Cyfryngwyr Effeithiau Canagliflozin Ar Amddiffyn yr Arennau mewn Cleifion â Diabetes Math 2

Cyswllt: emily.li@wecistanche.com

JingWei Li^1,2,3, et.al

Canagliflozin lleihauclefyd yr arennaudilyniant mewn cyfranogwyr â diabetes math 2 yn Rhaglen Astudiaeth Asesu Cardiofasgwlaidd CANagliflozin (CANVAS). Archwiliodd y dadansoddiad hwn gyfryngwyr posibl o effeithiau canagliflozin ararencanlyniadau. Penderfynwyd ar effaith cyfryngu canrannol 18 biofarcwr sy'n arwydd o glefyd trwy gymharu'r cymarebau perygl ar gyfer effaith triniaeth ar hap o fodel heb ei addasu ac o fodel sy'n addasu ar gyfer lefel ôl-hap gyfartalog pob biomarcwr. Asesodd dadansoddiadau aml-newidyn effeithiau biofarcwyr ar y cyd a gyfryngodd gryfaf mewn dadansoddiadau unnewidyn. Diffiniwyd canlyniad yr arennau fel cyfansawdd o ostyngiad yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig o 40 y cant, clefyd yr arennau cam olaf, neu farwolaeth oherwydd clefyd yr arennau. Naw biomarcwr (pwysedd gwaed systolig [8.9 y cant o'r effaith wedi'i esbonio], albwmin wrinol: cymhareb creatinin [UACR; 23.9 y cant ], gama-glutamyltransferase [4.1 y cant ], hematocrit [51.1 y cant], haemoglobin [41.3 y cant ], albwmin serwm [19.5%) y cant ], erythrocytes [56.7 y cant], serwm urate [35.4 y cant ], a pH wrin [7.5 y cant ]) cyfryngu'n unigol effaith canagliflozin ar ganlyniad yr arennau. Mewn model aml-newidyn parsimonious, roedd crynodiad erythrocyte, serwm urate, a phwysedd gwaed systolig yn cynyddu cyfryngu cronnus (115 y cant ). Roedd effeithiau cyfryngu UACR, ond nid cyfryngwyr eraill, yn ddibynnol iawn ar lefel waelodlin UACR: cyfryngodd UACR 42 y cant a 7 y cant o'r effaith yn y rhai â llinell sylfaen UACR 30 mg/g neu fwy ac o dan 30 mg/g, yn y drefn honno. Mae'r cyfryngwyr a nodwyd yn cefnogi mecanweithiau rhagdybiedig presennol ar gyfer atal canlyniadau arennau gydag atalyddion sodiwm-glwcos cotransporter 2. Felly, mae'r gwahaniaeth mewn effeithiau cyfryngu ar draws is-grwpiau UACR gwaelodlin yn awgrymu bod y mecanwaith ar gyferamddiffyn yr arennaugyda canagliflozin gall amrywio ar draws is-grwpiau cleifion.

GEIRIAU ALLWEDDOL: Clefyd cronig yn yr arennau; diabetes; neffropathi diabetig Hawlfraintª2020, Cymdeithas Ryngwladol Neffroleg. Cyhoeddwyd gan Elsevier Inc.

Clefyd Cistanche-arennau

Nododd Rhaglen Astudiaeth Asesu Cardiofasgwlaidd CANagliflozin (CANVAS) fod yr atalydd sodiwm-glwcos cotransporter 2 (SGLT2) canagliflozin yn lleihau'r risg o ganlyniadau arennau sy'n glinigol bwysig mewn cleifion â diabetes math 2 â chlefyd cardiofasgwlaidd sefydledig neu'r rhai sydd â risg cardiofasgwlaidd uchel.¹Mae atalydd SGLT2 yn atal glwcos a sodiwm rhag adamsugno yn y tiwbyn procsimol,²sy'n hyrwyddo glycosuria a natriuresis ac yn arwain at well glycemia, colli pwysau, pwysedd gwaed, ac albwminwria.³Gall yr effeithiau hyn esbonio'n unigol neu ar y cyd pam mae canagliflozin yn rhoi yn y tymor hirbudd-daliadau arennau, fel y gwelwyd yn Rhaglen CANVAS ac a gadarnhawyd wedyn yn y treial Canagliflozin a Digwyddiadau Arennol mewn Diabetes â Gwerthusiad Clinigol Neffropathi Sefydledig (CREDENCE).^4-6

Y mecanweithiau gweithredu ar gyferamddiffyn yr arennaugyda canagliflozin yn faes o ddiddordeb mawr. Mewn ymchwil epidemiolegol, defnyddir dadansoddiadau cyfryngu i ymchwilio i'r mecanwaith sy'n sail i effaith arsylwi ymyriad ar ganlyniad.⁷Mae'r fethodoleg safonol yn meintioli graddau gwanhau effaith y driniaeth ar ganlyniad diddordeb ar ôl cynnwys y cyfryngwr (hy, biomarcwr) yn y model amcangyfrif effeithiolrwydd. Gall y dewis o fiofarcwyr i'w harchwilio fel cyfryngwyr posibl fod yn seiliedig ar ragdybiaethau blaenorol, trwy brofi'r holl fiofarcwyr sydd ar gael yn systematig, neu drwy gyfuniad o'r ddau. Er mwyn bod yn gymwys fel cyfryngwr posibl, rhaid i fiofarciwr gael ei effeithio gan y cyffur yr ymchwilir iddo ac yn gysylltiedig â chanlyniad y diddordeb. Fodd bynnag, hyd yn oed pan fodlonir y meini prawf hyn, nid yw'r newid yn y biomarcwr bob amser yn awgrymu cysylltiad achosol.⁸

Awgrymodd dadansoddiad cyfryngu diweddar o effeithiau canagliflozin mai asid wrig, albwminwria, a marcwyr cyfaint plasma a hematopoiesis oedd y cyfryngwyr pwysicaf ar gyfer effeithiau ar fethiant y galon.⁹ Nid yw'n hysbys a yw'r un cyfryngwyr neu gyfryngwyr eraill wrth wraidd effeithiau hirdymor canagliflozin i amddiffyn yr arennau. Amcan y dadansoddiadau presennol, felly, oedd archwilio cyfryngwyr posibl o effeithiau buddiol canagliflozin ar ganlyniadau arennau mawr yn Rhaglen CANVAS.

