Mae Ffurfio'r Cof yn Dibynnu Ar Addasiadau Synapse-Benodol i Gryfder Synaptig a Chynnydd Cyffrousrwydd Penodol i Gelloedd

Cyswllt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Haniaethol

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 synapsau y gellir eu haddasu'n annibynnol, mae'r potensial ar gyfer storio gwybodaeth trwy addasu synaptig yn enfawr. Fodd bynnag, mae gwaith diweddar yn awgrymu bod newidiadau byd-eang wedi'u cyfryngu gan CREB mewn cyffroedd niwronau hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth ffurfio cof. Oherwydd bod gan y newidiadau byd-eang hyn allu cymedrol ar gyfer storio gwybodaeth o'i gymharu â phlastigrwydd synaptig, mae eu pwysigrwydd ar gyfer swyddogaeth cof wedi bod yn aneglur. Yma rydym yn adolygu'r dystiolaeth newydd sy'n dod i'r amlwg ar gyfer rheolaeth cyffroi sy'n ddibynnol ar CREB ac yn trafod dau fecanwaith posibl. Yn gyntaf, mae'r newid dros dro sy'n ddibynnol ar CREB mewn cyffroedd niwronaidd yn cyflawni swyddogaeth dyrannu cof gan sicrhau bod cof yn cael ei storio mewn ffyrdd sy'n hwyluso cysylltu digwyddiadau'n effeithiol ag agosrwydd amser (oriau). Yn ail, gall y newidiadau hyn hyrwyddo ffurfio celloedd-cynulliad yn ystod y cyfnod cydgrynhoi cof. Mae wedi bod yn aneglur a yw newidiadau cyffroedd byd-eang o'r fath a mecanweithiau synaptig lleol yn gyflenwol. Yma rydym yn dadlau y gall y ddau fecanwaith weithio gyda'i gilydd i hyrwyddo swyddogaeth cof defnyddiol.

Mae egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd, cellog a rhwydwaith sy'n sail i ddysgu a chof wedi bod yn un o brif nodau niwrowyddoniaeth fodern. Mewn cyfraniad cynnar pwysig, cynigiodd Donald Hebb fod y cysylltiadau sy'n ffurfio cof yn cael eu storio trwy newidiadau sy'n dibynnu ar weithgaredd yng nghryfder synapsau!. Mae llawer o waith dilynol wedi dangos bod synapsau mewn gwirionedd yn cael eu cryfhau sy'n dibynnu ar weithgaredd fel y rhagwelwyd gan Hebb, ac yn gwneud hynny trwy'r CTLl (a'r broses ategol iselder hirdymor (LTD))3. Yn y ffurf canonaidd o LTP a geir mewn synapsau hippocampal CAI, mae ymsefydlu LTP yn dibynnu ar fath penodol o dderbynnydd glwtamad, NMDAR, ac ar raeadr biocemegol a gychwynnir ac a gynhelir gan y protein synaptig toreithiog o brotein calsiwm/calmodwlin-ddibynnol kinase II(CaMKII)3 . Yn bwysig, mae addasiadau genetig sy'n ymyrryd â NMDAR neu CaMKII yn gweithredu nid yn unig yn rhwystro LTP ond hefyd yn cynhyrchu diffygion dwys mewn dysgu a storio cof-. I'r gwrthwyneb, mae bron pob treiglad sy'n gwella cof hefyd yn gwella LTP. Mae gwaith arall wedi dangos y gall CTLl, a oedd unwaith yn cael ei ysgogi yn ystod dysgu7, gael ei addasu'n ddeugyfeiriol trwy symbyliad tebyg i LTD/CTLl, a thrwy hynny arwain at leihau ac ail-ymddangosiad ymddygiad sy'n cael ei arwain gan y cof8. Mae gan niwronau pyramidaidd hippocampal fwy na 10,000 synapsau, ac oherwydd bod modd addasu pob synaps yn annibynnol gan LTP (hy, mae LTP yn benodol i synaps), mae gan hyd yn oed un niwron gapasiti trawiadol i storio gwybodaeth. At hynny, mae dadansoddiad cyfrifiannol yn dangos bod addasu cryfder synaptig gan LTP yn ddigon i gynhyrchu storfa cof gwasgaredig mewn rhwydweithiau niwral10 Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn wedi arwain at y farn eang bod LTP yn cyfryngu storio cof.

