yn CLR canolrifol ar gyfer CKD difrifol o'i gymharu ag iach (Ffig. 5). Arweiniodd ystyried newidiadau gwahaniaethol mewn gweithgaredd OAT1 (gan ddynwared effaith hydoddion uremig) ynghyd â gostyngiad mewn PTCPGK sy'n gymesur â GFR at CLR efelychiad canolrifol 8 y cant ac 16 y cant yn is mewn cymedrol a difrifolarennolpoblogaethau amhariad, yn y drefn honno, o gymharu â senario lle dim ond gostyngiad yn seiliedig ar INH yn PTCPGK a ystyriwyd (Ffig. 5). Er gwaethaf y gostyngiad pellach hwn mewn CLR efelychiedig, ni arweiniodd ystyriaeth o ddirywiad seiliedig ar INH mewn PTCPGK ac effaith cysylltiedig â hydoddyn uremig ar weithgaredd OAT1 at welliant sylweddol wrth ragweld y tueddiadau cyffredinol yn y data crynodiad amserau plasma a arsylwyd o gymharu â modelau INH. (Ffig. 4). O'r herwydd, barnwyd bod holl fodelau poblogaeth rhithwir CKD yn gredadwy ac ystyriwyd eu bod yn gyson â'r data PK systemig ganciclovir a arsylwyd, ac eithrio'r rhagosodiad Simcyparennolpoblogaethau rhithwir nam.
Efelychu Crynodiadau Ganciclovir yn y Nephron Lumen a Risg Crystalluria The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct (Figure S16), with Cmax>{{0}plygwch yn uwch nag yn y tiwbyn procsimol. Felly, perfformiodd efelychiadau dilynol i asesu'r risg bosibl o grisialuria sy'n gysylltiedig â naill ai oedran, CKD, neu gymeriant hylif amrywiol sy'n canolbwyntio'n llwyr ar ranbarth dwythell gasglu medullary y neffron.
Effaith oedranDatgelodd gwerthusiad o ddosbarthiadau data ffisiolegol/systemau PBPK ar gyfer pynciau rhithwir efelychiedig o boblogaethau rhithwir oedolion ifanc (18-65 oed) a geriatrig (65-95 oed) allbwn cardiaidd canolrifol 19 y cant a 45 y cant yn is a GFR mewn geriatrig, traarenroedd pwysau a chyfradd llif wrin yn gymaradwy (Ffigur S17). Dangosir cymhariaeth o grynodiadau ganciclovir efelychiadol mewn tiwbyn dwythell casglu medullary yn yr oedolion ifanc a phoblogaethau rhith geriatrig yn Ffig. 6. Gan fod rhith-boblogaeth y 'Geriatrig NEC' (65-95 oed) yn seiliedig ar y Cawcasws Gogledd Ewrop ('NEurCaucasian'). ; 18-95 oed) rhith boblogaeth, o gymharu â'r olaf hefyd yn perfformio. Ar y cyfan, roedd ychydig iawn o wahaniaeth yn y canolrif efelychiedig ganciclovir medullary casglu crynodiadau tiwbaidd dwythell rhwng y gwirfoddolwyr iach, "NEurCaucasian", a phoblogaethau rhith geriatrig, er gyda chrynodiad ychydig yn is ar gyfer y boblogaeth rithwir Geriatrig. Roedd y crynodiadau mewntiwbwlaidd efelychiad uchaf fel arfer yn is na'r terfyn hydoddedd dyfrllyd a adroddwyd ar gyfer ganciclovir (2600-6000 mg/L; [50]).