CANLYNIADAU

Aseswyd effeithiau cyfryngu posibl 21 o fiofarcwyr, yr oedd 18 ohonynt ar gael ar gyfer Rhaglen gyfan CANVAS a 3 ohonynt ar gael i gyfranogwyr yn y treial CANVAS ond nid yn CANVAS-Renal. Ar gyfer asesiadau o lefelau biofarcwyr cyfartalog, dangosir nifer cymedrig y mesuriadau a wnaed yn Nhabl Atodol S1. Y nifer cyfartalog cyffredinol o fesuriadau biomarcwyr oedd 14 ac roedd y lleiaf ar gyfer hematocrit, haemoglobin, erythrocytes, pH wrin, a cetonau (cymedr, 8 mesuriad yn ystod y cyfnod dilynol). Cafwyd y mesurau biofarciwr mwyaf ar gyfer pwysedd gwaed, cyfradd curiad y galon, pwysau, a mynegai màs y corff (cymedr, 19 mesuriad yn ystod y cyfnod dilynol).

Effeithiau canagliflozin o'u cymharu â plasebo ar gyfryngwyr posibl

Roedd effeithiau clir canagliflozin, o gymharu â plasebo, ar gyfryngwyr effaith lluosog posibl (Tabl 19 a Thablau Atodol S2, S3, a S4): hemoglobin A1c, glwcos plasma ymprydio, pwysedd gwaed systolig (SBP), pwysedd gwaed diastolig, pwysau , mynegai màs y corff, pH wrin, serwm bicarbonad, serwm urate, serwm gama-glutamyltransferase (GGT), colesterol lipoprotein dwysedd isel, colesterol lipoprotein dwysedd uchel, cyfanswm colesterol, hematocrit, haemoglobin, crynodiad erythrocyte, serwm albwmin, cetonwria, a albwmin wrinol: cymhareb creatinin (UACR).

Cymdeithasau lefelau ôl-hap o gyfryngwyr posibl sydd â risg o ganlyniad cyfansawdd yr arennau

Ar gyfer 10 o’r 18 cyfryngwr posibl (SBP, triglyseridau, UACR, GGT, hematocrit, haemoglobin, albwmin serwm, erythrocytes, serwm bicarbonad, a serwm urate) a aseswyd yn Rhaglen gyffredinol CANVAS, roedd cysylltiad sylweddol o y lefel ôl-hap ar gyfartaledd gyda'r risg o ganlyniadau arennau ym modelau atchweliad perygl cyfrannol Cox (pob un P < 0.05)="" (tabl="" 2).="" nododd="" y="" dadansoddiadau="" atodol="" o'r="" biofarcwyr="" a="" fesurwyd="" yn="" canvas="" yn="" unig="" gysylltiadau="" arwyddocaol="" ychwanegol="" rhwng="" lefelau="" dilynol="" cyfartalog="" ph="" wrin="" â'r="" risg="" o="" ganlyniadau="" arennau="" (tabl="" atodol="">

Cyfryngu amcangyfrifedig o effeithiau canagliflozin ar ganlyniad yr arennau

Ar gyfer pob un o'r biofarcwyr 10 (1 yn CANVAS yn unig) a addaswyd gan canagliflozin yn erbyn plasebo, roedd cysylltiadau hefyd rhwng y newidiadau biomarcwr â'r risg dilynol o'rarencanlyniad (SBP, triglyseridau, UACR, GGT, hematocrit, haemoglobin, albwmin serwm, erythrocytes, serwm bicarbonad, serwm urate, a pH wrin). Nodwyd naw o'r biomarcwyr hyn fel cyfryngwyr unigol arwyddocaol o effaith canagliflozin ar ganlyniad yr arennau pan aseswyd y lefelau ôl-hap ar gyfartaledd yn y modelau sylfaenol (SBP, UACR, GGT, hematocrit, hemoglobin, albwmin serwm, erythrocytes, serwm urate, a pH wrin). Y 3 gyda'r maint mwyaf o effaith cyfryngu oedd crynodiad erythrocyte (57 y cant ), hematocrit (51 y cant ), a hemoglobin (41 y cant) ( Ffigur 1 ). Arweiniodd asesiad o effeithiau ar y cyd mewn model aml-newidiol o'r 3 cyfryngwr cryfaf yn cynrychioli gwahanol ddulliau gweithredu at gynnwys crynodiad erythrocyte, serwm wrate, a SBP, a chyfryngu cronnus amcangyfrifedig o 115 y cant (cyfwng hyder 95 y cant [CI],95). –159) o effeithiau canagliflozin ararencanlyniad (Ffigur 2).

Ar gyfer y newid cynnar yn lefelau cyfryngwyr posibl, roedd cysylltiadau sylweddol rhwng cyfryngwyr posibl aarencanlyniad ar gyfer 9 o'r 18 biofarcwr (Tabl 3 a Thabl Atodol S3). Roedd yr un biomarcwyr a nodwyd fel cyfryngwyr posibl yn y dadansoddiadau o'r lefelau ôl-hap ar gyfartaledd, ac eithrio albwmin serwm, yn gyfryngwyr posibl mewn dadansoddiadau o newid cynnar yn y biomarcwr diddordeb, er bod maint yr effaith cyfryngu yn y newid cynnar roedd y dadansoddiadau ychydig yn llai (Tabl 3).

Nododd dadansoddiadau atodol yn seiliedig ar y fframwaith gwrthffeithiol amgen, sy'n anelu at sefydlu casgliadau achosol mewn ymchwil epidemiolegol, 11 cyfryngwr yn seiliedig ar lefelau cyfartalog (Tabl Atodol S4). Yn y model aml-newidyn, arweiniodd cynnwys lefelau cyfartalog crynodiad erythrocyte, serwm urate, ac UACR at amcangyfrif o gyfryngu cyffredinol o 96 y cant (95 y cant CI, 92-104).

Effeithiau cyfryngu mewn is-grwpiau cleifion

Mewn dadansoddiadau is-grwpiau, roedd effeithiau cyfryngu biomarcwyr yn debyg yn gyffredinol ar draws is-grwpiau cleifion, ac eithrio UACR. Mewn cleifion ag UACR llinell sylfaen yn llai na 30 mg/g, effaith cyfryngu UACR oedd 7.4 y cant (95 y cant CI, 2.8-20.1), tra'r oedd yn 42.3 y cant (95 y cant CI, 21.1-113.6) mewn cleifion â llinell sylfaen UACR o 30 mg/g neu fwy (Ffigur 3). Pan aseswyd cyfryngwyr ar y cyd, erythrocytes, serum urate, ac UACR oedd y cyfryngwyr cryfaf mewn cleifion ag UACR llai na 30 mg / g, ond mewn cleifion ag UACR o 30 mg / g erythrocytes neu fwy, roedd UACR a mynegai màs y corff yn y cyfryngwyr cryfaf.