Fodd bynnag, mae tystiolaeth gronnus nad newidiadau synaps-benodol yw'r unig fath o newid niwronaidd sy'n angenrheidiol ar gyfer swyddogaethau cof. Yn nodedig, mae addasu priodweddau niwronau byd-eang hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn dysgu a chof. Cafwyd y dystiolaeth ar gyfer newidiadau o’r fath i ddechrau mewn paratoadau infertebratau a ddefnyddiwyd i astudio’r hwyluso presynaptig2 sy’n sail i sensiteiddio ymddygiadol tymor byr. Mae'r hwyluso hwn yn cynnwys cynnydd mewn cyffroedd presynaptig a achosir gan ostyngiad mewn K ynghyd â dargludiad3. Dangosodd gwaith arall fod cyflyru Hermissendal yn cynyddu cyffro niwronaidd trwy leihau dargludiad K*. Yna estynnwyd yr ymchwiliad i newidiadau sy'n gysylltiedig â dysgu mewn cyffroedd i fertebratau5 ac mae bellach yn cael ei gefnogi gan linellau tystiolaeth lluosog16-19. Yn y Persbectif hwn, rydym yn disgrifio'r dystiolaeth honno, yn ogystal â rôl hanfodol y ffactor trawsgrifio CREB (protein sy'n rhwymo elfen ymatebol cAMP) yn y broses hon. Yna byddwn yn mynd i'r afael â'r cwestiwn pam mae niwronau asgwrn cefn sy'n gallu storio llawer iawn o wybodaeth trwy addasu eu synapsau niferus hefyd yn addasu priodweddau cellog byd-eang trwy reoleiddio trawsgrifiadol. Rydym yn disgrifio dau syniad ynghylch sut mae addasiadau synaptig a thrawsgrifiadol yn gwneud cyfraniadau gwahanol sy'n angenrheidiol ar gyfer y broses gyffredinol o ffurfio cof.

Effeithiau cynhyrchion cistanche a cistanche: gwella cof a gallu dysgu

Rôl y ffactor trawsgrifio CREB yn y cof

Tynnodd gwaith cynnar ym maes infertebratau sylw at bwysigrwydd rheoleiddio trawsgrifiadol yn y cof20. Arweiniodd hyn at ddiddordeb yn CREB oherwydd ei fod yn cael ei actifadu sy'n dibynnu ar ffosfforyleiddiad sy'n parhau am oriau yn yr hippocampws asgwrn cefn ar ôl sefydlu CTLl² a dysgu2. Mae pwysigrwydd CREB ar gyfer cof bellach wedi'i ddangos trwy drin swyddogaeth CREB yn ddeugyfeiriadol2324. Mae ymchwilwyr wedi defnyddio amrywiaeth o ddulliau i fodiwleiddio CREB yn negyddol, gan gynnwys dymchwel CREB (isofformau a/6 yn benodol), amhariad CREB wedi'i gyfryngu gan oligodeoxynucleotide antisense, ymyrraeth RNA, a threiglad genetig wedi'i dargedu23,25-27. Mae'r triniaethau hyn yn ddieithriad yn arwain at ddiffygion cof. I'r gwrthwyneb, mae cynnydd mewn lefelau CREB gweithredol yn arwain at wella cof2²8,29.