Effaith nam arennolGwnaethpwyd cymhariaeth debyg rhwng crynoadau ganciclovir efelychiadol mewn tiwbyn dwythell casglu medullary yn y 'Gwirfoddolwyr Iach' ac amrywiol boblogaethau rhithwir 'CKD Difrifol'; dim ond y rhai CKD.Ffig. 4 Paramedrau ffarmacocinetig wedi'u hefelychu a'u harsylwi a chyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR) neu grynodiad creatinin serwm (SCR), mewn pynciau â nam arferol ac â namswyddogaeth arennol.Gwnaethpwyd cymariaethau ar sail y pwyntiau terfyn clinigol a adroddwyd mewn astudiaethau priodol. Y "Simcyp Virtual Pops"arennolnid oedd modelau poblogaeth nam yn ystyried newidiadau cysylltiedig â chlefydau mewn celloedd tiwbyn procsimol fesul gramaren(PTCPGK) neu weithgaredd cludo anionau organig (OAT)1; roedd y modelau poblogaeth "INH (PTCPGK Gostyngol)" yn cyfrif am y newid sy'n gysylltiedig â chlefydau yn PTCPGK yn unol â'r rhagdybiaeth neffron gyfan (INH); roedd y modelau poblogaeth "INH ac Uremic Solutes" yn cyfrif am leihad yn seiliedig ar INH mewn PTCPGK a llai o weithgaredd OAT1 yn unol ag effeithiau ataliol hydoddion uremig a adroddwyd ar OAT1 ynarennolimpairment (Table I). Simulations (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK endpoint data were selected for these simulations. Overall, the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy), with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual CKD patients were>yn ddeublyg yn is na'r ystod o derfyn hydoddedd dyfrllyd a adroddwyd ar gyfer ganciclovir (2600-6000 mg/L; [50]).
pob un o'r arferolswyddogaeth arennol (GFR>90 ml/munud), cymedrolarennolnam (30 ml/munud<><60 ml/min)="" and="" severe="">arennolnam (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">arennolclirio ysgarthiad; Cyfradd hidlo glomerwlaidd GFR; Rhagdybiaeth neffron gyfan INH; IV gweinyddu mewnwythiennol; MATE Amlgyffuriau ac allwthio tocsin; OAT1 Cludwr anion organig 1; PO gweinyddu llafar; PTCPGK Celledd tiwbyn procsimol fesul gramaren; VGCV valganciclovir Ni ellid sefydlu perthynas glir rhwng y boblogaeth rhwng y ganciclovir Cmax efelychiadol uchel mewn dwythell gasglu medullary a pharamedrau systemau dethol (ee GFR, hematocrit, PTCPGK) (Ffigur S18). Yn nodedig, nid oedd y gyfradd llif hidlif yn y ddwythell gasglu medullary yn gysylltiedig â newid yn y crynodiadau tiwbaidd efelychiadol uchaf yn y rhanbarth hwnnw o dan amodau cyfradd llif wrin arferol, ac eithrio wrth edrych ar newidiadau rhwng poblogaeth; mae'r newidiadau hyn rhwng poblogaethau mewn crynodiadau tiwbaidd efelychiadol uchaf yn debygol o gael eu hachosi gan newidiadau mewn paramedrau systemau eraill megis GFR.
Effaith y dosMae'r dos a argymhellir ar gyfer valganciclovir ar gyfer trin retinitis sytomegalofirws (CMV) yn awgrymu cyn lleied â phosibl o groniad ganciclovir dros gyfnod y driniaeth mewn pynciau â normal.swyddogaeth arennol, gan fod y ganciclovir Cmax efelychiedig canolrif mewn tiwbyn dwythell casglu medullary ar ddiwrnod 21 wedi cynyddu llai na 6 y cant o'i gymharu â'r dos cyntaf (Ffigur S19). Er bod y newidiadau cyfatebol yn y canolrif ganciclovir Cmax mewn tiwbyn dwythell casglu medullary rhwng y dosau cyntaf a'r dosau olaf yn 37 y cant a 86 y cant ar gyfer y rhai cymedrol a difrifolarennolnam, yn y drefn honno, roedd y 95fed canradd ar gyfer y rhain yn parhau i fod yn is na'r gwerthoedd hydoddedd dyfrllyd a adroddwyd (Ffigur S19).
