Mecanwaith Diogelu Arennau Cistanche: Mae Ysgogi Derbynnydd Hydrocarbon Aryl yn Cyfryngu Clefyd yr Arennau A Charsinoma Celloedd Arennol
Mar 13, 2022
Mae actifadu derbynnydd hydrocarbon Aryl yn cyfryngu clefyd yr arennau a charsinoma celloedd arennol
Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Haniaethol
Mae'rderbynnydd hydrocarbon arylMae (AhR) yn ffactor trawsgrifio cytoplasmig adnabyddus wedi'i actifadu gan ligand sy'n cyfrannu at ymatebion cellog yn erbyn tocsinau amgylcheddol a charsinogenau. Mae AhR yn cael ei actifadu gan ystod o gyfansoddion strwythurol amrywiol o'r amgylchedd, microbiome, cynhyrchion naturiol, a metaboledd gwesteiwr, sy'n awgrymu bod gan AhR safle rhwymo ligand braidd yn anwadal. Mae astudiaethau cynyddol wedi nodi y gall AhR gael ei actifadu gan amrywiaeth o ligandau mewndarddol a chymell mynegiant batri o enynnau Mae AhR yn rheoleiddio amrywiaeth o ddigwyddiadau ffisiopatholegol, gan gynnwys amlhau celloedd, gwahaniaethu, apoptosis, adlyniad, a mudo. Mae'r rolau newydd hyn wedi ehangu ein dealltwriaeth o lwybrau signalau AhR a rhyngweithio metabolion mewndarddol ag AhR o dan amodau homeostatig a phatholegol. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod AhR yn gysylltiedig â chlefyd cardiofasgwlaidd (CVD),clefyd cronig yn yr arennau,a charsinoma celloedd arennol (RCC). Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi ligandau sy'n deillio o ficrobiota perfedd sy'n ysgogi gweithgaredd AhR mewn cleifion â nhwclefyd cronig yn yr arennau. Gall CVD, neffropathi diabetig, a RCC ddarparu dull diagnostig a phrognostig newydd ar gyfer niwed arennol cymhleth. Rydym yn amlygu ymhellach polyffenolau o gynhyrchion naturiol fel AhRagonists neu antagonists sy'n rheoleiddio gweithgaredd. Byddai gwell dealltwriaeth o polyffenolau strwythurol amrywiol a gweithgareddau biolegol AhR yn ein galluogi i oleuo eu mecanwaith moleciwlaidd a darganfod strategaethau therapiwtig posibl sy'n targedu actifadu AhR.Cistancheyn berlysiau tonic adnabyddus sy'n gallu maethu ac amddiffyn yr arennau. Mewn theori meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol,Cistancheyw'r perlysiau gorau ar gyfer yr arennau.Cistancheyn gyfoethog mewn echinacoside, acteoside, a flavonoids.These cynhwysion effeithiol ynCistancheyn gallu lleihau apoptosis celloedd yr arennau a chynyddu amlhau celloedd yr arennau. Felly,Cistancheyn atodiad aren naturiol.
Geiriau allweddol:Derbynnydd hydrocarbon Aryl, Clefyd cronig yn yr arennau, Microbiota perfedd, tocsinau wremig, Carsinoma celloedd arennol, Cynhyrchion naturiol, Cistanche
Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo, ac Ying-Yong Zhao
arenanafa gellir atal afiechyd trwycistanche
Cefndir
Mae anwythiad batri o enynnau sy'n amgodio ensymau xenobiotig-metaboleiddio mewn ymateb i ddifrod cemegol yn ymateb ymaddasol mewn llawer o organebau. Mae'rderbynnydd hydrocarbon aryl(AhR) yn gyfryngwr o ymateb gwenwynig llygryddion amgylcheddol hollbresennol fel hydrocarbonau aromatig halogenaidd, hydrocarbonau aromatig polysyclig, a deuffenylau polyclorinedig coplanar [1–3], gan gynnwys 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p- deuocsin (TCDD), sydd ag effeithiau carcinogenig a teratogenig [4]. Disgrifir AhR fel cyfnod synhwyrydd amgylchedd-derbynnydd hydrocarbon arylprotein trawsleoli niwclear-un meddwl (Per-ARNT-Sim) sy'n perthyn i aelod o'r teulu o ffactorau trawsgrifio helix-dolen-helix sylfaenol [5].
signalau AhR a'i ligandau
signalau AhR
Mae AhR yn ffactor trawsgrifio ligand-gyfryngol sy'n gysylltiedig â dadwenwyno biolegol ligandau [6]. Fel y dangosir yn Ffig. 1, o dan amodau gwaelodol, mae AhR wedi'i leoli yn y cytoplasm mewn cyflwr anactif fel rhan o gymhleth a ffurfiwyd gyda phroteinau sefydlogwr, gan gynnwys moleciwlau 2 o brotein sioc gwres 90 (HSP90), un moleciwl o cochaperone p23 (P23 ) ac un moleciwl o brotein sy'n gysylltiedig â X 2 (XAP2) [1]. Pan fydd ligand yn clymu i AhR, mae'r cymhlyg AhR/ligand/Hsp90/XAP2 yn trawsleoli i'r cnewyllyn ac yn pylu â thrawsleoliad niwclear AhR (ARNT). Mae AhR yn cael ei actifadu gan newid cydffurfiad sy'n datgelu ei ddilyniant lleoleiddio niwclear. Ar ôl i AhR gael ei ffosfforyleiddio gan brotein kinase C, mae'r cymhlyg AhR yn cael ei drawsleoli i'r cnewyllyn [7]. Yn y cnewyllyn, mae'r cymhlyg yn rhyddhau'r protein fel y gall rwymo i'r ARNT trwy ei barth Per-ARNT-Sim, gan arwain at y dimer AhR-ARNT. Mae'r heterodimer AhR/ARNT hwn yn cael ei gydnabod gan safle DNA-benodol, 5′-GCGTG-3′, y dilyniant DRE neu XRE (elfen sy'n ymateb i ddeuocsin neu senobiotig) sydd wedi'i leoli o fewn hyrwyddwyr genynnau targed, ac yn sbarduno eu trawsgrifio, megis cytochrome P450, teulu 1, aelod 1A (CYP1A1); cytochrome P450, teulu 1, aelod 2A (CYP1A2); cytochrome P450, teulu 1, is-deulu B (CYP1B1); AhR repressor (AhRR); a cyclooxygenase-2 (COX-2). Mae AhR yn ysgogi mynegiant ensymau xenobiotig, fel genynnau cytochrome P450, sydd eu hangen ar gyfer dadwenwyno ligandau gwenwynig AhR [1].
Cydnabyddir actifadu AhR yn bennaf i gyfryngu mynegiant genynnau metaboledd cyffuriau cam I a cham II, gan gynnwys CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6, a sulfotransferase (SULT)1A1. Mae astudiaethau mowntio wedi dangos bod y llwybr AhR yn gysylltiedig â swyddogaethau ffisiolegol amrywiol a phrosesau afiechyd, megis rheoleiddio gwahaniaethu celloedd T a datblygiad embryonig / ffetws, cyfryngu straen ocsideiddiol, ac ymatebion llidiol [8-13]. Ni all signalau AhR traddodiadol esbonio'r holl swyddogaethau cellog a briodolir i AhR. Yn ogystal â'r llwybr rheoleiddio genynnau canonaidd, disgrifiwyd signalau AhR anganonaidd sy'n cynnwys crosstalk â ffactorau trawsgrifio eraill, gan gynnwys ffactor niwclear kappa B (NF-κB), ffactor niwclear-erythroid-2-ffactor cysylltiedig 2 (Nrf2), marw-ligand 1 wedi'i raglennu, a phrotein actifadu 1 (yn enwedig yr is-uned RelA), protein retinoblastoma hypophosphorylated, y derbynnydd estrogen corepressor a'r derbynnydd progesterone [14-16] (Ffig. 1 a 2). Ar ben hynny, gall sytosolig AhR actifadu myrdd o broteinau cytosolig eraill, gan gynnwys -catenin, Smads, teulu kinase protein-activated mitogen (MAPK) p38, kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK), a Jun-NH{2-kinase terfynell (JNK) [17] (Ffig. 2).
Ligandau o signalau AhR actifedig
Mae tystiolaeth yn dod i'r amlwg bod amlygiad cronig i gemegau amgylcheddol trwy aer a diet, yn enwedig llygryddion cyfansawdd organig parhaus fel TCDD neu ddeuocsin, yn achosi sgîl-effeithiau trwy anwythiad ligand-activated y llwybr AhR [18-20] (Ffig. 1). Ar ben hynny, mae yna hefyd lawer o ymgeiswyr ligand AhR mewndarddol, megis eicosanoidau (ee, lipoxin A4, bilirubin, a lipopolysaccharides), a myrdd o flavonoidau sy'n digwydd yn naturiol (ee, resveratrol a quercetin). Mae'r metabolion mewndarddol hyn wedi'u nodi fel ligandau AhR gwan oherwydd eu haffinedd isel ar gyfer AhR (ee, bilirubin ac indirubin). Fodd bynnag, gall bilirwbin actifadu AhR ar grynodiad penodol mewn rhai cyflyrau clefyd, megis clefyd melyn [21]. Mae AhR Dynol yn rhwymo'n ffafriol i indirubin o'i gymharu â llygoden AhR [22].