TRAFODAETH

Fe wnaethom nodi set fawr o gyfryngwyr posibl ar gyfer effaith canagliflozin ar ganlyniadau arennau. Roedd disgwyl rhai o'r cyfryngwyr a nodwyd, megis UACR, o ystyried y berthynas sydd wedi'i hen sefydlu rhwng newidiadau UACR a chanlyniadau'r arennau. Gwelwyd effeithiau cyfryngu gwan ar gyfer SBP a GGT, tra bod hematocrit a hemoglobin, a all fod yn farcwyr cyfaint a / neu hematopoiesis, wedi'u nodi'n gyson fel cyfryngwyr ar draws yr holl ddadansoddiadau. Ni nodwyd mesurau rheoli glycemig fel cyfryngwyr. Roedd effeithiau cyfryngu'r holl fiofarcwyr yn gyson mewn is-grwpiau cleifion mewnol, ac eithrio UACR. Dangosodd UACR effeithiau cyfryngu cryfach mewn cleifion â mwy o UACR, gan awgrymu bod y gwaelodolgall mecanwaith amddiffyn yr arennau rhag canagliflozin amrywio yn ôl lefel UACR gwaelodlin.

Roedd marcwyr statws cyfaint ac erythropoiesis yn gyfryngwyr cryf ym mhob model. Mae ataliad SGLT2 yn achosi effaith natriwretig/diwretig cymedrol,¹⁰sy'n arwain at ostyngiadau cymedrol mewn cyfaint plasma a chyfaint allgellog, yn ogystal â chynnydd mewn hematocrit a haemoglobin. Adroddwyd yn flaenorol bod marcwyr statws cyfaint, gan gynnwys hematocrit a haemoglobin, yn gyfryngwyr cryf o effeithiau buddiol atalyddion SGLT2 ar farwolaeth cardiofasgwlaidd a methiant y galon yn yr ysbyty^.9,11Mae gorlwytho hylif wedi bod yn gysylltiedig â risg uwch o gam olafclefyd yr arennaumewn astudiaethau arsylwi.^12,13Mae cywiro ehangiad cyfaint allgellog trwy natriuresis a diuresis, gan arwain at leddfu microcirculation yn yr aren yn eilradd i ostyngiad mewn pwysedd gwythiennol a phwysau rhyng-ranol, i ryw raddau fel mecanwaith y gall ataliad SGLT2 wella canlyniadau arennau.¹⁴

Yn ogystal â lleihau cyfaint, gall cynnydd mewn hematocrit a hemoglobin hefyd adlewyrchu cynnydd mewn erythropoiesis. Dangoswyd bod Dapagliflozin yn cynyddu erythropoietin a màs celloedd coch dros dro, gan nodi effeithiau uniongyrchol ar erythropoiesis a allai wella ocsigeniad meinwe'r arennau^.15Hypocsia i mewnmeinweoedd yr arennauyn rhagfynegydd pwerus o ganlyniadau arennau hirdymor andwyol, ac mae ysgogi erythropoiesis yn llwybr posibl credadwy arall ar gyfer amddiffyn yr arennau gydag ataliad SGLT2.

Mae hefyd yn bosibl bod lleihau albwminwria gydag ataliad SGLT2 yn llwybr arall ar gyfer sicrhau amddiffyniad hirdymor i'r arennau. Nid yw mecanwaith sylfaenol effeithiau lleihau albwminwria atalyddion SGLT2 yn cael eu deall yn llwyr, ond cynigiwyd bod y gostyngiad mewn pwysedd intraglomerwlaidd eilradd i adfer adborth tubuloglomerwlaidd yn chwarae rhan bwysig yn seiliedig ar ganfyddiadau mewn cleifion â diabetes math 1.¹⁶ Mae’n ansicr a yw canfyddiadau o’r fath yr un mor berthnasol i gleifion â diabetes math 2 oherwydd bod data mwy diweddar wedi awgrymu bod gostyngiadau acíwt yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn deillio o fasodilediad rhydwelïol echrydus, o bosibl drwy atal prostaglandinau.¹⁷Gall gwelliannau mewn swyddogaeth endothelaidd neu swyddogaeth glycocalyx endothelaidd, sy'n cyfrannu at briodweddau gwefr-ddewisol y bilen islawr glomerwlaidd, hefyd esbonio effeithiau lleihau albwminwria atalyddion SGLT2.¹⁸Waeth beth fo'r mecanwaith sylfaenol, mae gostyngiadau mewn albwminwria wedi'u cysylltu'n gyson â gostyngiadau yn y risg hirdymor o fethiant yr arennau,¹⁹ ac mae lleihau albwminwria gyda canagliflozin hefyd yn debygol o gyfrannu at amddiffyniad rhag gostyngiadau mewnswyddogaeth yr arennau.

Swyddogaeth Cistanche-arennau

Mae'r gwahaniaeth mewn effeithiau cyfryngu ar draws is-grwpiau a ddiffinnir gan albwminwria llinell sylfaen yn awgrymu bod mecanwaithamddiffyn yr arennauGall amrywio mewn cleifion â gradd isel o albwminwria yn erbyn uchel. Mae'r ganran uwch o gyfryngu yn yr is-grŵp o gleifion â graddau uwch o albwminwria yn gyson â'r ddamcaniaeth mai mecanwaith effaith fuddiol canagliflozin yn y cleifion hyn yw trwy ostyngiad mewn albwminwria.²⁰Fodd bynnag, gwelwyd buddion cyson i'r arennau ar gyfer canlyniadau clinigol gyda canagliflozin hefyd mewn cyfranogwyr normoalbuminwrig, gan awgrymu mecanweithiau amgen.²¹Fodd bynnag, nodwn fod nifer y canlyniadau arennau yn yr is-grŵp albwminwria isel ym mhob dadansoddiad yn isel, a allai fod wedi atal asesiad priodol o effeithiau cyfryngu yn yr is-grŵp hwn, ac mae'r canfyddiad hwn yn haeddu dehongliad gofalus.