Effaith llif wrinY poblogaethau rhithwir (y ddau â normal ac â namswyddogaeth arennol) a ddisgrifir hyd yma wedi rhagdybio allbwn wrinol arferol (1 mL/munud). Fodd bynnag, mae llai o allbwn wrinol a mwy o dueddiad i ddadhydradu yn gyffredin mewn pynciau oedrannus (y mae CKD yn fwy cyffredin yn eu plith) [55]. Perfformiwyd efelychiadau o regimen valganciclovir dos lluosog (900 mg ddwywaith y dydd) mewn pynciau rhithwir gyda normal (1 mL/mun), cymedrol (0.5 mL/mun) , a llif wrin isel (0.1 mL/min); roedd cyfraddau llif wrin dethol o fewn yr ystod ffisiolegol realistig [28]. Cynyddodd crynodiadau Ganciclovir mewn tiwbyn dwythell casglu medullary yn gymesur â chyfradd llif wrin gostyngol (Ffig. 8), gyda'r Cmax canolrif ar gyfraddau llif wrin o 0.5 mL/munud a 0.1 mL/munud yn ddeublyg a ddeg gwaith yn uwch o gymharu â'r gyfradd llif wrin safonol o 1 mL/munud, o bob poblogaeth; mae ardal gysgodol llwyd yn cynrychioli ystod o hydoddedd dyfrllyd a adroddwyd ar gyfer amodau dŵr a ffisiolegol [50]. Rhagdybiaeth neffron cyfan INH; MATE amlgyffuriau ac allwthio tocsin; OAT1 cludwr anion organig 1; PTCPGK Celloedd tiwbyn agos fesul gramarenyn y drefn honno. Roedd y crynodiadau canolrifol efelychiadol uchaf mewn tiwbaidd (7338 mg/L) mewn poblogaeth rithwir CKD gyda GFR a secretiad tiwbaidd wedi gostwng 60 y cant o'i gymharu â chyfradd llif wrin iach ac isel yn uwch na'r trothwy hydoddedd dyfrllyd ganciclovir gan > 20 y cant (Ffig. 8C). ), er i raddau llai nag ar gyfer y rhith boblogaethau iach (13, 836 mg/L; Ffig. 8A) a geriatrig (11, 995 mg/L; Ffig. 8B). Roedd y crynodiadau mewn-tiwbaidd ganciclovir efelychiedig yn fwy na'r terfyn hydoddedd ar y cyfraddau llif wrin isaf yn y rhanbarth dwythell gasglu medullary yn unig; nid oedd y duedd hon yn amlwg mewn rhanbarthau eraill o'r tiwbyn neffron waeth beth fo'r gyfradd llif wrin a ddefnyddiwyd ar gyfer efelychiadau (dangosir efelychiadau o ranbarthau tiwbaidd eraill yn Ffigur S20).
Dosbarthiadau Data Demograffig a Systemau o Gleifion Clefyd yr Arennau Cronig RhithwirDangosodd dadansoddiad unnewidyn fod dosbarthiad y paramedrau y gwyddys eu bod wedi'u newid yn amrywioswyddogaeth arennolwedi symud wrth gymharu rhwng y poblogaethau (Ffigur S6). Er enghraifft, canolrif [90amrediad canraddol] GFR mewn CKD iach a difrifol oedd 114 [87.3-166] mL/munud a 21.0 [16.9-26.6] mL/min, yn y drefn honno; gwerthoedd cyfatebol ar gyfer albwmin serwm dynol oedd 46.4 [38.9–54.6] µmol/L a 36.7 [29.2–44.2] µmol/L, yn y drefn honno. Amlygodd cymhariaeth ar draws yr holl boblogaethau rhithwir gwahanol a efelychwyd yn yr astudiaeth gyfredol ddosbarthiad amlfodd o baramedrau, yn enwedig ar gyfer GFR, ond hefyd ar gyfer hematocrit. Datgelodd dadansoddiad deunewidyn, yn ôl y disgwyl, o fewn pob poblogaeth CKD, fod nifer o baramedrau systemau (ee oedran, llif gwaed tiwbyn procsimol) yn cydberthyn â GFR (Ffig. 9, Ffigur S7). Fodd bynnag, wrth gymharu ar draws y poblogaethau, roedd bylchau yn y gofod paramedr yn amlwg na fyddai'n ddisgwyliedig pe bai'r poblogaethau rhithwir CKD cymedrol i ddifrifol yn cael eu llywio gan ddosbarthiad gwaelodol llyfn a pharhaus o baramedrau.