Mae actifadu AhR trwy docsinau uremig pwysau moleciwlaidd isel Metabonomeg, sydd wedi'i ddiffinio fel "mesur meintiol o ymateb metabolaidd amlbarametrig deinamig organebau byw i ysgogiad ffisiopatholegol neu addasiadau genetig" [23, 24], yn cael ei ddefnyddio fel dull cynhwysfawr o mynd i’r afael â newidiadau mewn metabolion pwysau moleciwlaidd isel (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
Mae dirywiad mewn swyddogaeth arennol yn arwain at gadw metabolion amrywiol [41-45] sy'n cael eu cadw yn y gwaed a meinweoedd amrywiol yn lle cael eu hysgarthu gan yr arennau [46]. Felly, mae cadw'r metabolion hyn yn cyfrannu at amrywiaeth o afiechydon, yn enwedigclefyd cronig yn yr arennaua chlefyd cardiofasgwlaidd (CVD) [47-50].Clefyd cronig yn yr arennauyn arwain at gadw un o'r metabolion pwysicaf, hydoddion uremig fel y'u gelwir. Yn 2003, dosbarthodd y Gweithgor Tocsin Uremig Ewropeaidd 90 o gyfansoddion uremig [51]. Ers hynny mae nifer y cyfansoddion / metabolion wedi'i ymestyn [51]. Mae tocsinau uremig yn cael eu categoreiddio'n glasurol yn ôl y nodweddion ffisigocemegol sy'n effeithio ar eu clirio trwy ddialysis: moleciwlau sy'n hydoddi mewn dŵr isel (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), a moleciwlau wedi'u rhwymo â phrotein [52]. Mae hydoddion uremig â phrotein yn cael eu tynnu'n wael trwy ddialysis confensiynol. Ymhlith y tocsinau uremig, mae tocsinau uremig sy'n deillio o dryptoffan o ddiddordeb arbennig oherwydd eu bod yn gysylltiedig â gwenwyndra cardiofasgwlaidd a dangoswyd eu bod yn ligandau AhR cryf [53, 54]. Mae tryptoffan yn asid amino hanfodol a geir yn y diet. Fel y dangosir yn Ffig. 3, gall tryptoffan 95 y cant gael ei fetaboli trwy'r llwybr kynurenine, sy'n cael ei gyfryngu gan yr ensymau sy'n cyfyngu ar gyfraddau tryptoffan 2,3-dioxygenase (TDO) ac indoleamine 2,3-dioxygenase ( IDO) [55]. Mae TDO yn cael ei fynegi'n fawr yn yr afu. Mae gan IDO ddau isoenzyme, IDO1 ac IDO2. Mae mynegiant IDO1 wedi'i ddangos yn y rhan fwyaf o feinweoedd [55]. Mae gweithgaredd IDO sy'n arwain o dryptoffan i kynurenine yn cael ei adlewyrchu gan y gymhareb tryptoffan / kynurenine [56]. Mae serwm tryptoffan yn gostwng ynclefyd cronig yn yr arennaucleifion, tra bod metabolion o'r llwybr kynurenine, gan gynnwys kynurenine, asid kynurenic, 3-hydroxykynurenine, asid anthranilic, ac asid cwinolinig, yn cynyddu. Dau lwybr metabolig tryptoffan arall yw'r llwybr serotonin, sy'n cynhyrchu melatonin, a'r llwybr metabolaidd indolig, sy'n cynhyrchu cyfansoddion indolig, gan gynnwys sylffad indocsyl (IS), indole-3-asid asetig (IAA), ac indocsyl{{2} }d glucuronide (IDG) (Ffig. 3). Yn y llwybr indolig, mae tryptoffan yn cael ei drawsnewid i indole trwy ficrobiota'r perfedd a'i amsugno i gylchrediad y gwaed [57] (Ffig. 3). Er enghraifft, mae tryptophanase a gynhyrchir o Escherichia coli yn metaboleiddio tryptoffan dietegol i indole a'i ddeilliadau [58]. Yn yr afu, mae indole sy'n deillio o facteria yn cael ei fetaboli ymhellach i IS trwy SULT1A1 dynol [59]. Ar ben hynny, mae indole yn cael ei ocsidio i IS gan microsomal CYP2E1 [60]. Cynhyrchir IAA yn uniongyrchol yn y perfedd gan fetaboledd tryptoffan neu'n mewndarddol mewn meinwe trwy tryptamine [60]. Er enghraifft, mae tryptoffan mono-oxygenase a gynhyrchir gan Arthrobacter yn pasio, ac mae tryptoffan decarboxylase a gynhyrchir gan Clostridium sporogenes yn trosi tryptoffan i'r ligandau AhR IAA a tryptamine, yn y drefn honno [61-63]. Mewn cyflwr iach, mae microbiota'r perfedd dynol yn cyflawni sawl gweithgaredd i'r corff. Mae microbiota perfedd yn byw mewn perthynas gymesur â'u gwesteiwr, gan amddiffyn rhag pathogenau, modiwleiddio'r system imiwnedd, a rheoleiddio metaboledd lipid a charbohydrad mewndarddol, gan gynnal y cydbwysedd maethol [64]. Mae nifer cynyddol o astudiaethau diweddar wedi dangos bod newidiadau mewn microbiota perfedd yn gysylltiedig â myrdd o glefydau, megis canser, gordewdra, diabetes, clefyd cardiofasgwlaidd, clefyd llidiol y coluddyn, a chlefyd yr arennau [65]. Cydnabyddir yn gynyddol bod metaboledd microbiota perfedd yn cyfrannu at gynhyrchu tocsinau uremig enfawr [66-69].
Er bod tocsinau uremig yn cyfrannu at afiechydon amrywiol sy'n gysylltiedig ag amrywiaeth o fecanweithiau gweithredu, mae rhai metabolion, megis metabolion hydrocarbon aromatig a deilliadau indole, wedi'u dangos fel ligandau AhR mewndarddol ac felly gallent ysgogi actifadu AhR [70]. Nododd astudiaeth bellach ei bod yn ymddangos bod AhR yn synhwyro sarhad microbaidd a ffactorau ffyrnigrwydd bacteriol, sy'n gyfystyr â ligand AhR newydd [71]. Mae tystiolaeth gynyddol hefyd wedi dangos bod tocsinau uremig sy'n deillio o fetaboledd tryptoffan fel IS, IAA, ac IDG yn cael eu cydnabod fel y ligandau AhR mewndarddol pwysicaf ac felly gallant ysgogi actifadu AhR [72, 73] (Ffig. 3). Gall IS, IAA, ac IDG actifadu signalau AhR trwy rwymo'n uniongyrchol i'r cyfadeilad AhR / Hsp90 / XAP2. Mae IS ac IAA yn dadreoleiddio wyth genyn o AhR, gan gynnwys CYP1A1 a CYP1B1 [74].
Mae IS wedi cael ei adrodd fel un o'r tocsinau uremig pwysicaf. Mae panel o ddeilliadau indole gan gynnwys tryptoffan, indole, IS, IAA, ac indole 3-methanol fel ligandau AhR wedi'i archwilio [59]. Mae IS wedi'i ddangos fel ligand mewndarddol cryf sy'n actifadu AhR dynol yn ddetholus ar lefel nanomolar mewn hepatocytes dynol sylfaenol, gan gyfryngu trawsgrifio genynnau AhR lluosog, gan gynnwys CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6, a serwm amyloid A1. Ymhellach, mae IS yn defnyddio 500- mwy o nerth wrth actifadu trawsgrifiadol AhR dynol o'i gymharu ag AhR llygoden [59]. Mae canfyddiadau swyddogaeth-adeiledd wedi nodi bod y grŵp sylffad yn ffactor pwysig ar gyfer actifadu AhR yn effeithiol. Mae dadansoddiadau rhwymo cystadleuaeth Ligand wedi nodi bod IS yn ligand AhR uniongyrchol [59]. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod IS yn atal amlhau endothelaidd, yn atal atgyweirio clwyfau, ac yn sbarduno straen ocsideiddiol [72]. Mae IS wedi'i gysylltu â marwolaethau cardiofasgwlaidd a ffactorau risg clasurol ynClefyd cronig yn yr arennaucleifion. Mae lefelau AhR gwaelodol yn rheoleiddio swyddogaeth podocyte o dan amgylchiadau arferol, ac mae dadreoleiddio gweithrediad AhR mewn podocytau gan IS yn cyfrannu at anaf glomerwlaidd [75]. Mae AhR wedi'i actifadu gan IS yn sbarduno ffenoteip pro-llidiol, difrod podocyte, ac anaf glomerwlaidd in vivo ac in vitro [75]. Nododd astudiaeth arall fod cynnydd mewn IS yn effeithio ar fetaboledd haearn mewn adenin a achosirClefyd cronig yn yr arennaullygod trwy gymryd rhan mewn rheoleiddio hepcidin trwy AhR a llwybrau straen ocsideiddiol [76]. Ar ben hynny, fe wnaeth actifadu AhR gyfryngu'r mynegiant upregulated wedi'i gyfryngu gan IS o brotein cemoattractydd monocyte-1 (MCP-1) mewn celloedd endothelaidd gwythiennau bogail dynol (HUVECs) [77]. Mae IAA yn docsin uremig pwysig arall. Mae IAA yn actifadu llwybr signalau AhR / p38MAPK / NF-κB, sy'n ysgogi mynegiant COX -2, ac mae IAA yn cynyddu cynhyrchiant rhywogaethau ocsigen adweithiol in vivo ac in vitro [78]. Felly, gallai serwm IS neu IAA fod yn ddangosydd annibynnol o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd a marwolaethau mewnclefyd cronig yn yr arennaucleifion.
Daw tocsinau eraill o fetaboledd tryptoffan a adroddir fel ligandau AhR o'r llwybr kynurenine. Gall asid Kynurenig gymell y llwybr signalau AhR mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennau[79]. Ar ben hynny, mae llygod mawr 5/6 Nx yn arddangos lefelau uchel o serwm kynurenine a 3- hydroxykynurenine a mynegiant mRNA AhR a CYP1A1 sydd wedi'i uwchreoleiddio'n sylweddol mewn meinwe esgyrn o'i gymharu â llygod mawr rheoli [80]. Yn nodedig, mae lefel serwm kynurenine, y gymhareb serwm kynurenine/tryptoffan, a mynegiant mRNA AhR a CYP1A1 yn is mewn 3-llygod mawr 5/6 Nx mis oed o gymharu â 1-mis oed 5/6 Nx llygod mawr [80].
Mae actifadu AhR yn cyfryngu difrod arennol Mae'r llwybr AhR yn cael ei weithredu ynClefyd cronig yn yr arennauCleifion gydaClefyd cronig yn yr arennauyn agored i lefel uchel o docsinau uremig, gan achosi risg uwch o glefyd cardiofasgwlaidd. Mae nifer o docsinau uremig, megis IS, IAA, ac IDG, yn agonists AhR. Dangosodd yr astudiaeth ddiweddaraf fod AhR wedi'i actifadu mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennaucam 3 i 5D [81]. Mae potensial actifadu AhR (AhR-AP) yn cydberthyn yn gryf â chrynodiad eGFR ac IS. Mae mynegiant genynnau targed AHR gwaed, gan gynnwys CYP1A1 ac AhRR, yn cael ei uwchreoleiddio ynClefyd cronig yn yr arennaucleifion o gymharu â rheolaethau iach [81]. Dangosodd astudiaeth bellach fod llygod 5/6 nephrectomized (5/6 Nx) yn dangos cynnydd mewn serwm AhR-AP ac anwythiad o fynegiant mRNA CYP1A1 yn y galon a'r aorta a oedd yn absennol yn AhR - / -Clefyd cronig yn yr arennaullygod [81] . Mae lefel serwm AhR-AP uwch a lefel mRNA CYP1A1 wedi'i uwchreoleiddio yn yr aortas a chalonnau llygod WT wedi'u harsylwi ar ôl pigiad cyfresol IS, ond nid mewn llygod AhR - / - [81]. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod y llwybr signalau AhR yn cael ei weithredu mewn llygod a chleifionclefyd cronig yn yr arennau.