Mae asid wrig wedi'i gysylltu â datblygiad diabetigclefyd yr arennautrwy actifadu'r system renin-angiotensin-aldosterone ac effeithiau proinflammatory,²²ac mae astudiaethau arsylwi wedi dangos y gall asid wrig fod yn farciwr risg annibynnol o gronigclefyd yr arennaudilyniant.²³Er bod y dadansoddiadau hyn yn cefnogi'r syniad y gall effeithiau amddiffynnol hirdymor ataliad SGLT2 gael eu cyfryngu gan ostyngiadau mewn asid wrig, nid yw treialon rheoledig ar hap diweddar o ostyngiadau asid wrig gydag allopurinol wedi dangos arafu dilyniantswyddogaeth yr arennaugostyngiad mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau neu gleifion â diabetes math 1.^24,25

Roedd rhywfaint o dystiolaeth o gyfryngu trwy fesurau asidosis, er nad yn benodol ar gyfer cetosis. Rhagdybiwyd, o dan ketosis ysgafn parhaus a achosir gan ataliad SGLT2, y gallai'r aren gymryd b-hydroxybutyrate yn ffafriol, a thrwy hynny wella'r defnydd o ocsigen ar y lefel mitocondriaidd.²⁶Gallai hyn esbonio canfyddiadau diweddar o wella gweithrediad mitocondriaidd mewn cleifion â diabetes math 2 sy'n derbyn dapagliflozin.²⁷Roedd mesur cetonwria yn anfanwl a chasglu data yn nhreial CANVAS yn unig yn lleihau'r pŵer i brofi am effaith gyfryngu cetosis yn y dadansoddiadau hyn. Gall y gostyngiad a welwyd mewn pH wrin ac effaith gyfryngu cysylltiedig fod oherwydd effeithiau canagliflozin ar y cyfnewidydd sodiwm hydrogen-3.^28,29Ymddengys bod gweithgarwch y cyfnewidydd sodiwm hydrogen-3 yn gysylltiedig â gweithgarwch SGLT2 yn y tiwbyn procsimol, a allai esbonio'n rhannol effeithiau natriwretig a diwretig ataliad SGLT2.

Yn gyffredinol, cyfryngwyr o effaith canagliflozin ararencanlyniadau yn gorgyffwrdd â'r rhai a welwyd yn flaenorol ar gyfer methiant y galon.9 Efallai nad yw hyn yn syndod o ystyried y rhyngweithio cryf rhwng methiant yr arennau a methiant y galon. Gan nad oedd effeithiau buddiol canagliflozin ar weithrediad yr arennau yn cyfryngu'r effeithiau ar fethiant y galon yn ein hastudiaeth flaenorol, mae'n debygol bod y cyfryngwyr a nodwyd ar gyfer effeithiau methiant yr arennau a'r galon yn adlewyrchu llwybrau mecanistig cyffredin y mae canagliflozin yn eu defnyddio i amddiffyn rhag y pwyntiau terfyn hyn. Rydym yn nodi nad yw'r dadansoddiadau cyfredol yn eithrio mecanweithiau posibl eraill o fudd canagliflozin, megis gostyngiadau mewn straen ocsideiddiol, llid, a gwelliannau mewn anafiadau isgemia-atlifiad neu swyddogaeth mitocondriaidd, a allai i ryw raddau fod hyd yn oed yn benodol i'r galon neu'r arennau. . ^30–32.

Roedd y dadansoddiadau hyn o Raglen CANVAS wedi elwa o faint mawr y set ddata, ansawdd uchel y treialon, yr amrywiaeth o fiofarcwyr sydd ar gael i'w dadansoddi, y dyfarniad cadarn oarencanlyniadau, a'r dulliau lluosog a ddefnyddiwyd i asesu cyfryngu. Fodd bynnag, roedd cyfyngiadau pwysig hefyd. Perfformiwyd yr holl ymchwiliadau hyn post hoc, ac mae'n well ystyried y canlyniadau fel rhai sy'n cynhyrchu damcaniaethau, o ystyried y profion ystadegol lluosog a gyflawnwyd. Dim ond effeithiau cyfryngu posibl biomarcwyr a fesurwyd yn ystod y treial yr oeddem yn gallu eu hasesu, ac nid oedd yn bosibl asesu rôl bosibl llwybrau sy'n gweithredu trwy fecanweithiau tybiedig eraill yn uniongyrchol, megis llid, straen ocsideiddiol, anystwythder rhydwelïol, neu fasgwlaidd. ymwrthedd. Roedd heriau sylweddol hefyd yn gynhenid ​​i'r ystadegau sy'n sail i'r methodolegau a ddefnyddiwyd. Yn gyntaf, cyfyngiad cynhenid ​​​​ar bob dadansoddiad cyfryngu yw nad yw'n bosibl bod yn sicr bod y cyfryngwyr a nodwyd yn wirioneddol ar y llwybr achosol i ddatblygiad clefyd yr arennau yn hytrach nag epiffenomen sy'n gysylltiedig ag effeithiau canagliflozin a'r risg o clefyd yr arennau. Yn ail, mae'n bosibl y gallai'r cyfryngwyr a nodwyd fod yn adlewyrchiadau o ddatblygiad clefyd yr arennau, er bod y dybiaeth hon yn llai tebygol oherwydd bod y cyfryngwyr wedi'u heffeithio'n wahanol yn y plasebo ac roedd grwpiau canagliflozin a chyfryngwyr mewn dadansoddiadau o newid cynnar yn debyg i'r cyfryngwyr a nodwyd yn dadansoddiadau gan ddefnyddio'r lefel ôl-hap gyfartalog. Yn drydydd, cyfyngwyd ar ein dadansoddiadau gan eu gallu i reoli rhyngweithiadau rhwng cyfryngwyr ac i ddarparu amcangyfrifon cadarn o ansicrwydd. Roedd canfyddiadau penodol hefyd yn dibynnu i raddau ar ba un a ddefnyddiwyd y dull safonol neu wrthffeithiol, er bod y canlyniadau yn weddol debyg. Mae asesu effeithiau ar y cyd cyfryngwyr wedi arwain at fwy na 100 y cant o'r effaith yn cael ei esbonio gan 3 cyfryngwr yn unig, ac mae hyn yn amlygu'r gallu cyfyngedig i archwilio a rheoli ar gyfer cyfrif dwbl llwybr mecanistig sy'n cael ei ddal gan fwy nag 1 biomarcwr. Mae hefyd yn bosibl bod llwybrau mecanistig eraill na cipiwyd unrhyw un o'r biomarcwyr a gynhwyswyd ac y mae maint yr effaith cyfryngu yn parhau i fod yn gwbl anhysbys ar eu cyfer. Dylid nodi bod canlyniad cyfansawdd yr arennau wedi'i ysgogi gan y gostyngiad parhaus o 40 y cant yn yr elfen cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig, ac ychydig o achosion o glefyd yr arennau cam olaf a welwyd.

I gloi, gwnaethom nodi set amrywiol o gyfryngwyr posibl ar gyfer effaith canagliflozin ar ganlyniadau arennau. Rhagwelwyd rhai effeithiau cyfryngu, ac eraill ddim. Mae ein dadansoddiadau yn darparu rhywfaint o gefnogaeth ar gyfer y rhan fwyaf o'r mecanweithiau a ragdybiwyd ar gyfer atal canlyniadau arennau andwyol gydag atalyddion SGLT2.