TRAFODAETH
Mae cynyddu'r defnydd o fodelu PBPK mewn poblogaethau nam organau [16, 56] yn cael ei ddal yn ein dadansoddiad cynhwysfawr o enghreifftiau cyhoeddedig (Ffig. 1), gyda phwyntiau allweddol astudiaethau unigol wedi'u crynhoi yn Nhabl Atodol S2. Er gwaethaf y tueddiadau ymchwil calonogol hyn, roedd nam ar yr organau yn dal i fod yn gymhwysiad cymharol fach mewn cyflwyniadau PBPK i FDA yr UD yn 2018-2019 [57]. Mae canllawiau diweddaraf yr FDA ararennolnam yn argymell defnyddio modelu PBPK ar gyfer nodweddu effaith yn gynnararennolnam ar ffarmacocineteg cyffuriau, i alluogi cynnwys cleifion CKD mewn treialon clinigol canolog [5]. Defnyddiodd nifer o astudiaethau yn y dadansoddiad tuedd llenyddiaeth (Ffig. 1) fecanistigarenmodelau i archwilio effaith pobl â namswyddogaeth yr arennau, gan ganolbwyntio'n bennaf ar newidiadau mewn crynodiadau cyffuriau systemig neu fiomarcwyr [14, 23, 26, 58, 59]. Prin oedd y dystiolaeth o efelychiadau o grynodiadau cyffuriau mewn tiwbaidd a/neu gymharu'r rhain â hydoddedd cyffuriau ar gyfer asesiad risg crystalluria [27-29]. Fodd bynnag, ni ddefnyddiodd yr un o'r astudiaethau hyn fodelu ac efelychiadau i archwilio perthnasedd CKD (ar wahân ac ar y cyd â ffactorau risg eraill) ar grynodiadau cyffuriau mewndiwbaidd. Nid oes data crynodiad cyffuriau clinigol a fyddai'n caniatáu gwerthusiad a dilysiad uniongyrchol o'r efelychiadau hyn sy'n seiliedig ar fodel o amlygiad meinwe ar gael, gan nad yw'n ymarferol mesur crynodiadau mewn tiwbaidd mewn bodau dynol. Mewn achosion o'r fath, gellir defnyddio dulliau anuniongyrchol (ee argaeledd data PD neu ddata ar nifer yr achosion o wenwyndra sy'n gysylltiedig â meinwe berthnasol) i ddilysu efelychiadau PBPK o amlygiad meinwe, fel y gwnaed yn flaenorol ar gyfer simvastatin [60] a simeprevir [16] .