Dangosodd astudiaeth arall fod hydoddion uremig indolig yn uwch-reoleiddio mynegiant ffactor meinwe trwy lwybr dibynnol ar AhR mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennau(camau 3-5D) o gymharu â rheolyddion iach, gan ddwyn i gof effaith 'tebyg i ddeuocsin'. Roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng ffactorau meinwe uchel a chrynodiadau serwm IS ac IAA mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennau(camau 3-5D) [74]. Mewn HUVECs, roedd triniaeth IS ac IAA yn uwch-reoleiddio mynegiant wyth genyn AhR ymhellach: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, trawsnewid ffactor twf -3, prostaglandin G/H synthase a cyclooxygenase, polymeras polynwyadwy CDD (ADP-ribose), chemokine (Motiff C-C) derbynnydd 7 ac AhRR, y repressor AhR [74]. Mae cyfranogiad actifadu AhR mewn cynhyrchu ffactor meinwe wedi'i egluro gan ataliad siRNA a chyda'r atalydd AhR geldanamycin [74]. Ymhelaethwyd ar y canfyddiadau hyn mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol. Ychwanegwyd mynegiant a gweithgaredd ffactorau meinwe hefyd gan TCDD. Yn ogystal, mae lefel IS yn cydberthyn yn sylweddol â gweithgareddau AhR a ffactorau meinwe mewn cleifion â chlefyd arennol diwedd cyfnod (ESRD) [82]. Mae IS yn actifadu llwybr AhR mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd aortig dynol sylfaenol, ac mae AhR yn rhyngweithio'n uniongyrchol â ffactorau meinwe ac yn eu sefydlogi. Mae antagonist Te AhR yn atal ffactor meinwe, yn gwella ubiquitination ffactor meinwe a diraddio, ac yn atal thrombosis ac anaf endofasgwlaidd [82]. Ar ben hynny, mae monocytes yn ymateb i IS trwy signalau AhR ac o ganlyniad yn uwchreoleiddio mynegiant ffactor-alffa tiwmor necrosis mewn cleifion ESRD [83]. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod actifadu AhR yn fecanwaith allweddol sy'n gysylltiedig â chlefyd cardiofasgwlaidd niweidiol mewnclefyd cronig yn yr arennau.
Fodd bynnag, mae canlyniad AhR yn arwain at newid ffenoteipiau arennol a hepatig mewn llygod a llygod mawr [84]. Mae llygod cnocio AhR yn dangos newidiadau mewn swyddogaeth hepatig a gwythiennau dwythellol patent yr afu. Mae llygod mawr AhR-knockout yn arddangos newidiadau yn y llwybr wrinol, gan gynnwys ymlediad arennol dwyochrog (hydronephrosis), newidiadau dirywiol tiwbaidd ac uroepithelial eilaidd, ac ymlediad wreter dwyochrog (hydroureter) [84]. Nododd astudiaeth arall y gall hydrocarbonau aromatig wneud iawn am swyddogaeth celloedd arennol trwy ymyrryd â swyddogaeth mitocondriaidd a homeostasis glutathione ac maent yn ymwneud â phoblogaethau mesenchymal ac epithelial mewn nephrotoxicity i'r dosbarth heterogenaidd hwn o gemegau [85]. Yn ogystal, gall ysgogiad AhR gynrychioli effaith ail-amddiffynnol newydd sy'n debygol o gynnwys symud a recriwtio Tregs a bôn-gelloedd i'r aren anafedig [86].
Mae lefel serwm IS rhwng 7 a 343 μM (gwerth cymedrig: 120-140 μM) mewn cleifion hemodialysis cronig [87]. Mae GG yn cylchredeg mewn ffurfiau rhydd ac wedi'u rhwymo mewn albwm. Mewn cleifion hemodialysis, mae tua 90 y cant o IS yn rhwym i broteinau serwm, sy'n nodi mai lefel serwm IS am ddim yw 12 μM, lefel effeithiol sy'n arwain yn bennaf at sefydlu gweithgaredd AhR mewn celloedd diwylliedig [88]. Mae lefel te IS ar ei uchaf yn yr aren ac yn is yn yr ysgyfaint, yr afu a'r galon mewn llygod mawr nephrectomized [89]. Dangosodd llygod mawr â methiant arennol cronig lefelau IS chwe gwaith yn uwch ym meinweoedd yr arennau a 71 μM IS mewn homogenad arennau. Os yw'r canfyddiadau hyn yn adlewyrchu lefel IS meinwe'r arennau mewn cleifion ag ESRD, byddai disgwyl y gallai AhR gael ei actifadu'n llawn ac y byddai gweithrediad AhR yn gwella mynegiant genynnau targed AhR ymhellach, megis CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, a COX{{ 17}}. Nododd astudiaeth arall fod mynegiant protein CYP1A2 yn yr aren a'r afu wedi'i ddadreoleiddio'n fawr mewn llygod mawr â methiant arennol cronig [90]. Yn ogystal, gall TCDD gyfryngu hydronephrosis mewn llygod [91]. Mae gwenwyndra TCDD yn cael ei achosi gan AhR yn unig ac felly gallai ddarparu'r cliwiau ar gyfer effeithiau ataliol gweithgaredd AhR uchel wedi'i gyfryngu gan lefelau IS uchel.
Gall IS am ddim, nid IS wedi'i rwymo â albwmin, actifadu AhR. Ymchwiliodd un astudiaeth i effaith IS am ddim a rhwymiad albwmin ar actifadu AhR gan ddefnyddio lefelau IS a arsylwyd mewn gwahanol gamau o gleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Dangosodd asesiad gohebydd a yrrir gan AhR fod y ddau ffurf IS yn cyfryngu trawsgrifiad AhR dos-ddibynnol mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd [82]. Roedd lefel IS sy'n cyfateb i'r rhai a ddarganfuwyd yng nghamau cynnar cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau hefyd wedi cynyddu trawsgrifiad AhR, a gafodd ei atal yn ddibynnol ar ddos gan yr antagonydd AhR CB7993113. Yn yr un modd, dadreoleiddiodd IS fynegiant genynnau targed AhR mewndarddol CYP1A1, CYP1A2, ac AhRR, a chafodd pob un ohonynt eu diddymu gan yr antagonist AhR [82]. Fodd bynnag, ychydig o astudiaethau sydd wedi archwilio effaith IS ar weithgarwch AhR mewn celloedd tiwbaidd procsimol arennol. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gallai gweithgaredd AhR wedi'i uwchreoleiddio yn yr aren fod yn gysylltiedig â lefel IS uchel mewn clefyd arennol.
Mae'r llwybr AhR yn cael ei weithredu mewn neffropathi diabetig Mae neffropathi diabetig wedi dod yn broblem iechyd fyd-eang fawr. Adroddwyd bod gweithgaredd trawsweithredol serwm AhR yn uwch mewn cleifion diabetig math 2 â neffropathi diabetig gyda microalbuminuria, microalbuminuria, ac ESRD nag mewn pynciau â normoalbuminuria [92]. Mae ligandau serwm AhR yn cydberthyn â'r gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR), lefel creatinin serwm, pwysedd gwaed systolig, hemoglobin glyciedig, a hyd diabetig. Mae gweithgaredd trawsweithredol Uchel AhR yn ffactor risg annibynnol mewn neffropathi diabetig [92]. Dangosodd astudiaeth ar lygod diabetig a achosir gan streptozotocin fod diffyg AhR yn lleihau anwythiad COX-2/prostaglandin E2, gweithgaredd NADPH oxidase, straen ocsideiddiol, perocsidiad lipid, a N-Ɛ- lysin carboxymethyl [93]. Fe wnaeth N-Ɛ-carboxymethyl lysin wella gweithgaredd rhwymo DNA AhR/COX yn sylweddol, dwyochredd protein-DNA, rheoleiddio genynnau, a chroniad ECM mewn celloedd tiwbaidd arennol procsimol a chelloedd mesangial, a allai gael eu gwrthdroi gan drawsnewidiad siRNA-AhR [93]. Yn ogystal, nodwyd bod camweithrediad yr arennau dynol sy'n digwydd o ganlyniad i neffropathi diabetig yn arwain at lefelau IS serwm uchel [59].
Mae AhR yn gysylltiedig â'r RAS
Mae'r system renin-angiotensin (RAS) yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd cronig yn yr arennau. Mae sawl astudiaeth wedi nodi bod AhR yn gysylltiedig â'r RAS. Er enghraifft, mae IS yn lleihau mynegiant y derbynnydd Mas yn aortas llygod mawr normotensive a hypertensive [94]. Dangosodd astudiaeth arall fod IS wedi is-reoleiddio mynegiant y derbynnydd Mas trwy AhR / NF-κB ac amlhau celloedd cyfryngol a mynegiant ffactor meinwe mewn celloedd cyhyrau llyfn aortig dynol. Ataliodd Ang-({4}}) fynegiant ffactor meinwe cyfryngol IS ac amlhau celloedd trwy atal ERK1/2 ffosfforyleiddio a NF-κB [94]. Yn ogystal, mae mynegiant y derbynnydd Mas yn cael ei isreoleiddio yn arennau llygod mawr â chlefyd cronig yn yr arennau [95]. Mae IS yn cymell is-reoleiddio mynegiant y derbynnydd Mas trwy'r llwybr signalau OAT3 / AhR / STAT3 mewn celloedd tiwbaidd procsimol [95]. Mae is-reoleiddio'r derbynnydd Mas wedi'i gyfryngu gan IS yn ymwneud ag uwchreoleiddio trawsnewid ffactor twf-beta 1 mewn celloedd tiwbaidd procsimol. Nododd astudiaeth arall fod IS wedi ysgogi mynegiant aortig derbynnydd prorenin a renin / prorenin trwy gludwr anion organig 3-derbyniad a achosir gan gludwr anion organig, cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol, ac actifadu AhR a NF-κB p65 mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd [96]. Mae gweithrediad y derbynnydd prorenin a achosir gan IS yn hyrwyddo mynegiant ffactor meinwe ac amlhau celloedd mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd [96].