Cistanche ar gyfer aren

DULLIAU

Roedd Rhaglen CANVAS yn integreiddio data o 2 dreial ar hap (CANVAS a CANVAS-Renal) yn cymharu effeithiau canagliflozin yn erbyn plasebo. Trefnwyd y treialon ar gyfer cau a dadansoddi ar y cyd pan welwyd o leiaf 688 o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd. Darparodd yr holl gyfranogwyr ganiatâd gwybodus ysgrifenedig, a chofrestrwyd y treialon yn ClinicalTrials.gov (dynodwyr: NCT01032629 a NCT01989754). Roedd yr holl weithdrefnau a ddilynwyd yn unol â Datganiad Helsinki 1964, fel y'i diwygiwyd yn 2013.

Cyfranogwyr

Roedd y cyfranogwyr yn unigolion â diabetes math 2 a risg cardiofasgwlaidd uwch.³³Roedd y cyfranogwyr naill ai'n 30 oed neu'n hŷn gyda hanes o glefyd cardiofasgwlaidd atherosglerotig symptomatig, neu 50 oed neu'n hŷn gyda 2 neu fwy o'r ffactorau risg canlynol ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd: hyd diabetes o 10 mlynedd o leiaf, SBP yn uwch na 140 mm Hg wrth dderbyn 1 neu fwy o gyfryngau gwrthhypertensive, ysmygu cyfredol, microalbuminuria neu macroalbuminuria, neu lefel colesterol lipoprotein dwysedd uchel o lai nag 1 mmol/l (38.7 mg/dl). Roedd yn ofynnol i gyfranogwyr gael cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig ar fynediad o fwy na 30 ml/munud fesul 1.73 m2 o arwynebedd y corff.

Hap-driniaeth a thriniaeth astudio

Ar ôl 2-wythnos, un-ddall, cyfnod gweithredu plasebo, cafodd y cyfranogwyr eu haposod yn ganolog trwy system ymateb we ryngweithiol gan ddefnyddio amserlen hapseinio a gynhyrchwyd gan gyfrifiadur a baratowyd gan noddwr yr astudiaeth gan ddefnyddio blociau trynewidiol ar hap. Neilltuwyd cyfranogwr yn CANVAS mewn cymhareb 1:1:1 i canagliflozin 300 mg, canagliflozin 100 mg, neu plasebo cyfatebol, a neilltuwyd cyfranogwyr yn CANVAS-Arennol ar hap mewn cymhareb 1:1 i canagliflozin neu blasebo cyfatebol, a weinyddwyd mewn dos cychwynnol o 100 mg bob dydd gydag uwch-titradiad dewisol i 300 mg o wythnos 13. Roedd y cyfranogwyr a holl staff yr astudiaeth wedi'u cuddio i ddyraniadau triniaeth unigol nes cwblhau'r astudiaeth. Perfformiwyd y defnydd o therapi cefndir arall ar gyfer rheoli risg glycemig a chardiofasgwlaidd yn unol ag arferion gorau a sefydlwyd yn unol â chanllawiau lleol.

Gwerthusiad dilynol

Dilynwyd y cyfranogwyr ar ôl hap-werthuso gan werthusiad dilynol wyneb yn wyneb gyda 3 ymweliad wedi’u trefnu yn y flwyddyn gyntaf ac ymweliadau pellach wedi’u hamserlennu bob 6-mis wedi hynny, gyda gwerthusiad dilynol dros y ffôn bob yn ail ac wyneb-yn- asesiadau wyneb. Gwerthuswyd nifer yr achosion o fynd i'r ysbyty ar gyfer canlyniadau arennau ym mhob gwerthusiad dilynol a drefnwyd.

Canlyniadau

Y canlyniad a astudiwyd yn y dadansoddiad hwn oedd canlyniad cyfansawdd gostyngiad parhaus o 40 y cant yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig, cam olafclefyd yr arennau, neu farwolaeth o ganlyniadclefyd yr arennau. Penderfynodd pwyllgor pwynt terfyn dallu yn annibynnol yr holl ganlyniadau aren posibl gan ddefnyddio diffiniadau trwyadl a ragnodwyd yn unol â meini prawf sefydledig.^34,35

Dewis cyfryngwyr posibl

Mesurwyd set amrywiol o fiofarcwyr ar waelodlin ac ar adegau lluosog yn ystod y cyfnod dilynol. Y cyfryngwyr a ystyriwyd yn wreiddiol ar gyfer ymchwiliad yn y dadansoddiad hwn oedd biofarcwyr y credwyd eu bod yn debygol o gael eu newid trwy driniaeth â canagliflozin ac yn gysylltiedig â'r risg o ganlyniadau arennau. Cafodd cyfryngwyr posibl eu grwpio i'r rhai sy'n debygol o weithredu trwy effeithiau ar glycemia, tôn fasgwlaidd, lipidau,swyddogaeth yr arennau, adiposity, statws cyfaint neu hematopoiesis, cydbwysedd asid-sylfaen, a serwm urate (Tabl 1). Mesurwyd lefel glwcos plasma ymprydio, pH wrin, a cetonwria yn CANVAS, ond nid CANVAS-Arennol, ac fe'u haseswyd mewn dadansoddiadau atodol a gyfyngwyd i gyfranogwyr CANVAS. Aseswyd cetonwria fel newidyn deuol (dim vs. olrhain neu fwy), ond aseswyd yr holl gyfryngwyr posibl eraill fel mesurau parhaus.

Dadansoddiad ystadegol

Mae'r dull ystadegol safonol yn golygu meintioli effaith newidyn cyfryngu posibl ar y cysylltiad sylfaenol rhwng y datguddiad a chanlyniad y diddordeb^.36,37Os yw cynnwys y cyfryngwr posibl yn y model cynradd yn arwain at wanhau cryfder y cysylltiad rhwng cyffur a chanlyniad, dehonglir hyn fel effaith y cyffur ar y canlyniad sy'n cael ei gyfryngu gan y biomarcwr diddordeb. Mae dull arall a ddefnyddir yn eang ar gyfer asesu cyfryngu yn defnyddio dull cynnyrch.³⁸ Er mwyn i fiofarciwr fod yn gymwys fel cyfryngwr, dylid cyflawni sawl amod. Yn gyntaf, dylai canagliflozin o'i gymharu â plasebo gael effaith ar y biomarcwr o ddiddordeb ac, yn ail, dylai lefel ôl-hap y biomarcwr fod yn gysylltiedig â'r risg o ganlyniadau arennau.