Nod yr astudiaeth bresennol oedd efelychu effeithiau aflonyddwch ynarennolparamedrau ffisiolegol/system a achosir gan CKD, ar amlygiad systemig ac mewn-diwbaidd ganciclovir, gan adeiladu ar ymchwil blaenorol a ragwelwydarennolclirio ar gyfer cyffuriau tiwbaidd wedi'u hail-amsugno [28, 61] a modelau PBPKCKD a ddatblygwyd ar gyfer cyffuriau â gwarediad arennol wedi'i gyfryngu gan gludwr [14, 23, 26]. Yn ogystal, aseswyd effaith oedran a chymeriant hylif isel ar wahân ac ar y cyd â newidiadau cysylltiedig â chlefyd a weithredwyd yn y model ganciclovir PBPK. Dewiswyd Ganciclovir oherwydd perthnasedd clinigol y senarios yr ymchwiliwyd iddynt yn y modelu PBPK, sef risg crystalluria a adroddwyd. Yn ogystal, roedd data plasma PK clinigol ar gyfer ganciclovir ar gael mewn pynciau â nam arferol ac â namswyddogaeth arennolar ôl rhoi cyffuriau mewnwythiennol a llafar.Yn achos cyffuriau sy'n cael eu hysgarthu'n helaeth heb eu newid mewn wrin neu'n cael eu secretu'n weithredol (fel ganciclovir), addasu modelau PBPK i ddal newidiadau sy'n gysylltiedig â chlefyd mewn mynegiant / gweithgaredd swyddogaetholcludwyr arennolmewn celloedd tiwbyn procsimol yn heriol, oherwydd bylchau presennol mewn dealltwriaeth feintiol o'r fath ffisiolegol
newidiadau mewn cleifion â namswyddogaeth arennol[18, 48]. Serch hynny, mae astudiaethau blaenorol wedi defnyddio PBPK mecanistigarenmodelau i archwilio newidiadau sy'n gysylltiedig â CKD ar gyffuriau sydd wedi'u dileu mewn gwirionedd. Mae mwyafrif y modelau CKD PBPK hyn wedi canolbwyntio ar swbstradau OAT1/3 (ee adefovir, oseltamivir carboxylate [23, 62]), gyda rhai adroddiadau hefyd ar gyfer swbstradau ar gyfer OCT2/MATEs (ee metformin, atenolol, creatinin [26, 46, 63 ]) ac OATP4C1/ P-gp (ee digocsin [14]). Roedd rhai o'r ymdrechion hyn yn defnyddio data plasma clinigol a/neu grynodiad cyffuriau wrinol sydd ar gael i ddeillio newidiadau cysylltiedig â chlefydau mewn paramedrau ffisiolegol/systemau (ee newidiadau yn helaethrwydd protein cludwr) [25, 46, 62].
Defnyddiwyd dulliau trosiadol gwrthdro tebyg yn yr astudiaeth gyfredol, gyda model secretion gweithredol nad oedd yn gwahaniaethu rhwng rôl cludwyr OAT unigol oherwydd diffyg data llawn gwybodaeth. Caniataodd datblygu a dilysu model PBPK fesul cam a ddefnyddiwyd yma ymestyn y model ganciclovir o'r boblogaeth iach i CKD, gan ystyried covariates ychwanegol megis oedran a llif wrin. Arweiniodd nifer o fecanweithiau CKD posibl o secretiad tiwbaidd ganciclovir wedi'i newid a roddwyd ar waith yn y model (gostyngiad mewn cellogedd tiwbyn procsimol, helaethrwydd OAT1 neu OAT1/MATEs yn gymesur â'r gostyngiad cysylltiedig â chlefydau mewn GFR, neu gydag effaith ychwanegol hydoddion uremig ar weithgaredd OAT1) mewn perfformiad digyffelyb a chytundeb â'r data PK systemig ganciclovir a arsylwyd. Mae'r canfyddiadau hyn yn gyson â'r dadansoddiadau empirig a adroddwyd yn Adolygiad Ffarmacoleg Glinigol Valcyte FDA [53], lle roedd model pŵer (hy gwyriad oddi wrth gymesuredd) ond ychydig yn well na model llinol (yn gyson ag INH) wrth ddisgrifio'r berthynas rhwng ganciclovir llafar clirio a chlirio creatinin. Mae dadansoddiadau ehangach diweddar yn awgrymu efallai na fydd y dull seiliedig ar INH yn briodol i lywio addasiad dosnam arennolcleifion [17, 22]. Ar gyfer cyffuriau sydd â chyfraniad mwy o secretion i gyfanswm y clirio na ganciclovir, mae'r gwahaniaeth rhwng tybiaethau INH a rhai nad ydynt yn INH yn rhagfynegiadau CKDPBPK yn debygol o fod yn fwy amlwg. Gan fod ansicrwydd o hyd yn deillio o ddata clinigol amrywiol [19] a bylchau mewn data systemau [18, 64], y dull pragmatig a gymerwyd yma oedd profi amrywiaeth o ragdybiaethau model CKD ar y cyd â dadansoddiad sensitifrwydd paramedr [65].