Mae'r llwybr AhR yn cael ei actifadu mewn canserau sy'n gysylltiedig â'r system wrinol
Mae llwybr AhR yn ymwneud â charcinogenesis [97]. Dangoswyd bod AhR yn cael ei fynegi'n bennaf yn niwclysau carcinoma celloedd arennol celloedd clir datblygedig (RCC) a lymffocytau tiwmor-ymdreiddio, ac mae ei fynegiant yn cyfateb i gam y tiwmor patholegol a'r radd histolegol [98]. Mae metalloproteinases matrics (MMP) yn perthyn i deulu o endopeptidasau sy'n ddibynnol ar sinc ac fe'u hystyrir yn dargedau therapiwtig ar gyfer clefydau arennol [99]. Mae actifadu AhR yn uwchreoleiddio mynegiant mRNA ei genynnau targed CYP1A1 a CYP1B1 ac yn hyrwyddo goresgyniad trwy ddadreoleiddio mynegiant mRNA MMP-1, MMP-2, a MMP-9 a is-reoleiddio mynegiant mRNA E. -cadherin mewn llinellau cell RCC dynol, gan gynnwys 786-O ac ACHN [98]. Ymhellach, fe wnaeth siRNA ar gyfer AhR isreoleiddio CYPs ac atal ymlediad celloedd canser ynghyd ag is-reoleiddio MMP yng nghelloedd 786-O [98]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod AhR yn rheoleiddio goresgyniad RCC celloedd sy'n ymwneud ag imiwnedd tiwmor. Dangosodd yr un grŵp astudio fod mynegiant AhR niwclear hefyd yn gysylltiedig yn sylweddol â cham T patholegol, gradd histolegol, goresgyniad, a chynnwys nodau lymff mewn cleifion â charsinoma wrothelial llwybr wrinol uchaf [100]. Ystyrir mynegiant AhR yn rhagfynegydd annibynnol o oroesiad clefyd-benodol. Dangosodd celloedd UC T24 a ysgogwyd gan TCDD fynegiad mRNA uwch-reoledig AhR, CYP1A1, a CYP1B1 ynghyd â mynegiant mRNA wedi'i uwchreoleiddio o MMP-1 a MMP-9 a goresgyniad celloedd T24 gwell [100]. Ymhellach, dangosodd celloedd T24 a drawslifwyd â siRNA ar gyfer AhR fynegiad mRNA is-reoleiddiedig AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2, a MMP-9 a nododd allu goresgyniad gostyngol [100]. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod AhR yn chwarae rhan bwysig yn ymledoledd celloedd canser a gall wasanaethu fel biomarcwr prognostig a tharged therapiwtig posibl ar gyfer cleifion â chanserau sy'n gysylltiedig â system wrinol.
Cynhyrchion naturiol fel agonyddion AhR neu wrthwynebwyr mewn clefyd yr arennau a charsinoma celloedd arennol
Mae polypeptidau sy'n cludo anion organig a chludwyr anion organig yn chwarae rhan allweddol wrth ddileu tocsin uremig arennol. Cludwr hydoddyn cludwr anion organig aelod o'r teulu 4C1 (SLCO4C1) yw'r unig anion organig cludo polypeptid a fynegir ar ochr basolateral celloedd tiwbaidd procsimol arennol dynol, ac mae'n modiwleiddio ysgarthiad tocsin uremig. Mae gorfynegiant SLCO4C1 dynol mewn arennau llygod mawr yn hyrwyddo ysgarthiad tocsin uremig arennol ac yn lleihau cardiomegali, gorbwysedd, a llid arennol mewn methiant arennol [101]. Mae Statin yn cymell mynegiant SLCO4C1 trwy AhR trwy rwymo i'r XRE yn ei ranbarth hyrwyddwr [101]. Mae gweinyddu statin yn hyrwyddo dileu tocsinau uremig ac yn lliniaru difrod organau mewn model methiant arennol llygod mawr. Mae microRNAs yn chwarae rhan bwysig yn y mecanwaith amddiffyn cellog. Dywedwyd bod miR{10}}b yn cael ei actifadu'n drawsgrifiadol gan Nrf2 a gallai fod yn atalydd yr atalydd AhR mewn llygod a achosir gan cisplatin, sy'n cyfrannu at amddiffyn yr aren rhag anaf acíwt i'r arennau [102].
Mae cynhyrchion naturiol yn y clinig wedi'u hystyried yn therapi amgen ar gyfer atal a thrin myrdd o afiechydon ledled y byd [103-107]. Mae cynhyrchion naturiol hefyd yn parhau i ddarparu ffynhonnell protean ac unigryw o ymgeiswyr arweiniol bioactif newydd ar gyfer darganfod cyffuriau [108-115]. Mae nifer o astudiaethau wedi dangos amrywiaeth o gyfansoddion naturiol sy'n deillio o gynnyrch a all actifadu neu atal AhR yn uniongyrchol [116-119]. Mor gynnar â'r 1970au, nododd sawl astudiaeth fod ligandau AhR o echdynion llysiau neu ddeunyddiau sy'n deillio o lysiau yn cyfryngu gweithgaredd CYP1A1 [120, 121]. Fel y dangosir yn Ffig. 3, mae gan aelodau o'r teulu croescifferaidd, megis brocoli, ysgewyll Brwsel, bresych gwyn, a blodfresych, ffynonellau cyfoethog o glucobrassicin neu gyfuniadau glwcosinolad sy'n cynhyrchu indole-3-carbinol (I3C) ac indole{{{ 16}}acetonitrile (I3AC) trwy ddefnyddio holltiad ensymatig yn ystod mastigiad [122, 123]. Gall I3C ac I3AC rwymo ac actifadu AhR. Mae indolo[3,2,-b] carbazole (ICZ) a methan 3,3′-diindolyl (DIM) yn ddau brif gynnyrch cyddwysiad asidig I3C. Mae gan ICZ affinedd uwch ar gyfer y ligand AhR o'i gymharu â chynhyrchion naturiol eraill [124]. Mae 3,3′-Diindolylmethane yn agonist AhR sefydledig [124]. Gall cyfuniadau glucosinolate actifadu AhR mewn llygod a bodau dynol [121, 125]. Ar ôl eu bwyta, mae glwcosinolatau yn cael eu hydrolysis, gan drosglwyddo I3C, ICZ, DIM, a ([2-(indol-3-ylmethyl)-indol-3-yl]indol-3-ylmethane (LTr1) , sy'n gwasanaethu fel agonists AhR [121] Mae'r cyfansoddion hyn yn ymwneud â mynegiant AhR perfedd sydd ei angen ar gyfer cynnal celloedd lymffoid cynhenid a lymffocytau intraepithelial.Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos cysylltiad pwysig rhwng ffactorau dietegol, AhR, ac imiwnedd coluddol.Yn dilyn hynny, dangosodd astudiaethau y gallai nifer o gyfansoddion o gynhyrchion naturiol, megis I3C, curcumin, quercetin, resveratrol, 7,8-dihydrorutacarpine, dibenzoyl methan, a charotenoidau (canthaxanthin, astaxanthin, ac -apo{{{{{8-′-carotenaidd)) rhwymo'n gystadleuol i AhR a/neu gyfryngu mynegiant genynnau dibynnol AhR [116, 117, 123, 126].
Mae polyffenolau yn gyfansoddion eang ledled y deyrnas planhigion [127]. Fe'i nodweddir gan ddefnyddio strwythur cemegol cylch ffenol clasurol. Yn ôl y symiau cylch ffenol mewn cyfansoddion a'r dull y maent yn ei ddefnyddio, rhennir polyffenolau yn 5 categori: flavonoidau, asidau ffenolig, stilbenes, lignans, a thanin [128]. Flavonoids ac asidau ffenolig yw'r polyffenolau mwyaf cyffredin yn y diet dyddiol a gellir eu rhannu ymhellach yn sawl categori yn seiliedig ar radd ocsideiddio heterocycle ocsigen, gan gynnwys flavonols, flavonols, flavanones, flavones, isoflavones, proanthocyanidins, ac anthocyaninau [128]. Mae flavonoidau o gynhyrchion naturiol yn ffurfio'r categori mwyaf o ligandau AhR [117, 129, 130]. Mae flavonoidau, fel kaempferol, (-)-epigallocatechin gallate, luteolin, myricetin, epigallocatechin, morin, galangin, eriodictyol, tangeritin, apigenin, a naringenin, yn antagonyddion AhR yn bennaf, ond mae rhai ohonynt, gan gynnwys chrysin, baicalein, queosmince , icariin, tangeritin, a tamarixetin, yn agonists AhR [116, 117, 126]. Yn ogystal â rhyngweithio ag AhR, mae llawer o flavonoids hefyd yn swbstradau ar gyfer CYP1A1. Mae'r flavonoidau hyn wedi'u dosbarthu'n eang mewn planhigion meddyginiaethol, ffrwythau, llysiau a the, ac mae crynodiadau flavonoid mewn gwaed dynol yn yr ystod micromolar isel, lefelau sy'n ddigonol i atal / actifadu AhR [116]. Felly, nid yw'n syndod bod y darnau o lawer o gynhyrchion naturiol yn arddangos gweithgaredd agonist AhR a / neu wrthwynebydd. Felly, mae cynhyrchion naturiol yn aml yn cynnwys ligandau AhR neu gynhyrchion naturiol y gellir eu trawsnewid yn ligandau AhR, ac fel y cyfryw, flavonoidau yw'r dosbarth mwyaf o ligandau AhR naturiol sydd ar gael i bobl ac anifeiliaid. Mae tystiolaeth gynyddol wedi dangos bod polyffenolau, yn enwedig flavonoidau, fel modulators AhR, yn cael eu defnyddio'n helaeth ar gyfer rheoleiddio'r system imiwnedd berfeddol a thriniaeth tiwmor [116-118, 131, 132], ond dim ond sawl astudiaeth sydd wedi nodi bod cynhyrchion naturiol yn rheoleiddio AhR mewn niwed i'r arennau.
Asidau aristolochig, megis asid aristolochic I (AAI) ac asid aristolochic II, gyda strwythur asidau carbocsilig nitrophenolthrene, yw prif gydran weithredol rhywogaethau Aristolochia [133]. Roedd yn hysbys bod asidau aristolochig yn meddu ar briodweddau gwrthlidiol hyd nes y canfuwyd achos cyntaf neffropathi yng Ngwlad Belg, sydd bellach yn cael ei ystyried yn neffropathi asid aristolochig (AAN) [134].