Cododd yr ail don o gynnydd wrth ddeall swyddogaeth CREB o offer newydd eu datblygu a oedd yn caniatáu delweddu a thrin yn uniongyrchol y celloedd sy'n cyfryngu storio cof ('celloedd olrhain cof). Mae un o'r dulliau canlyniadol yn manteisio ar y ffaith bod celloedd sy'n cael gweithgaredd cryf, fel sy'n digwydd yn ystod ffurfio cof, yn syntheseiddio lefelau uchel o ddosbarth o broteinau rheoleiddio y cyfeirir atynt fel genynnau cynnar uniongyrchol (IEGs; er enghraifft, cFos ac arc). Mae'n hysbys ers tro bod y proteinau hyn yn cael eu mynegi mewn celloedd a weithredir yn ystod dysgu, a gellir defnyddio eu mynegiant i adnabod celloedd olrhain cof30 Dangosodd arbrofion bod cynyddu lefelau CREB mewn is-set o gelloedd yn cynyddu'r tebygolrwydd y byddai'r celloedd hynny'n cael eu hymgorffori yn y olrhain cof, tra bod gostyngiad yn y lefelau oCREB wedi cael yr effaith groes31,32.Mewn anifeiliaid hyfforddedig, mae gan gelloedd gorfynegi CREB fynegiant IEG uwch na chelloedd cyfagos. Yn bwysig, nid yw cynnydd sy'n ddibynnol ar CREB mewn mynegiant IEG yn digwydd mewn llygod heb eu hyfforddi!. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall lefelau CREB cymharol effeithio ar ba niwronau sy'n cael eu hymgorffori mewn olrhain cof, ffenomen y cyfeirir ati fel dyraniad cof. Dangosodd astudiaethau dilynol fod ataliad o ß ac felly'n dangos celloedd CREB-or-expressing yn effeithio'n negyddol ar adalw cof3133-35 angen y celloedd hyn ar gyfer adalw cof.

Tystiolaeth bod CREB yn modylu cyffroedd celloedd

Trwy ba fecanwaith y gallai CREB reoli dyraniad cof? Gan fod LTP yn dibynnu ar lefel y dadbolariad yn y niwronau ôl-synaptig, efallai y bydd CREB yn gweithio trwy wella cyffroedd niwronau a thrwy hynny gynyddu ymgorfforiad niwronau yn olion y cof. Mae'r posibilrwydd hwn bellach wedi'i brofi mewn sawl ffordd. Mewn un set o arbrofion, cafwyd recordiadau mewngellol o gelloedd a oedd yn gorfynegi CREB. Fel y dangosir yn Ffig, 1, cynhyrchodd yr un maint o'r pwls presennol fwy o botensial gweithredu yn y celloedd CREB-or-expressing nag mewn niwronau cyfagos nad oeddent yn gorfynegi CREB (gweler hefyd cyf. 32,43637. Arweiniodd gorfynegiant CREB at lai ar ôl -hyperpolarization(AHP)ar ôl trên o botensial gweithredu Oherwydd bod AHPs o'r fath yn cael eu cynhyrchu gan sianeli Kt38, mae'n ymddangos yn debygol bod cyffroedd cynyddol celloedd CREB-mynegi o leiaf yn rhannol oherwydd llai o ddargludiad Kt. Efallai y bydd newidiadau cyffroi hefyd. dibynnu ar newidiadau mewn cyfieithu39, ond mae'r rhain y tu allan i gwmpas yr adolygiad hwn oherwydd nad ydynt yn cynnwys CREB.

Defnyddiwyd math arall o arbrawf i brofi'n uniongyrchol a yw trin cyffroedd celloedd yn ddigon i effeithio ar ymgorffori cell yn yr olrhain cof. Yn yr astudiaethau hyn, defnyddiwyd fectorau firaol i wella cyffroedd trwy leihau swyddogaeth sianel K a mwy (hy, trwy fynegi ffurfiau dominyddol-negyddol dwy sianel Kt sy'n ymwneud ag AHP: KCNQ2 a KCNQ32). Yn wir, dyrannwyd celloedd sy'n mynegi sianeli mutant yn ffafriol i'r olrhain cof, fel y nodir gan lefelau uwch o arc protein IEG o'i gymharu â'r rhai mewn niwronau cyfagos heb eu heintio, Mewn arbrofion cysylltiedig, gostyngwyd cyffroedd celloedd gan fynegiant Kir2.1, sy'n unioni'n fewnol Sianel K't Ymhlith celloedd Kir2.1, gostyngwyd y tebygolrwydd bod celloedd yn weithredol tua phum gwaith o'i gymharu â chelloedd nad oeddent yn mynegi'r protein, ac arweiniodd hyn at lai o ymgorffori yn y olrhain cof. Dangosodd arbrofion pellach bwysigrwydd newidiadau cyffroedd ar y lefel ymddygiadol: pan ddefnyddiwyd swyddogaeth cam opsin i gynyddu cyffroedd is-set o niwronau amygdala yn union cyn cyflyru tôn, dangosodd arbrofion ymddygiadol dilynol fod y niwronau hyn wedi'u dyrannu i storio'r sioc tôn. fel CYMDEITHAS40.

Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos mai un o brif swyddogaethau CREB yw gwella cyffroedd niwronau.1,42 a thrwy hynny fodiwleiddio dyraniad niwronau i olion y cof. Mae'r cynnydd hwn mewn cyffroedd gan weithgaredd niwral cryf yn cyferbynnu ag addasiadau i ddargludiannau cynhenid ​​​​a synaptig sy'n homeostatig, hynny yw, lle mae gweithgaredd niwral cryf yn arwain at lai o gyffroad45. Mae hyn yn codi'r cwestiwn o ba swyddogaeth y gallai gwella cyffroedd CREB ei chael. Mewn modelau rhwydwaith niwral, mae gwella trosglwyddiad trwy LTP yn ddigon i gynhyrchu swyddogaeth cof, felly beth mae gwelliant cyffroedd CREB-ddibynnol yn ei ychwanegu? Un posibilrwydd yw dyrannu, ond beth yw defnyddioldeb dyrannu? Ymdrinnir â'r cwestiynau hyn yn yr adran nesaf.

Swyddogaethau'r cynnydd ar draws y gell mewn cyffroedd

Isod, disgrifiwn yn gyntaf un ddamcaniaeth am rôl newidiadau dibynnol ar ddysgu mewn cyffroedd byd-eang sydd â chefnogaeth arbrofol sylweddol. Yna, fe wnaethom gyflwyno ail bosibilrwydd a mwy hapfasnachol. Nid yw'r damcaniaethau hyn yn annibynnol ar ei gilydd.

Effeithiau cynhyrchion cistanche a cistanche: gwella cof a gallu dysgu

Y rhagdybiaeth dyrannu-i-gyswllt

Fel y disgrifir uchod, mae cynnydd yn swm y CREB wedi'i actifadu yn gwella cyffroedd ac felly'n gogwyddo dyraniad niwronau i'r olrhain cof. Yn ôl y ddamcaniaeth dyrannu-i-gyswllt44, mae'r newidiadau hyn yn ffurfio cysylltiad rhwng atgofion o ddigwyddiadau sy'n digwydd o fewn oriau i'w gilydd, ac mae gan y cysylltiad hwnnw swyddogaeth bwysig. Fel y disgrifiwyd uchod, mae pwl cychwynnol o ddysgu yn arwain at gynnydd yn y swm o CREB yn y niwronau cof-amgodio sy'n para am oriau. Mae'r cynnydd dilynol mewn cyffroedd yn arwain at recriwtio llawer o'r niwronau hyn i amgodio cof newydd a ffurfiwyd yn ystod y cyfnod o gynhyrfedd cynyddol. Y canlyniad net yw bod dau atgof sydd wedi'u hamgodio'n agos at ei gilydd mewn amser yn cael eu hamgodio gan ensembles niwronau sy'n gorgyffwrdd; felly, mae'r ddau atgof yn gysylltiedig, a gall y cysylltiad hwnnw fod yn sail i ddwyn i gof ddigwyddiadau ar wahân sy'n digwydd dros gyfnod o sawl awr (Ffig. 2a).

Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod ensembles niwronaidd hippocampal sy’n gorgyffwrdd yn wir yn dal atgofion o gyd-destunau a archwiliwyd yn agos mewn amser4. Er mwyn pennu'n uniongyrchol a yw celloedd sy'n gorgyffwrdd yn amgodio'r ddau gyd-destun, defnyddiodd yr awduron ficrosgop fflworoleuol bach wedi'i osod ar y pen i fonitro trawsnewidiadau calsiwm o fewn niwronau CAl hippocampal llygoden wrth i'r llygod archwilio gwahanol gyd-destunau. Roedd mwy o orgyffwrdd rhwng yr ensembles niwronaidd a weithredwyd gan y cyd-destunau hyn pan archwiliwyd y ddau gyd-destun o fewn yr un diwrnod (5 h ar wahân) yn hytrach nag ar ddiwrnodau gwahanol (7 d ar wahân)(Ffig.2b). Mae hyn yn rhoi cefnogaeth uniongyrchol i'r syniad bod ensembles niwronaidd sy'n gorgyffwrdd yn amgodio atgofion a ffurfiwyd yn agos mewn amser. Canlyniad y gorgyffwrdd niwronaidd hwn yw bod yr atgofion hyn yn dod yn gysylltiedig ag ymddygiad; canfuwyd pan oedd un o'r cyd-destunau'n achosi ymateb ofn, roedd llygod hefyd yn ofni'r cyd-destun cysylltiedig, er nad oeddent erioed wedi profi unrhyw beth gwrthwynebus yn y cyd-destun hwnnw (Ffig.2c).