Digwyddodd y dewis o gyfryngwyr posibl ar sail sefydlu effaith canagliflozin yn erbyn plasebo ar y cyfryngwyr posibl gan ddefnyddio modelau cymysg yn ymgorffori mesurau ailadroddus o'r cyfryngwr posibl. Aseswyd y gwahaniaeth rhwng grŵp gan ddefnyddio profion tebygolrwydd uchafswm cyfyngedig gweddilliol. Yr eithriad i'r dull hwn oedd ar gyfer gwerthuso cetonwria yn CANVAS, a aseswyd gan ddefnyddio model atchweliad logistaidd oherwydd bod cetonau wrinol wedi'u cofnodi fel newidyn categori. Penderfynwyd ar gysylltiadau'r cyfryngwr posibl â chanlyniad yr aren o fodelau atchweliad Cox. Mewn dadansoddiadau atodol, penderfynwyd effaith canagliflozin o'i gymharu â phlasebo ar y newid cynnar yn y cyfryngwr posibl trwy amcangyfrif y newid yn y cyfryngwr posibl o'r gwaelodlin i'r mesuriadau ôl-hap cyntaf, a wnaethpwyd yn bennaf rhwng 6 a 18 wythnos yn bennaf. cyfnod dilynol.

Dadansoddwyd newidynnau gyda dosraniadau sgiw ar ôl trawsnewid boncyff (triglyseridau, UACR, GGT). Roedd lefelau glwcos plasma ymprydio, pH wrin, a cetonwria ar gael gan CANVAS yn unig. Cafodd unigolion heb fesuriad gwaelodlin o'r cyfryngwr diddordeb eu heithrio o'r dadansoddiadau perthnasol, yn ogystal ag unigolion heb unrhyw fesuriad dilynol a'r rhai â mesuriad gwaelodlin a oedd â chanlyniadau arennau cyn i fesuriad dilynol gael ei wneud.

Y prif ddadansoddiadau oedd cymariaethau o gymarebau peryglon. Modelau goroesi cox ar gyfer y cysylltiad rhwng triniaeth ar hap a'r risg o ganlyniad arennau, heb eu haddasu a'u haddasu ar gyfer pob biomarcwr yn ei dro. Ym mhob achos, amcangyfrifwyd canran y cyfryngu fel a ganlyn:lle mai HRc yw'r gymhareb perygl ar ôl addasu'r biomarcwr a HR yw'r gymhareb perygl heb ei haddasu.³⁹Cafwyd y CI o 95 y cant ar gyfer y cyfryngu canrannol amcangyfrifedig gan ddefnyddio 5000-gweithdrefn ailsamplu bootstrap iteriad. Defnyddiwyd yr un hafaliad i feintioli effaith gyfryngu bosibl cyfunol biomarcwyr lluosog. Adeiladwyd modelau cyfryngwr lluosog trwy ddewis y biofarciwr â'r gwerth cyfryngu canrannol mwyaf yn gyntaf. Yna cafodd pob biomarcwr a oedd yn weddill ei gynnwys, yn ei dro, ac ychwanegwyd y biomarcwr nesaf a gynhyrchodd y cyfryngu mwyaf ar y cyd at y model presennol. Ailadroddwyd hyn nes i 3 cyfryngwr gael eu hychwanegu, gyda'r effaith cyfryngu yn cyrraedd 100 y cant , neu ychwanegwyd 4 cyfryngwr yn y model aml-newidyn. Dim ond 1 newidyn o bob grŵp biomarcwyr a gynhwyswyd yn y dadansoddiad aml-newidyn oherwydd y nod oedd dal gwahanol brosesau mecanistig a oedd yn debygol o gyfryngu effeithiau'r cyffur.

Er mwyn profi cadernid y canfyddiadau ymhellach, gwnaethom gynnal dadansoddiad eilaidd gan ddefnyddio'r dull cynnyrch o dan y dull fframwaith gwrthffeithiol⁴⁰ar gyfer asesiadau unnewidyn a defnyddio modelau aflinol (coed atchweliad adchwanegol lluosog a splines llyfnu) ar gyfer asesiadau aml-newidyn y gallwn roi cyfrif am gydberthynas rhwng cyfryngwyr posibl. Yn gryno, mae'r dull cynnyrch o dan y fframwaith gwrthffeithiol yn rhannu effaith gyffredinol triniaeth ar ganlyniad a bennir o fodel atchweliad Cox yn gydrannau uniongyrchol ac anuniongyrchol, sy'n galluogi amcangyfrif cyfran yr effaith a gyfryngir gan y biomarcwr diddordeb. Ar gyfer dadansoddiad aml-newidyn yn seiliedig ar fodelau llinol, gall cydberthynas ymhlith cyfryngwyr arwain at amcangyfrifon o gyfryngu effeithiol sy'n fwy na 100 y cant a gall hefyd ehangu CIs. Mae'r defnydd o fodelau aflinol yn fwy cadarn i oramcangyfrifon a achosir gan wrthdaro.⁴¹

Ar gyfer gwerthuso effeithiau cyfryngu effeithiau cynnar canagliflozin, addaswyd y modelau ystadegol ar gyfer gwerth sylfaenol y biomarcwr i reoli atchweliad i'r cymedr. Ni addaswyd modelau ystadegol sy'n archwilio'r effeithiau cyfryngu hirdymor trwy ymgorffori'r lefel biomarcwr gyfartalog ar gyfer y gwerth sylfaenol oherwydd bod y gwerth sylfaenol eisoes wedi'i gynnwys wrth gyfrifo'r effaith gyfartalog. Er mwyn archwilio ymhellach effaith gwerthoedd gwaelodlin y cyfryngwr posibl, ailadroddwyd dadansoddiadau cyfryngu mewn is-grwpiau cleifion a ddiffiniwyd gan werthoedd canolrifol neu drothwyon clinigol berthnasol.

Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau gan ddefnyddio fersiwn SAS 9.4 (SAS; Cary, NC) a fersiwn stiwdio R 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Barnwyd bod gwerthoedd P llai na 0.05 yn arwyddocaol.