Roedd crynodiadau ganciclovir mewndiwbaidd a ragfynegwyd yn dangos sensitifrwydd tebyg i ragdybiaethau o lai o gellogedd tiwbyn agos neu lai o niferoedd OAT1 fel mecanweithiau sy'n achosi amhariad ar secretiad gweithredol mewn cronig.clefyd yr arennau. Mewn cyferbyniad, dangosodd modelu digoxin PBPK yn CKD fod newid cysylltiedig â chlefyd yn helaethrwydd / gweithgaredd cludwr OATP4C1 ac mewn cellogedd tiwbyn procsimol wedi arwain at ragfynegiadau sylweddol wahanol o grynodiadau digocsin mewn celloedd tiwbyn procsimol [14], er na allai'r newidiadau hyn sy'n gysylltiedig â chlefydau fod. gwahaniaethol wrth ragweld datguddiad systemig o digoxin. Ychydig iawn o effaith a gafodd ystyriaeth o leihad cysylltiedig â chlefydau yn niferoedd MATE ar ffarmacocineteg systemig rhagweledig ganciclovir yn CKD, yn gyson â diffyg sensitifrwydd MATE CLint,u i Cmax yn y ddwythell gasglu medullary (Deunydd Atodol, Adran 6). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos mai'r nifer sy'n cael eu derbyn i'r tiwbyn procsimol yw'r cam pennu cyfradd ar gyfer secretion ganciclovir. Mae'n cyferbynnu â modelu PBPK blaenorol o swbstradau MATE ac OCT2 (ee metformin, creatinin) lle arweiniodd y cludiant OCT2 deugyfeiriadol, electrocemegol a yrrir gan raddiant at sensitifrwydd crynodiadau cyffuriau systemig i gyfraddau cludo MATE [26, 43, 66].
Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>deublyg yn is nag mewn gwirfoddolwyr iach, o dan gyflwr llif wrin arferol. Roedd y model geriatrig yn cyfrif am newidiadau cysylltiedig ag oedran mewn GFR, ond yn wahanol i CKD, nid oedd unrhyw newidiadau cysylltiedig ag oedran mewn secretion tiwbaidd. Arweiniodd hyn at ostyngiad cymedrol yn gysylltiedig ag oedran mewn CLR ganciclovir (~33 y cant yn is) mewn geriatrig o'i gymharu â gwirfoddolwyr iach a newid ymylol mewn crynodiad dwythell casglu medwlaidd efelychiedig. O'r herwydd, nid yw'r risg ddisgwyliedig o ganciclovir crystalluria yn cynyddu ar gyfer y poblogaethau geriatrig a CKD o'u cymharu ag oedolion ifanc ag arfer normal.swyddogaeth arennol(gan dybio cyfradd llif wrin arferol). Fodd bynnag, nododd yr efelychiadau PBPK fod cymeriant hylif isel naill ai mewn cleifion hŷn neu gleifion CKD yn cynyddu'r risg o grisialuria a achosir gan ganciclovir. Roedd risg crystalluria a ragfynegwyd yn uchel o dan yr amod o ostyngiad mewn cymeriant hylif / llif wrin hefyd yn amlwg mewn efelychiadau ar gyfer pynciau rhithwir iach (normalswyddogaeth arennol), yn gyson â data clinigol [27, 28, 31, 32]. Mae angen gwaith pellach i gadarnhau a yw canfyddiadau o'r fath yn ymestyn i gyffuriau â mwy o athreiddedd pilen na ganciclovir. Yn yr astudiaeth gyfredol, nid oedd data hydoddedd a fesurwyd mewn wrin dynol ar gael ar gyfer ganciclovir, yn wahanol i astudiaethau efelychu blaenorol a ymchwiliodd i grisialuria a achosir gan gyffuriau [29]. Disgwylir i hydoddedd dyfrllyd ganciclovir (pKa 2.2 a 9.4 [50]) fod yn debyg ar draws yr ystod pH wrin ffisiolegol a adroddwyd ar gyfer cyflyrau iechyd a chlefydau (pH 4.5-8.0) [67], er bod y potensial ar gyfer ni ellir diystyru halwynau wrinol i fodiwleiddio hydoddedd ganciclovir mewn wrin o'i gymharu â dŵr. Gellid ystyried modelu mecanyddol o'r prosesau dyddodiad i ymestyn yr ymchwil hwn tuag at werthusiad meintiol o neffrolithiasis a achosir gan gyffuriau.