Cafwyd cefnogaeth bellach ar gyfer y rhagdybiaeth dyrannu-i-gyswllt trwy drin y ffracsiwn penodol o niwronau a rennir ar gyfer dau atgof. Dangosodd yr astudiaethau hyn yn gyntaf fod ensemble amygdala a rennir yn amgodio dau atgof ofn clywedol sy'n cael eu caffael yn agos mewn amser (o fewn 6 h) a bod yr atgofion hyn yn gysylltiedig. Dangosodd ymchwilwyr rôl benodol ensembles niwronaidd a rennir o'r fath trwy eu tawelu, a effeithiodd ar ryngweithio ymddygiadol dwy dasg a oedd yn dibynnu ar amygdala ond nad oedd yn ymyrryd ag adalw tasgau unigol47.

Mae'r ddamcaniaeth dyrannu-i-gyswllt yn rhagdybio bod y cynnydd cyffrous mewn cyffroedd sy'n ddibynnol ar CREB yn cynyddu'r tebygolrwydd y bydd cell yn cyffroi yn ystod amgodio atgofion eraill sy'n agos dros dro, a thrwy hynny gysylltu'r atgofion trwy wella eu cysylltedd synaptig. Fel y nodwyd, nid yw cynnydd mewn cyffroedd sy'n ddibynnol ar CREB yn gartrefol. Felly, mae pryder y gallai’r cynnydd hwn mewn cyffroi wella’r CTLl ac y gallai’r ymatebion posibl wneud CTLl dilynol yn fwy tebygol, gan arwain o bosibl at nerth sy’n rhedeg i ffwrdd. Fodd bynnag, mae cryfder synaptig yn ddirlawn4849, a gall y terfyn canlyniadol ar y CTLl ddileu pryderon o gyffro sy'n rhedeg i ffwrdd.

Rhagdybiaeth cydgrynhoi'r Cynulliad

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Mae'r ailchwarae hwn yn hanfodol ar gyfer ffurfio cof sefydlog, gan fod tarfu penodol ar y SWR yn arwain at ddiffygion cof cryf53-55. Mae'n ymddangos yn debygol y byddai cyfranogiad niwron mewn SWRs yn cael ei wella gan gynnydd mewn cyffroedd (gweler hefyd cyf. 3). Mae hyn yn ein harwain i awgrymu mai swyddogaeth arall o'r cynnydd cyffrous mewn cyffroedd sy'n ddibynnol ar CREB yw gwella'r cydgrynhoi sy'n angenrheidiol ar gyfer ffurfio cof sefydlog.

Mecanweithiau a detholusrwydd gweithrediad CREB

Os oes gan CREB rôl bwysig i'w chwarae o ran dyrannu a chyfnerthu cof, dylid cyfyngu ei actifadu i raddau helaeth i gelloedd sydd wedi bod yn rhan o ddysgu ac sydd angen eu hymgorffori mewn ensemble cof. Nid yw potensial gweithredu yn arwydd dibynadwy o ddigwyddiadau sy'n gysylltiedig â dysgu oherwydd gallant ddeillio o weithgaredd synapsau a brofwyd yn flaenorol.