DATGUDDIAD

Mae JL yn weithiwr llawn amser gyda Sefydliad George ar gyfer Iechyd Byd-eang. Cefnogir BN gan Brif Gymrodoriaeth Ymchwil Cyngor Ymchwil Iechyd a Meddygol Cenedlaethol Awstralia; yn dal grant ymchwil ar gyfer yr astudiaeth hon gan Janssen; ac mae wedi dal grantiau ymchwil ar gyfer treialon canlyniad cardiofasgwlaidd ar raddfa fawr eraill gan Roche, Servier, a Merck Schering-Plough; ac mae ei sefydliad wedi derbyn gwasanaeth ymgynghorol, honoraria, neu gymorth teithio ar gyfer cyfraniadau y mae wedi'u gwneud i fyrddau cynghori a/neu raglenni addysg feddygol barhaus Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, a Servier. Mae VP wedi derbyn ffioedd ar gyfer byrddau cynghori, rolau pwyllgor llywio, neu gyflwyniadau gwyddonol gan AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor, a Tricida. Mae DdZ wedi gwasanaethu ar fyrddau cynghori a/neu fel siaradwr i Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma, a Mitsubishi Tanabe; wedi gwasanaethu ar bwyllgorau llywio a/neu fel siaradwr i AbbVie a Janssen, ac wedi gwasanaethu ar bwyllgorau diogelwch data a monitro ar gyfer Bayer. Cefnogir BLN gan Ysgoloriaeth Ôl-raddedig Cyngor Ymchwil Iechyd a Meddygol Cenedlaethol Awstralia a Gwobr Ôl-raddedig Prifysgol gan Brifysgol De Cymru Newydd, ac mae wedi derbyn cymorth teithio gan Janssen. Mae CA yn gweithio i Sefydliad George. Mae RS yn weithiwr amser llawn i Janssen Research & Development, LLC. Mae RO yn weithiwr amser llawn i Janssen Research & Development, LLC. Mae KWM wedi derbyn cymorth ymchwil gan Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol (NIH), Novartis, Sanofi , St. Jude, a Tenax; ac mae wedi gwasanaethu fel ymgynghorydd (ffioedd siaradwr ar gyfer digwyddiadau addysg feddygol barhaus yn unig) ar gyfer Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Sefydliad Baim, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing, a Phrifysgol California, San Francisco. Cefnogir HJLH gan grant VIDI (917.15.306) gan Sefydliad Ymchwil Gwyddonol yr Iseldiroedd; wedi gwasanaethu fel ymgynghorydd i AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe, a Retrophin; ac mae wedi derbyn cymorth grant gan AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, a Janssen. Noddwyd Rhaglen CANVAS gan Janssen Research & Development, LLC. Darparwyd cymorth golygyddol technegol gan Kimberly Dittmar, PhD, ac Elizabeth Meucci, PhD, o MedErgy, ac fe'i hariannwyd gan Janssen Global Services, LLC.

DATGANIAD DATA

Mae data o Raglen CANVAS ar gael yn gyhoeddus drwy Brosiect Mynediad Data Agored Prifysgol Iâl.

DIOLCHIADAU

Mae'r awduron yn diolch i'r holl gyfranogwyr, ymchwilwyr, a thimau treial am gymryd rhan yn y treial. Noddwyd Rhaglen CANVAS gan Janssen Research & Development, LLC, ac fe’i cynhaliwyd ar y cyd gan y noddwr, pwyllgor llywio dan arweiniad academyddion, a sefydliad ymchwil academaidd, George Clinical. Perfformiwyd dadansoddiadau gan George Clinical a chadarnhawyd yn annibynnol gan y noddwr. Darparodd pob awdur fewnbwn trwy ddatblygu'r llawysgrif hon a chymeradwyo'r fersiwn derfynol i'w chyflwyno. Darparwyd cymorth golygyddol technegol gan Kimberly Dittmar, PhD, ac Elizabeth Meucci, PhD, o MedErgy, ac fe'i hariannwyd gan Janssen Global Services, LLC. Mae Canagliflozin wedi'i ddatblygu gan Janssen Research & Development, LLC, mewn cydweithrediad â'r Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

DEUNYDD ATODOL

Ffeil Atodol (PDF)

Tabl S1. Nifer y mesuriadau yn ystod gwerthusiad dilynol o gyfryngwyr posibl.

Tabl S2. Effeithiau canagliflozin ar fiofarcwyr a allai gyfryngu effaith canagliflozin ar ganlyniad cyfansawdd yr arennau ar gyfer biomarcwyr a fesurwyd yn CANVAS ond nid CANVAS-R.

Tabl S3. Effeithiau addasiad aml-newidiol ar gyfer cyfryngwyr posibl effaith canagliflozin arclefyd yr arennaupan gaiff ei osod fel newidiadau a fesurir yn syth ar ôl cymryd y cyffur.

Tabl S4. Dadansoddiad o gyfryngwyr posibl o effaith canagliflozin ararencanlyniad gan ddefnyddio newidiadau wedi'u mesur fel lefelau cyfartalog yn ystod gwerthusiad dilynol gan ddefnyddio'r dull cynnyrch o dan y fframwaith gwrthffeithiol.

Oddi wrth: JW Li et al.: 'Cyfryngwyramddiffyn yr arennauo canagliflozin'

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

CYFEIRIADAU

1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Atalyddion SGLT2 ar gyfer atal sylfaenol ac eilaidd canlyniadau cardiofasgwlaidd ac arennol mewn diabetes math 2: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad o dreialon canlyniadau cardiofasgwlaidd. Lancet. 2019; 393:31-39.

2. Ferrannini E, DeFronzo RA. Effaith cyffuriau gostwng glwcos ar glefyd cardiofasgwlaidd mewn diabetes math 2. Eur Galon J. 2015;36:2288–2296.

3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. Arennol, ystyriaethau metabolaidd a cardiofasgwlaidd o ataliad SGLT2. Nat Parch Nephrol.2017;13:11–26.

4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin a dilyniant clefyd yr arennau mewn diabetes math 2. N Engl J Med. 2016; 375:323-334.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effeithiau dapagliflozin ar ddatblygiad a dilyniantclefyd yr arennaumewn cleifion â diabetes math 2: dadansoddiad o hap-dreial DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:606–617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin a chanlyniadau arennol mewn diabetes math 2 a neffropathi. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306.

7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Dadansoddiad cyfryngu. Annu Parch Seicoleg. 2007; 58:593–614.

8. Fleming TR, DeMets DL. Pwyntiau terfyn dirprwyol mewn treialon clinigol: a ydym yn cael ein camarwain? Ann Intern Med. 1996; 125: 605-613.

9. Li J, Woodward M, Perkovic V, et al. Cyfryngwyr effeithiau canagliflozin ar fethiant y galon mewn cleifion â diabetes math 2. Methiant y Galon JACC. 2020; 8:57-66.

10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Atalyddion cotransporter sodiwm-glwcos 2 wrth drin diabetes mellitus: effeithiau cardiofasgwlaidd ac arennau, mecanweithiau posibl, a chymwysiadau clinigol. Cylchrediad. 2016; 134:752-772.

11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, et al. Sut mae empagliflozin yn lleihau marwolaethau cardiofasgwlaidd? Mewnwelediadau o ddadansoddiad cyfryngu o dreial CANLYNIAD EMPA-REG. Gofal Diabetes. 2018; 41:356–363.

12. Faucon AL, Fflamant M, Metzger M, et al. Mae cyfaint hylif allgellog yn gysylltiedig â cham olaf y digwyddiadclefyd yr arennaua marwolaethau mewn cleifion âclefyd cronig yn yr arennau.Arennau Int. 2019; 96: 1020-1029.