BYDD CISTANCHE YN GWELLA DIALYSIS AREN/ARENOL
Mae defnydd cynyddol o fodelau PBPK yn amlygu'r angen am fecanistig cadarnarenmodelau a phoblogaethau clefydau rhithwir i gefnogi gwerthuso ffarmacocineteg mewn senarios heb eu profi (ee rhyngweithiadau clefyd-cyffuriau-cyffuriau). Dangosodd asesiad o ddosbarthiadau data demograffig a systemau o destunau CKD rhithwir fod posibilrwydd y gallai'r poblogaethau cleifion rhithwir hyn fod yn anghywir. Er enghraifft, roedd nifer o bynciau rhithwir rhwng 30 a 40 oed wedi efelychu GFR mewn ystodau 25–30 a 40–60 ml/munud/1.73 m2 , ond eto rhwng y grwpiau hyn (hy GFR 30–40 mL/min/1.73 m2 ), nid oedd bron unrhyw bynciau o fewn y band oedran hwn (Ffigur S7). Mae dosbarthiad amlfoddol di-dor o'r fath yn annhebygol mewn gwirionedd. Fel y cyfryw, mireinio pellach o cronigclefyd yr arennaumae angen poblogaeth rithwir er mwyn disgrifio newidiadau sy'n gysylltiedig â chlefydau mewn paramedrau ffisiolegol/system fel swyddogaethau parhaus. Yn yr astudiaeth gyfredol, roedd cam-fanyleb y boblogaeth rithwir yn atal efelychu cynllun astudiaeth a adroddwyd a chymharu data efelychiadol ac a arsylwyd yn uniongyrchol ar gyfer rhai o'r cleifion CKD. Er gwaethaf y cyfyngiadau hyn, barnwyd bod efelychiadau gan ddefnyddio poblogaethau CKD rhithwir yn ddefnyddiol ar gyfer archwilio ffactorau risg posibl ar newidiadau mewn datguddiad systemig a thiwbaidd, naill ai ar wahân neu ar y cyd.
CASGLIAD
Mae'r astudiaeth gyfredol wedi dangos y defnydd o fecanistigarenmodelau i werthuso senarios clinigol perthnasol lluosog, yn unigol neu ar y cyd. Mae dehongli crynodiadau tiwbaidd efelychiedig a hydoddedd yn galluogi gwerthuso risg crystalluria yn y senarios clinigol hyn ac yn dilyn hynny mae'n caniatáu gwirio efelychiadau PBPK yn anuniongyrchol yn erbyn adroddiadau clinigol. Nodwyd bylchau gwybodaeth mewn poblogaethau rhithwir CKD, gan amlygu bod angen gwaith pellach i fireinio poblogaethau clefydau rhithwir i gefnogi gwerthusiad o senarios heb eu profi, gan gynnwys gwerthuso effaith covariates lluosog (fel y gwneir yma) neu asesiad seiliedig ar fodel o risg DDI mewn cleifion o'r fath.