Roedd amlygiad AA yn gysylltiedig yn ddiweddar â neffropathi endemig y Balcanau ac yn gysylltiedig â chanser wrothelial [135, 136]. Datgelodd y mecanwaith fod nephrotoxicity wedi'i gyfryngu gan AAI yn gysylltiedig â NADPH-cytochrome P450 reductase diffygiol sy'n benodol i'r afu, ac mae sefydlu CYP1A yn lleihau gwenwyndra arennau a achosir gan AAI yn sylweddol [134]. Mae Baicalin yn lliniaru gwenwyndra arennau wedi'i gyfryngu gan AAI yn sylweddol trwy anwythiad CYP1A1 sy'n ddibynnol ar AhR a CYP1A2 yn yr afu [137]. Mae Tanshinone I yn hyrwyddo metaboledd AAI ac yn atal anaf arennau wedi'i gyfryngu gan AAI trwy sefydlu CYP1A1 hepatig a CYP1A2 in vivo [138].
Cistancheyn un o naw meddyginiaeth anfarwol ar gyfer clefyd cronig yn yr arennau
Mae wedi'i gofnodi fel deunydd meddyginiaethol maethlon o'r radd flaenaf ers yr hen amser. Ac mae wedi cael ei ddefnyddio fel cynhwysyn meddyginiaethol yn hanes dyn ers dros 2,{2}} o flynyddoedd. yn gallu hyrwyddo amlhau celloedd yr arennau a lleihau apoptosis celloedd yr arennau.Cistancheyn cael effeithiau bywiogi'r aren, trin heintiau arennol, trin neffritis, a methiant arennol. Yn seiliedig ar ei effeithiolrwydd, fe'i defnyddiwyd yn helaeth yn y diwydiannau meddygol, gofal iechyd a chosmetig.
Sylwadau i gloi
I ddechrau, darganfuwyd AhR fel moleciwl signalau synhwyro cemegol a oedd yn cyfryngu'r ymatebion gwenwynig gan lygryddion amgylcheddol. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae astudiaethau cynyddol ar ligandau AhR wedi tystio i ehangu digyffelyb o ymatebion gwenwynig alldarddol i lawer o feysydd sy'n gysylltiedig â biolegau a meddygaeth, megis canser, rheoleiddio imiwnedd, clefyd cardiofasgwlaidd, a chlefyd yr arennau, mae signalau AhR yn arddangos amrywiaeth o swyddogaethau biolegol. sydd wedi ehangu ei swyddogaeth trawsgrifio clasurol i reoleiddio'r llwybr signalau cytosolig ac sy'n meddu ar ligandau mewndarddol newydd sy'n gallu rhwymo ac actifadu mynegiant genynnau sy'n ddibynnol ar AhR. Er bod y ligandau AhR a adroddwyd yn ddiweddar wedi ehangu'n fawr, mae llawer o astudiaethau cysylltiedig o AhR yn dal i fod yn heriol iawn, a dylid gwneud ymdrech fawr yn y dyfodol.
Yn gyntaf, gallai adnabod strwythurol ligandau AhR roi mewnwelediad i ligandau alldarddol ac mewndarddol newydd AhR, Er na allai dulliau ffracsiynu samplau biolegol nodi llawer o ligandau mewndarddol yn y gorffennol, mae datblygiad diweddaraf dulliau metabolomig trwybwn uchel, cyflym a sensitif yn darparu llwybrau ar gyfer adnabod, ynysu, a nodweddion ligandau AhR newydd o symiau hybrin o fatricsau cymhleth a samplau biolegol. Mae metabolomeg a lipidomeg wedi'u defnyddio'n llwyddiannus i ddarganfod a nodi amrywiaeth o ligandau AhR mewndarddol newydd, yn enwedig metabolion aromatig sy'n cynnwys hydrocarbonau (tocsinau uremig), mewn modelau anifeiliaid a chleifion â chlefyd cronig yn yr arennau [50,139-143]. Yn gyffredinol, bydd nodweddu sbectrwm ligandau AhR mewndarddol yn darparu mecanweithiau moleciwlaidd a biocemegol newydd y gall ligandau eu defnyddio i ysgogi actifadu AhR.
Yn ail, mae cynhyrchion naturiol wedi'u defnyddio'n helaeth ar gyfer atal ac ymyrryd â myrdd o afiechydon ledled y byd. Datgelodd ymchwilwyr duedd ddiddorol o ran datblygu cyffuriau yn dechrau yn yr 2il ganrif: dychwelyd i natur fel ffynhonnell asiantau posibl newydd [144,145]. Mae gan gynhyrchion naturiol ystod eang o fioweithgareddau ac roeddent yn ffynhonnell barhaus o arweinwyr cyffuriau newydd a gyfrannodd at oddeutu 46 y cant o gyffuriau a gymeradwywyd gan y Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau rhwng 1981 a 2014 [146-149]. Mae'r astudiaethau uchod wedi dangos bod flavonoids yn wrthwynebwyr neu agonyddion AhR. Mae flavonoids yn cael eu dosbarthu'n eang mewn cynhyrchion naturiol fel planhigion meddyginiaethol, ffrwythau, llysiau a the. Hyd yn hyn, mae mwy na 15,000 o flavonoidau wedi'u nodi o gynhyrchion naturiol[150]. Oherwydd eu pwysigrwydd wrth reoleiddio gweithgaredd AhR, dylid gwneud ymdrech fawr i ymchwilio ymhellach i reoleiddio flavonoidau ar weithgaredd AhR. Bydd dealltwriaeth well o'u strwythurau cemegol a gweithgaredd biolegol AhR yn bwysig i ddatgelu eu potensial pellach fel cyffuriau therapiwtig a'u mecanwaith moleciwlaidd.
Yn drydydd, mae tocsinau uremig o fetabolaeth tryptoffan a deuocsinau o lygryddion amgylcheddol yn actifadu llwybr signalau AhR. Mae'r tocsinau hyn yn achosi actifadu leukocyte a chamweithrediad endothelaidd, gan achosi thrombosis a llid yn ogystal â straen ocsideiddiol fasgwlaidd gwell. Mae tocsinau wremig o fetaboledd tryptoffan sy'n actifadu AhR yn esbonio sut mae'r tocsinau hyn yn cyfrannu at CVD mewn cleifion clefyd cronig yr arennau. Gall y mecanweithiau hyn o wenwyndra tocsinau uremig ddarparu dulliau therapiwtig newydd posibl sy'n targedu actifadu AhR. Er bod sawl arbrawf wedi archwilio'r berthynas rhwng gweithgaredd AhR a chlefydau arennau amrywiol trwy ddadansoddi genynnau targed AhR mewn modelau anifeiliaid a chleifion â chlefyd cronig yn yr arennau, mae AhR mewn clefyd yr arennau yn dal yn ei fabandod o'i gymharu â chanser a chlefyd imiwn. Mae nifer fawr o fetabolion, yn enwedig tocsinau uremig, wedi'u nodi gan fetabolomeg trwybwn uchel, er bod y nifer yn annigonol. Dylid cynnal astudiaethau pellach ar effaith metabolion newydd ar weithgaredd AhR. Yn ogystal, gall y llwybr AhR ryngweithio â'r Wnt / -catenin, gan drawsnewid llwybrau signalau protein morffogenetig ffactor twf- / asgwrn a Notch yn ogystal â llwybrau derbynyddion tyrosine kinase, gan gynnwys derbynnydd ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd, derbynnydd ffactor twf keratinocyte, a thwf epidermaidd. derbynnydd ffactor, mewn nifer o glefydau dynol [118]. Mae llawer o astudiaethau wedi dogfennu'n dda bod y ffactor twf trawsnewidiol - protein morffogenetig asgwrn, Wnt/ -catenin, signalau Notch, a llwybrau derbynyddion tyrosine kinase yn ymwneud â chlefyd cronig yn yr arennau[151,152]. Ychydig o astudiaethau sydd wedi dangos a all AhR ryngweithio â'r llwybrau signalau hyn mewn clefyd yr arennau.
Yn olaf, waeth beth fo cymwysiadau trosiadol a chlinigol addawol AhR, mae'r rhan fwyaf o'r wybodaeth sydd ar gael ar hyn o bryd am ei swyddogaeth ffisiopatholegol wedi'i dangos trwy ddefnyddio modelau anifeiliaid, sydd wedi arwain at rai cyfyngiadau ar drosglwyddo cyflawniadau'n uniongyrchol i gleifion. Bydd ymdrech fawr yn sicr o ganolbwyntio ar ddilysu data o arbrofion anifeiliaid i gymhwysiad clinigol yn y dyfodol, a bydd bioleg system, gan gynnwys genomeg, trawsgrifomeg, proteomeg, metabolomeg, a lipidomeg, yn fwyaf tebygol o chwarae rhan bwysig mewn astudiaethau ar AhR. Mae'r rhain yn feysydd cyffrous ar gyfer astudiaethau yn y dyfodol. Mae'n debygol iawn y bydd astudiaethau yn y dyfodol yn darparu dulliau diagnostig a phrognostig newydd ar gyfer clefydau dynol cymhleth a gallant sefydlu strategaethau therapiwtig newydd sy'n targedu actifadu AhR.
cistanchecantrin clefyd yr arennau gwella gweithrediad arennol
Ariannu
Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan Sefydliad CenedlaetholNaturaScience Tsieina (Nos81673578,8187298S5).
Argaeledd data a deunyddiau
Ddim yn berthnasol
Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan
Ddim yn berthnasol
Caniatâd i gyhoeddi
Ddim yn berthnasol
Diddordebau cystadleuol
Mae'r awduron yn dadlau bod ganddyn nhw ddiddordebau sy'n cystadlu
Cyfeiriadau
1. Denison MS, Nagy SR. Ysgogi yderbynnydd hydrocarbon arylgan gemegau alldarddol ac mewndarddol amrywiol eu strwythur. Annu Parch Ffarmacol Gwenwynig. 2003; 43:309-34.
2. Roger HM, Licht TR. Catabolitau tryptoffan microbaidd mewn iechyd ac afiechyd. Cymmun Nat. 2018; 9: 3294.
3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mecanweithiau sy'n ymwneud â marwolaeth hepatocytes WIF-B9 steatotig sy'n agored i benso[a] pyren ac ethanol: rôl allweddol bosibl ar gyfer metaboledd senobiotig ac ocsid nitrig. Rhad Radic Biol Med. 2018; 129:323-37.