13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC, et al. Cymdeithas gorlwytho hylif gydaclefyd yr arennaudilyniant mewn CKD uwch: astudiaeth garfan arfaethedig.Am J Kidney Dis. 2014; 63:68-75.

14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ, et al. Endothelin: ffactor pwysig mewn methiant arennol acíwt? Lancet. 1988; 332: 1179-1182.

15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin Cyffur rheoleiddio glwcos gyda phriodweddau diuretig mewn pynciau â diabetes math 2. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:853 -862.

16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Effeithiau atalydd SGLT-2 dapagliflozin ar farcwyr anafiadau glomerwlaidd a thiwbaidd. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 1988-1993.

17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. Mae effeithiau hemodynamig arennol yr atalydd SGLT2 dapagliflozin yn cael eu hachosi gan vasodilatation ôl-glomerwlaidd yn hytrach na vasoconstriction cyn-glomerwlaidd mewn cleifion â diabetes math 2 sy'n cael eu trin â metformin yn yr hap-dreial COCH dwbl-ddall. Arennau Int. 2020; 97: 202-212.

18. Solini A, Giannini L, Seghieri M, et al. Mae Dapagliflozin yn gwella camweithrediad endothelaidd yn ddifrifol, yn lleihau anystwythder aortig a mynegai gwrthiannol arennol mewn cleifion diabetig math 2: astudiaeth beilot. Diabetol Cardiofasg. 2017; 16: 138.

19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al. Newid mewn albwminwria fel pwynt terfyn dirprwyol ar gyfer dilyniantclefyd yr arennau: meta-ddadansoddiad o effeithiau triniaeth mewn treialon clinigol ar hap. Endocrinol Diabetes Lancet.2019; 7:128–139.

20. Remuzzi G, Bertani T. Pathoffisioleg neffropathi cynyddol. N Engl J Med. 1998; 339: 1448-1456.

21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Effaith canagliflozin ar ganlyniadau arennol a chardiofasgwlaidd ar draws gwahanol lefelau o albwminwria: data o Raglen CANVAS. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 2229-2242.

22. Sato Y, Feig DI, Stack AG, et al. Yr achos dros driniaeth gostwng asid wrig mewn cleifion â hyperuricemia a CKD. Nat Parch Nephrol. 2019; 15: 767-775.

23. Chang YH, Lei CC, Lin KC, et al. Lefel asid serwm wrig fel dangosydd ar gyfer atchweliad a dilyniant CKD mewn cleifion â diabetes mellitus math 2 - astudiaeth carfan 4.{3}blynedd. Diabetes Metab Res Parch. 2016; 32:557-564.

24. Doria A, Galecki AT, Spino C, et al. Gostyngiad serwm wrad gydag allopurinol a swyddogaeth yr arennau mewn diabetes math 1. N Engl J Med. 2020; 382: 2493-2503.

25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A, et al. Effeithiau allopurinol ar ddatblygiad cronigclefyd yr arennau. N Engl J Med. 2020; 382: 2504-2513.

26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. Amddiffyn CV yn y treial CANLYNIAD EMPA-REG: rhagdybiaeth "swbstrad darbodus". Gofal Diabetes. 2016; 39: 1108-1114.

27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C, et al. Mae Dapagliflozin yn gwella ocsidiad braster a chynhyrchu ceton mewn cleifion â diabetes math 2. Gofal Diabetes. 2016; 39: 2036-2041.

28. Petrykiv S, CD Sjöström, Greasley PJ, et al. Effeithiau gwahaniaethol dapagliflozin ar ffactorau risg cardiofasgwlaidd ar wahanol raddau o swyddogaeth arennol. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 751-759.

29. Paciwr M, Anker SD, Butler J, et al. Effeithiau atalyddion sodiwm-glwcos cotransporter 2 ar gyfer trin cleifion â methiant y galon: cynnig mecanwaith gweithredu newydd. JAMA Cardiol. 2017; 2: 1025-1029.

30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Mae Canagliflozin yn lleihau biomarcwyr llid a ffibrosis: mecanwaith gweithredu posibl ar gyfer effeithiau buddiol atalyddion SGLT2 mewn diabetigclefyd yr arennau.Diabetoleg. 2019; 62: 1154-1166.

31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M, et al. Effeithiau dapagliflozin ar fetabolion wrinol mewn pobl â diabetes math 2. Diabetes Obes Metab.2019; 21: 2422-2428.

32. Lim VG, Bell RM, Arjun S, et al. Mae atalydd SGLT2, canagliflozin, yn gwanhau cnawdnychiant myocardaidd yn y galon ddiabetig a di-diabetig. Gwyddoniaeth Cyfieithu Sylfaenol JACC. 2019; 4:15-26.

33. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin a digwyddiadau cardiofasgwlaidd ac arennol mewn diabetes math 2. N Engl J Med. 2017; 377:644–657.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rhesymeg, dyluniad, a nodweddion gwaelodlin Astudiaeth Asesu Cardiofasgwlaidd Canagliflozin (CANVAS) - treial ar hap a reolir gan blasebo. Am Galon J. 2013;166:217–223.e11.

35. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Sail resymegol, dyluniad a nodweddion gwaelodlin Astudiaeth Asesu cardiofasgwlaidd CANagliflozin - Arennol (CANVAS-R): hap-brawf wedi'i reoli gan blasebo. Diabetes Metab Obes. 2017; 19: 387-393.

36. MacKinnon D. Cyflwyniad i Ddadansoddi Cyfryngu Ystadegol. Efrog Newydd, NY: Routledge; 2012. Ar gael yn: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. Cyrchwyd 20 Chwefror, 2020.

37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Dadansoddiad cyfryngu mewn epidemioleg: dulliau, dehongliad, a thuedd. Int J Epidemiol. 2013; 42: 1511-1519.

38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Effeithiau naturiol, uniongyrchol ac anuniongyrchol ar y dinoethi: effaith dadelfennu dan dybiaethau gwannach.Biometreg. 2012; 68: 1019-1027.

39. Hafeman DM. "Esbonio cyfran": dehongliad achosol ar gyfer mesurau safonol o effaith anuniongyrchol? Am J Epidemiol. 2009; 170: 1443-1448.

40. Valeri L, VanderWeele TJ. SAS macro ar gyfer dadansoddi cyfryngu achosol gyda data goroesi. Epidemioleg. 2015;26:e23–e24.

41. Yu Q, Wu X, Li B, et al. Dadansoddiad cyfryngu lluosog gyda chanlyniadau goroesi: gyda chymhwysiad i archwilio anghyfartaledd hiliol o ran goroesi canser y fron. Ystad Med. 2019; 38:398-412.