4. Denison MS, Vella LM. Y derbynnydd Ah hepatig ar gyfer 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-diocsin: gwahaniaethau rhywogaethau mewn daduniad is-uned. Arch Biochem Biophys. 1990; 277:382-8.
5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Mae dileu mitocondria camweithredol trwy feitoffagi yn atal apoptosis a achosir gan benso[a] pyrene. Rhad Radic Biol Med. 2017; 112:452-63.
6. Forman HJ, Finch CE. Adolygiad beirniadol o brofion ar gyfer cydrannau peryglus llygredd aer. Rhad Radic Biol Med. 2018; 117: 202-17.
7. Hankinson O. Yrderbynnydd hydrocarbon arylcymhleth. Annu Parch Ffarmacol Gwenwynig. 1995; 35:307-40.
8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Mae'r ffactor trawsgrifio EPAS1 yn cysylltu diffyg DOCK8 â llid y croen atopig trwy IL -31 sefydlu. Cymmun Nat. 2017; 8: 13946.
9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Y patholeg sy'n gysylltiedig â gordewdra a chelloedd Th17. Cell Mol Life Sci. 2017; 74: 1231-45.
10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. Mae WASH yn cynnal celloedd ILC3 NKp46(plws) trwy hyrwyddo mynegiant AHR. Cymmun Nat. 2017; 8: 15685.
11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Effeithiau amddiffynnol coffi yn erbyn straen ocsideiddiol a achosir gan y carcinogen benso[alpha]pyren tybaco. Rhad Radic Biol Med. 2017; 108:66-76.
12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Dadansoddiad cell sengl o kyurenine a chludiant asid amino System L mewn celloedd T. Cymmun Nat. 2018; 9: 1981.
13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. Mae ataliad RORgammat yn targedu IL-17 yn ddetholus gan gynhyrchu celloedd iNKT a gama-delta-T wedi'u cyfoethogi mewn cleifion spondyloarthritis. Cymmun Nat. 2019; 10:9.
14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Gwella cyfanrwydd rhwystr y perfedd gan fetabolit microbaidd trwy'r llwybr Nrf2. Cymmun Nat. 2019; 10:89.
15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Mae actifadu Nrf2 yn lleihau oedi wrth wagio gastrig mewn llygod benywaidd diabetig a achosir gan ordewdra (T2DM). Rhad Radic Biol Med. 2019; 135: 132-43.
16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Mae'rderbynnydd hydrocarbon arylcyfryngu mynegiant PD-L1 a achosir gan dybaco ac mae'n gysylltiedig ag ymateb i imiwnotherapi. Cymmun Nat. 2019; 10: 1125.
17. Jaeger C, Tischkau SA. Rôlderbynnydd hydrocarbon arylmewn aflonyddwch cloc circadian a chamweithrediad metabolig. Mewnwelediadau Iechyd yr Amgylchedd. 2016; 10: 133-41.
18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Mae llygryddion organig parhaus yn addasu homeostasis metabolig microbiota-cynhaliwr perfedd mewn llygod drwoddactifadu derbynnydd hydrocarbon aryl. Safbwynt Iechyd yr Amgylchedd. 2015; 123:679–88.
19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Rhyngweithiadau rhwng polymorphisms yn yderbynnydd hydrocarbon arylllwybr signalau ac amlygiad i lygryddion organoclorin parhaus yn effeithio ar ansawdd semen dynol. Atgynhyrchu Tocsicol. 2014; 49:65-73.
20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. Mae AhR a SHP yn rheoleiddio lefelau ffosffatidylcholine a S-adenosyl-methionine yn y cylch un-carbon. Cymmun Nat. 2018; 9:540.
21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Ysgogi llwybr trosglwyddo signal derbynnydd Ah gan bilirubin a biliverdin. Arch Biochem Biophys. 1998; 357: 155-63.
22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Detholusrwydd ligand a rheoleiddio genynnau gan y dynolderbynnydd hydrocarbon arylmewn llygod trawsgenig. Mol Ffarmacol. 2009; 75: 1412-20.
23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomeg': deall ymatebion metabolaidd systemau byw i ysgogiadau pathoffisiolegol trwy ddadansoddiad ystadegol aml-amrywedd o ddata sbectrosgopig NMR biolegol. Xenobiotica. 1999; 29: 1181-9.
24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Amcangyfrif arwyddocâd ar gyfer anodiadau metabolomeg ar raddfa fawr trwy baru sbectrol. Cymmun Nat. 2017; 8: 1494.
25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Cymwysiadau metabonomig seiliedig ar UPLC ar gyfer darganfod biofarcwyr clefydau mewn cemeg glinigol. Clin Biochem. 2014; 47:16-26.
26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: mewnwelediad newydd i fecanwaith biocemegol metaboledd lipid a chlefyd sy'n gysylltiedig â dysregulation. Rhyngweithio Chem Biol. 2015; 240: 220-38.
27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Ceisiadau lipidomeg ar gyfer darganfod biomarcwr afiechyd mewn modelau mamaliaid. Biomark Med. 2015; 9:153–68.
28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Cymhwysiad metabolaidd wrth werthuso gwenwyndra ac adnabod biomarcwr gwenwynegol o gynnyrch naturiol. Rhyngweithio Chem Biol. 2016; 252: 114-30.
29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serwm a plasma asidau amino fel marcwyr o prediabetes, ymwrthedd i inswlin, a diabetes digwyddiad. Crit Parch Clin Lab Sci. 2018; 55:21-32.
30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomeg mewn dyslipidemia. Adv Clin Chem. 2014; 66:101–19.
31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Ceisiadau Lipidomig ar gyfer darganfod biofarcwyr clefydau mewn cemeg glinigol. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.
32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Mae cromatograffaeth hylif uwch-berfformiad-sbectrometreg màs yn dechnoleg sensitif a phwerus mewn cymwysiadau lipidomig. Rhyngweithio Chem Biol. 2014; 220: 181-92.
33. Zhao YY, Lin RC. Cymhwysiad UPLC-MSE mewn darganfod biomarcwr afiechyd: y darganfyddiadau mewn proteomeg i fetabolomeg. Rhyngweithio Chem Biol. 2014; 215:7-16.
34. Iarll DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Gwyddelig JM, Bach Mann BO. Darganfod moleciwlau effeithydd dethol celloedd dynol gan ddefnyddio metabolomeg gweithgaredd amlblecs un-gell. Cymmun Nat. 2018; 9:39.
.
35. Parc KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Mae ailraglennu'r metabolome yn achub dirywiad y retin. Cell Mol Life Sci. 2018; 75: 1559-66.
36. Hayton S, Gwneuthurwr GL, Mullaney I, Trengove RD. Safonau dylunio ac adrodd arbrofol ar gyfer astudiaethau metabolomeg o linellau celloedd mamaliaid. Cell Mol Life Sci. 2017; 74:4421–41.
37. Deida M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Mae olion bysedd metabolomig gwaed yn wahanol i ganu coronaidd a steno iach neu glefyd isgemia microfasgwlaidd y galon. J Cyfieithu Med. 2017; 15: 112.
38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effaith Agosta 4,6,8(14),22-tir-3-un (un) ar lygoden fawr methiant arennol cronig a achosir gan adenin: astudiaeth fetabonomig serwm yn seiliedig ar gromatograffeg hylif uwch-berfformiad/uchel sbectrometreg màs sensitifrwydd ynghyd ag algorithm i-FIT MassLynx. Clin Chim Acta. 2012; 413: 1438-45.
39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Astudiaeth fetabonomig wrinol o haen wyneb Poria cocos fel triniaeth effeithiol ar gyfer anaf arennol cronig mewn llygod mawr. J Ethnopharmacol. 2013; 148:403-10.
40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Proffilio metabolaidd arennol o anaf arennol cynnar ac effeithiau ad-amddiffynnol epidermis Poria cocos gan ddefnyddio UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Rhefrol. 2013;81–82:202–9.
41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Nodi metabolion serwm sy'n gysylltiedig â dilyniant clefyd cronig yn yr arennau ac effaith gwrth-ffibrotic 5-methoxytryptoffan. Cymmun Nat. 2019; 10: 1476.
42. Zhao YY. Metabolomeg mewn clefyd cronig yn yr arennau. Clin Chim Acta. 2013; 422:59-69.
43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Mae ffenoteip clinigol cyfun a dadansoddiad lipidomig yn datgelu effaith clefyd cronig yn yr arennau ar fetaboledd lipid. J Proteome Res. 2017; 16: 1566-78.
44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Y cysylltiad rhwng ffenoteip a metaboledd asid brasterog mewn clefyd cronig yn yr arennau datblygedig. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2017; 32: 1154-66.
45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Mewnwelediadau metabolomeg i signalau rhydocs actifedig a chamweithrediad metaboledd lipid wrth ddatblygu clefyd cronig yn yr arennau. Redox Biol. 2016; 10: 168-78.
46. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Mae cael gwared ar gynhyrchion cadw uremig trwy haemodialysis yn gysylltiedig â cholli metabolion hanfodol yn ddiwahân. Clin Biochem. 2017; 50:1078–86.
47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Goblygiad metabolion microbiota'r perfedd mewn clefydau cardiofasgwlaidd a metabolaidd. Cell Mol Life Sci. 2018; 75: 3977-90.
48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Mae mynegiadau genynnau a phrotein a metabolomeg yn arddangos signalau rhydocs actifedig ac mae llwybr Wnt/ -catenin yn gysylltiedig â chamweithrediad metabolion mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Redox Biol. 2017; 12:505–21.
49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Mae llwybrau NF-κB/Nrf2 ac Wnt/ -catenin wedi'u hysgogi yn gysylltiedig â metaboledd lipid mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau â microalbuminuria a macroalbuminuria. Biochim Bioffys Acta Mol Sail Dis. 2019; 1865: 2317-32.
50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sul WJ, Zhang Y, Lin RC. Astudiaeth metabonomeg serwm o fethiant arennol cronig a achosir gan adenin mewn llygod mawr trwy gromatograffeg hylif uwch-berfformiad ynghyd â sbectrometreg màs amser hedfan pedwarplyg. Biofarcwyr. 2012; 17:48–55.
51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Adolygiad ar docsinau uremig: dosbarthiad, crynodiad, ac amrywioldeb rhyng-unigol. Arennau Int. 2003; 63: 1934-43.
52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Crynodiadau arferol a pathologig o docsinau uremig. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1258-70.
53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Mae metabolion tryptoffan kynurenine a serotonin yn rheoleiddio actifadu ffibroblast a ffibrosis. Cell Mol Life Sci. 2018; 75: 3663-81.
54. Cân P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Llwybr kynurenine annormal o gataboledd tryptoffan mewn clefydau cardiofasgwlaidd. Cell Mol Life Sci. 2017; 74: 2899-916.
55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) a'r llwybr kywrenine: nodweddion a rolau posibl mewn iechyd ac afiechyd. Asidau Amino. 2013; 45: 1319-29.
56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Mae rhwystr i gylchedwaith metabolig IDO kynurenine-AhR yn diddymu IFN- -cysgadrwydd imiwnolegol a achosir gan gelloedd sy'n atboblogi tiwmor. Cymmun Nat. 2017; 8: 15207.
57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Newidiadau microbiota perfedd yn negawdau eithafol bywyd dynol: ffocws ar ganmlwyddiant. Cell Mol Life Sci. 2018; 75: 129-48.
58. Li G, KD Ifanc. Mae cynhyrchu indole gan y tryptophanase TnaA yn Escherichia coli yn cael ei bennu gan faint o dryptoffan alldarddol. Microbioleg. 2013; 159:402-10.
59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Mae'r tocsin uremig 3- indocsyl sylffad yn agonist mewndarddol cryf i'r dynolderbynnydd hydrocarbon aryl. Biocemeg. 2010; 49: 393-400.
60. Addi T, Dou L, Burley S. tocsinau uremig sy'n deillio o dryptoffan a thrombosis mewn clefyd cronig yn yr arennau. Tocsinau. 2018; 10:412.
61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. metabolion tryptoffan sy'n deillio o ficrobiome a'uderbynnydd hydrocarbon aryl-gweithgareddau agonist ac antagonist dibynnol. Mol Ffarmacol. 2014; 85:777–88.
62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Addasiad y dynolderbynnydd hydrocarbon aryli synhwyro indoles sy'n deillio o ficrobiota. Cynrychiolydd Gwyddonol 2015; 5: 12689.
63. Weems JM, Yost GS. 3-Mae metabolion Methylindole yn cymell ensymau CYP1A1 a CYP2F1 yr ysgyfaint gan fecanweithiau AhR a rhai nad ydynt yn AhR, yn y drefn honno. Cemeg Res Tocsicol. 2010; 23: 696-704.
64. Rooks MG, Garrett WS. Microbiota perfedd, metabolion, ac imiwnedd gwesteiwr. Nat Parch Immunol. 2016; 16:341–52.
65. Li DY, Tang WHW. Rôl gyfrannol microbiota'r perfedd a'u metabolion tuag at gymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Semin Nephrol. 2018; 38: 193-205.
66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Mae clefyd cronig yn yr arennau yn newid fforymau microbaidd berfeddol. Arennau Int. 2013; 83:308–15.
67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mae microbiome-metabolome yn datgelu cyfraniad echelin y perfedd-arennau at glefyd yr arennau. J Cyfieithu Med. 2019; 17:5.
68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Mae microbiome-metabolomeg yn datgelu microbiota perfedd sy'n gysylltiedig â metabolion wedi'u cyfuno â glycin a metaboledd polyamine mewn clefyd cronig yn yr arennau. Cell Mol Life Sci. 2019.
69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Mae rhwystr wreteral unochrog yn achosi dysbiosis microbaidd yn y perfedd ac anhwylderau metabolom sy'n cyfrannu at ffibrosis tubulointerstitial. Exp Mol Med. 2019; 51:38.
70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, Gwyn JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. Mae RelB yn gwanhau apoptosis a achosir gan fwg sigaréts mewn cysylltiad â rheoleiddio trawsgrifiadol o'rderbynnydd hydrocarbon aryl. Rhad Radic Biol Med. 2017; 108:19–31.
71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Cyson P, et al. Mae synhwyro AhR o bigmentau bacteriol yn rheoleiddio amddiffyniad gwrthfacterol. Natur. 2014; 512: 387-92.
72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Derbynnydd hydrocarbon Arylactifadu mewn clefyd cronig yn yr arennau: rôl tocsinau uremig. Nephron. 2017; 137:1–7.
73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thederbynnydd hydrocarbon aryl- effaith actifadu tocsinau uremig o fetaboledd tryptoffan: cysyniad newydd i ddeall cymhlethdodau cardiofasgwlaidd clefyd cronig yn yr arennau. Tocsinau. 2014; 6: 934-49.
74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Mae hydoddion uremig indolig yn cynyddu cynhyrchiant ffactor meinwe mewn celloedd endothelaidd gan yderbynnydd hydrocarbon arylllwybr. Arennau Int. 2013; 84:733-44.
75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosen‑ berg AZ, Kopp JB. Anaf podocyte a achosir gan sylffad indoxyl, tocsin uremig, a ligand derbynnydd aryl-hydrocarbon. PLoS UN. 2014;9:e108448.
76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Mae sylffad indoxyl tocsin uremig yn ymyrryd â metaboledd haearn trwy reoleiddio hepcidin mewn clefyd cronig yn yr arennau. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2018; 33:586–97.
77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Mae actifadu derbynnydd hydrocarbon aryl yn cyfryngu mynegiant protein cemoattractant monocyte a achosir gan indoxyl sylffad-1 yng nghelloedd endothelaidd gwythiennau umbilical dynol. Cylch J. 2013;77:224–30.
78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal‑ lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Effaith cardiofasgwlaidd yr indole hydoddyn uremig-3 asid asetig. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 876-87.
79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Cynnydd mewn gweithgarwch indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) a lefelau serwm uwch o dryptoffan catabolitau mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau: cysylltiad posibl rhwng llid cronig a symptomau wremig. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2009; 24: 1901–8.
80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Mae lefelau uchel o kywrenin ymylol yn lleihau cryfder esgyrn llygod mawr â chlefyd cronig yn yr arennau. Ffisiol Blaen. 2017; 8: 836.
81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Mae derbynnydd hydrocarbon Aryl yn cael ei actifadu mewn cleifion a llygod â chlefyd cronig yn yr arennau. Arennau Int. 2018; 93: 986-99.
82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal-gelloedd M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri AS, et al. Mae'r derbynnydd hydrocarbon aryl yn rheolydd hanfodol o sefydlogrwydd ffactor meinwe ac yn darged antithrombotig mewn wremia. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 189-201.
83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Mae camweithrediad imiwnedd wedi'i gyfryngu gan indocsyl sylffad (IS) yn achosi niwed endothelaidd mewn cleifion â chlefyd arennol cam olaf (ESRD). Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7:3057.
84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Mae cnocio'r derbynnydd hydrocarbon aryl yn arwain at ffenoteipiau hepatig ac arennol amlwg mewn llygod mawr a llygod. Gwenwynig Appl Pharmacol. 2013; 272:503–18.
85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Proffiliau ymateb sytotocsig o gelloedd epithelial arennol a mesenchymal diwylliedig i hydrocarbonau aromatig dethol. Gwenwynig yn Vitro. 1998; 12: 219-32.
86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Mae agonist derbynnydd hydrocarbon Aryl, leflunomide, yn amddiffyn yr aren a atgyfnerthir gan isgemig: rôl Tregs a bôn-gelloedd. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 303:R1136–46.
87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Crynhoad o sylffad indocsyl mewn celloedd tiwbaidd OAT1/{3-positif yn arennau cleifion â methiant arennol cronig. J Ren Nutr. 2006; 16: 199-203.
88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Crynhoad o sylffad indocsyl, atalydd rhwymo cyffuriau, mewn serwm uremig fel y dangosir gan gromatograffi hylif cam gwrthdroedig arwyneb mewnol. Clin Chem. 1988; 34: 2264-7.
89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Pharmacokinetics a dosbarthiad meinwe o sylffad indoxyl uraemig mewn llygod mawr. Dispos Cyffuriau Biofferm. 2003; 24:345–55.
90. Sindhu RK, Vaziri ND. Dadreoleiddio cytochrome P450 1A2 mewn methiant arennol cronig: a yw tryptoffan ocsidiedig yn chwarae rhan? Adv Exp Med Biol. 2003; 527:401–7.
91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Ymateb nodedig i diocsin mewn derbynnydd hydrocarbon aryl (AHR)- llygoden dyneiddiol. Proc Natl Acad Sci UDA. 2003; 100: 5652-7.
92. Kim JT, Kim SS, Mehefin DW, Hwang YH, Parc WH, Pak YK, Lee HK. Mae gweithgaredd trawsweithredol derbynnydd hydrocarbon serwm aryl yn uwch mewn cleifion diabetig math 2 â neffropathi diabetig. J Ymchwiliad Diabetes. 2013; 4:483–91.
93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Mae diffyg derbynnydd hydrocarbon Aryl yn gwanhau actifadu celloedd mesangial sy'n gysylltiedig â straen ac ymdreiddiad macrophage a chroniad matrics allgellog mewn neffropathi diabetig. Arwydd rhydocs gwrthocsid. 2016; 24: 217-31.
94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Mae sylffad indoxyl yn is-reoleiddio derbynnydd Mas trwy dderbynnydd hydrocarbon aryl / Ffactor niwclear-κB ac yn achosi amlhau celloedd a ffactor meinwe mynegiant mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd. Nephron. 2016; 133: 205-12.
95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Mae sylffad indoxyl yn is-reoleiddio mynegiant y derbynnydd Mas trwy lwybr OAT3/ AhR/Stat3 mewn celloedd tiwbaidd procsimol. PLoS UN. 2014;9:e91517.
96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Mae actifadu derbynnydd (pro)renin a achosir gan sylffad indoxyl yn hyrwyddo amlhau celloedd a mynegiant ffactor meinwe yn llyfn fasgwlaidd celloedd cyhyrau. PLoS UN. 2014;9:e109268.
97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Mae gweithrediad parhaus y ffactor trawsgrifio derbynnydd hydrocarbon aryl yn hyrwyddo ymwrthedd i atalyddion BRAF mewn melanoma. Cymmun Nat. 2018; 9: 4775.
98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Mae actifadu derbynnydd hydrocarbon aryl yn hyrwyddo goresgyniad carcinoma celloedd arennol celloedd clir ac mae'n gysylltiedig â prognosis gwael a sigarét mwg. Int J Canser. 2015; 137: 299-310.
99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Mae'r atalydd matrics metalloproteinase-13 asid cyfnodol ZI yn lleddfu ffibrosis arennol trwy liniaru trawsnewid epithelial-mesenchymal. Mol Nutr Bwyd Res. 2019; 63:e1900132.
100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Mae actifadu'r llwybr derbynnydd hydrocarbon aryl yn gwella goresgyniad celloedd canser trwy ddadreoleiddio'r mynegiant MMP ac mae'n gysylltiedig â gwael prognosis mewn canser wrothelial y llwybr wrinol uchaf. Carcinogenesis. 2010; 31:287–95.
101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Rheoleiddio trawsgrifio o anion organig sy'n cludo polypeptid SLCO4C1 fel dull therapiwtig newydd i atal clefyd cronig yr arennau. J Pharm Sci. 2011; 100: 3696-707.
102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b cynnydd trawsgrifiadol gan Nrf2 yn atal AhR repressor, sy'n amddiffyn yr aren rhag anaf a achosir gan cisplatin. Cell Marwolaeth Dis. 2013;4:e899.
103. Zhao YY. Defnyddiau traddodiadol, ffytocemeg, ffarmacoleg, ffarmacocineteg, a rheoli ansawdd Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: adolygiad. J Ethnopharmacol. 2013; 149:35-48.
104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Defnyddiau traddodiadol, ffytocemeg, ffarmacoleg, tocsicoleg, a rheoli ansawdd Alisma Orientale (Sam.) Julep: adolygiad. J Ethnopharmacol. 2014; 158:373–87.
105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Defnyddiau traddodiadol, eplesu, ffotocemeg, a ffarmacoleg Phellinus linteus adolygiad.... Ffitotherapi. 2016; 113:6-26.
106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Mae asid portico A yn gwella ataliad melatonin rhag trawsnewid clefyd yr arennau AKI-i-Gronig trwy reoleiddio echel Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Rhad Radic Biol Med. 2019; 134:484-97.
107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Atalyddion newydd o gydrannau'r system renin-angiotensin cellog, asidau poricoig, ffosfforyleiddiad Smad3 targed a llwybr Wnt/ -catenin yn erbyn ffibrosis arennol. Br J Pharmacol. 2018; 175: 2689-708.
108. Gong X, Sucher NJ. Therapi strôc mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol (TCM): rhagolygon ar gyfer darganfod a datblygu cyffuriau. Tueddiadau Pharma‑ col Sci. 1999; 20: 191-6.
109. Hao H, Zheng X, Wang G. Mewnwelediadau i ddarganfod cyffuriau o feddyginiaethau naturiol gan ddefnyddio ffarmacocineteg gwrthdro. Tueddiadau Fferyllol Sci. 2014; 35: 168-77.
110. Jiang WY. Doethineb therapiwtig mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol: persbectif o wyddoniaeth fodern. Tueddiadau Fferyllol Sci. 2005; 26:558–63.
111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Offer ffarmacolegol ar gyfer datblygu meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol. Tueddiadau Fferyllol Sci. 2013; 34:620–8.
112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Cynhyrchion naturiol yn erbyn y system renin-angiotensin ar gyfer therapi gwrthfibrotig. Eur J Med Chem. 2019; 179:623-33.
113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Atalyddion moleciwl bach o bontio epithelial-mesenchymal ar gyfer trin canser a ffibrosis. Med Res Parch. 2019.
114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Mae moleciwlau bach o gynhyrchion naturiol yn targedu llwybr Wnt/ -catenin fel strategaeth therapiwtig. Fferyllydd Biomed. 2019; 117: 108990.
115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Arwyddion rhydocs mewn arennau sy'n heneiddio a chyfle ar gyfer ymyrraeth therapiwtig trwy gynhyrchion naturiol. Rhad Radic Biol Med. 2019; 141: 141-9.
116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mecanweithiau a rhagolygon therapiwtig polyphenolau fel modulators y derbynnydd hydrocarbon aryl. Swyddogaeth Bwyd. 2017; 8: 1414-37.
117. Shinde R, McGaha TL. Y derbynnydd hydrocarbon aryl: cysylltu imiwnedd i'r micro-amgylchedd. Tueddiadau Immunol. 2018; 39: 1005-20.
118. Rhufeinig AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Y derbynnydd hydrocarbon aryl yn y groesffordd o rwydweithiau signalau â gwerth therapiwtig. Ffarmacol Ther. 2018; 185:50-63.
119. Kalthof S, Strassburg CP. Mae cyfraniad UDP-glucuronic-sialyltransferases dynol i effeithiau gwrthocsidiol propolis, artisiog, a silymarin. Ffytomeddygaeth. 2019; 56:35–9.
120. Wattenberg LW, Loub WD. Atal neoplasia aromatig polysyclig a achosir gan hydrocarbon gan indoles sy'n digwydd yn naturiol. Canser Res. 1978; 38: 1410-3.
121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonistiaid ymatebolrwydd hydrocarbon aromatig a gynhyrchir o indole- 3-carbinol in vitro ac in vivo: cymariaethau â 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diocsin. Proc Natl Acad Sci UDA. 1991; 88:9543-7.
122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Derbynnydd hydrocarbon Aryl, ac imiwnedd berfeddol. Immunol Mwcosol. 2018; 11: 1024-38.
123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dau darged tebygol ar gyfer effaith gwrth-ganser deilliadau indole o lysiau croesferous: llwybr signalau PI3K/Akt/mTOR a'r derbynnydd hydrocarbon aryl. Biol Canser Semin. 2017; 46:132–7.
124. Esser C, Rannug A. Y derbynnydd hydrocarbon aryl mewn ffisioleg organau rhwystr, imiwnoleg, a gwenwyneg. Pharmacol Parch. 2015; 67:259-79.
125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosynthesis o glucosinolates - darganfod genynnau a thu hwnt. Tueddiadau Gwyddonol Planhigion. 2010; 15:283-90.
126. Mae Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol, a curcumin yn ysgogwyr anuniongyrchol y derbynnydd hydrocarbon aryl (AHR). Cemeg Res Tocsicol. 2012; 25: 1878-84.
127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Dadansoddiad systematig o gynnwys 502 polyffenolau mewn 452 o fwydydd a diodydd: cymhwysiad o'r gronfa ddata ffenol-explorer. J Cemegydd Bwyd Amaeth. 2010; 58:4959–69.
128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Addasiadau flavonoidau dietegol tuag at well bio-weithgarwch: diweddariad ar y berthynas strwythur-gweithgaredd. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018; 58:513–27.
129. Jin UH, Parc H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Modiwleiddio strwythur-ddibynnol o weithgareddau aryl hydrocarbon derbynnydd gan flavonoids. Gwydd Gwenwynig. 2018; 164: 205-17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Mae flavonoidau naturiol dietegol yn trin canser trwy dargedu derbynyddion hydrocarbon aryl. Crit Parch Gwenwynig. 2019.
131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AC, Spandidos DA. Flavonoids dietegol mewn therapi ac atal canser: swbstradau ac atalyddion ensymau cytochrome P450 CYP1. Pharma‑ col Ther. 2010; 126: 9-20.
132. Chen AY, Chen YC. Adolygiad o'r flavonoid dietegol, kaempferol ar iechyd dynol a chemoprevention canser. Cemegydd Bwyd. 2013; 138: 2099-107.
133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Mae dadansoddiad metabolomeg yn datgelu'r cysylltiad rhwng annormaleddau lipid a straen ocsideiddiol, llid, ffibrosis, a chamweithrediad Nrf2 mewn neffropathi a achosir gan asid aristolochig. Cynrychiolydd Gwyddonol 2015; 5: 12936.
134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Neffropathi asid aristolochig: problem fyd-eang. Arennau Int. 2008; 74: 158-69.
135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. analogau asid aristolochig sy'n digwydd yn naturiol a'u gwenwyndra. Cynrychiolydd Nat Prod. 2014; 31:676–93.
136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etioleg neffropathi endemig y Balcanau: diweddariad ar fecanweithiau datguddio asidau aristolochig. Cemeg Res Tocsicol. 2018; 31: 1109-10.
137. Mae Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin yn amddiffyn llygod rhag anaf i'r arennau asid aristolochig a achosir gan anwythiad CYP1A trwy'r derbynnydd hydrocarbon aromatig. Int J Mol Sci. 2015; 16: 16454-68.
138. Mae Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I yn amddiffyn llygod rhag anaf i'r arennau a achosir gan asid aristolochig trwy anwythiad CYP1A. Fferyllol Tocsicol Amgylch. 2013; 36:850–7.
139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomeg mewn neffrowenwyndra. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.
140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomig: mewnwelediad newydd i glefyd yr arennau. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.
141. Hocher B, Adamski J. Metabolomeg ar gyfer defnydd clinigol ac ymchwil mewn clefyd cronig yn yr arennau. Nat Parch Nephrol. 2017; 13:269–84.
142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Astudiaeth metabonomeg wrinol ar newidiadau biocemegol mewn model arbrofol o fethiant arennol cronig gan adenin yn seiliedig ar UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012; 413:642-9.
143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Llofnodion metabolaidd o glefyd cronig yn yr arennau o etiolegau amrywiol yn y llygod mawr a bodau dynol. J Proteome Res. 2016; 15: 3802-12.
144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Cynhyrchion naturiol fel ffynhonnell ar gyfer therapi gwrthfibrotig. Tueddiadau Fferyllol Sci. 2018; 39: 937-52.
145. Moloney MG. Cynhyrchion naturiol fel ffynhonnell ar gyfer gwrthfiotigau newydd. Tueddiadau Fferyllol Sci. 2016; 37:689–701.
146. Newman DJ, Cragg GM. Cynhyrchion naturiol fel ffynonellau cyffuriau newydd o 1981 i 2014. J Nat Prod. 2016; 79:629–61.
147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Cyfrif ar gynhyrchion naturiol ar gyfer dylunio cyffuriau. Nat Chem. 2016; 8:531–41.
148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Ail-ymddangosiad cynhyrchion naturiol ar gyfer darganfod cyffuriau yn yr oes genomeg. Nat Parch Drug Discov. 2015; 14:111–29.
149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Cynnyrch naturiol a chyffuriau sy'n deillio o gynnyrch naturiol mewn treialon clinigol. Cynrychiolydd Nat Prod. 2014; 31: 1612-61.
150. Xiao J. Aglyconau flavonoid dietegol a'u glycosidau: sy'n dangos arwyddocâd biolegol gwell? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017; 57: 1874-905.
151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Llwybrau signalau datblygiadol mewn ffibrosis arennol: rolau Notch, Wnt, a Draenog. Nat Parch Nephrol. 2016; 12:426-39.
152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Rôl ganolog dadreoleiddio TGF- /Smad yn natblygiad clefyd cronig yn yr arennau a thargedau posibl ei drin. Fferyllydd Biomed.
2018;101:670–81.