Yn yr un modd, nid yw digwyddiadau CTLl yn y synaps yn ddangosydd dibynadwy y dylai cell fod yn rhan o ensemble newydd oherwydd gall LTP ddigwydd mewn cangen dendritig heb bigau sodiwm somatig57,58. Efallai y bydd angen plastigrwydd synaptig i wneud tân cell, ac felly'n gallu cael ei ymgorffori mewn ensemble. Felly gall fod yn ddymunol i CREB gael ei actifadu'n ffafriol pan fo digwyddiadau dysgu yn y dendrit a dadbolariad digon cryf i achosi tanio. Mae'n werth nodi felly bod cryn gymhlethdod yn y llwybrau sy'n arwain at actifadu CREB-ddibynnol (Ffig. 3): mae rhaeadr kinase calmodulin yn cyplau potensial gweithredu somatig i actifadu CREB59,60, tra bod trylediad ERK o dendrite i soma cyplau plastigrwydd synaptig i CREB activation61.Un posibilrwydd diddorol yw bod y llwybrau hyn yn perfformio'r cyfrifiant biocemegol sydd ei angen i nodi'r celloedd hynny y mae angen eu hymgorffori mewn ensemble.

Effeithiau cynhyrchion cistanche a cistanche: gwella cof a gallu dysgu

Trafodaeth

Mae'r maes dysgu a'r cof wedi bod yn ddiffygiol mewn golwg gydlynol o pam a sut mae cof yn dibynnu ar newidiadau synaps-benodol mewn cryfder synaptig a newidiadau byd-eang mewn gweithrediad niwronaidd. Mae datblygiadau technolegol diweddar wedi caniatáu delweddu a rheoli prosesau cylched sy'n sail i'r cof yn ddigynsail, ac mae'r canfyddiadau dilynol yn cefnogi'r farn bod newidiadau byd-eang mewn cyffroedd yn digwydd ac yn gwneud cyfraniad hollbwysig i'r cof. Mae'r arsylwadau hyn yn herio modelau safonol sy'n priodoli swyddogaeth cof i addasu synaptig yn unig, Rydym yn cyflwyno dwy ddamcaniaeth o rôl benodol y newidiadau CREB-ddibynnol mewn cyffroedd byd-eang yn y cof sy'n mynd y tu hwnt i'r safbwyntiau traddodiadol; mae gan un (dyrannu-i-ddolen) gefnogaeth uniongyrchol bellach, tra bod y llall (model cydgrynhoi ensemble) wedi'i adeiladu ar arsylwadau arbrofol ond nid yw wedi'i brofi'n uniongyrchol eto. Er gwaethaf y gwahaniaethau cysyniadol rhwng y modelau hyn, maent yn rhannu golwg eang ar broses gyffredinol y cof - golygfa sy'n cynnwys digwyddiadau yn ystod amgodio a chydgrynhoi ac felly'n mynd y tu hwnt i'r prosesau sy'n uniongyrchol gyfrifol am storio cof yn y pen draw. Yn y model dyrannu-i-gyswllt, mae newidiadau cyffroi sy'n ddibynnol ar CREB yn ychwanegu ymarferoldeb cwbl newydd i'r system gof: gallu un cof o fewn ffrâm amser i gysylltu'n ddetholus ag atgofion eraill o fewn yr un ffrâm amser. Yn y model cydgrynhoi cynulliad, y swyddogaeth ychwanegol yw gwella cydgrynhoi - gwelliant sy'n benodol i'r celloedd olrhain cof ac sy'n angenrheidiol yn y pen draw ar gyfer ffurfio ensemble sefydlog.

Nid yw'r naill na'r llall o'r modelau arfaethedig yn awgrymu bod newidiadau trawsgrifio mewn gwirionedd wrth wraidd storio cof ei hun, ac felly mae'r modelau hyn yn gyson â natur dros dro newidiadau a dysgu CREB a'r CCLl. Mae hwn yn bwynt pwysig oherwydd awgrymir yn aml y gallai newid trawsgrifiadol ganiatáu ar gyfer storio cof hirdymor mwy sefydlog na switshis synaptig sy'n dibynnu ar brosesau ôl-gyfieithu yn unig. Pwysleisiwn nad yw'r data ar CREB yn cefnogi'r awgrym hwn; er ei bod yn ymddangos bod trawsgrifiad dibynnol ar CREB yn angenrheidiol ar gyfer ffurfio atgofion sefydlog (yn enwedig yn y model cydgrynhoi ensemble), nid yw ynddo'i hun yn fecanwaith storio gwybodaeth sefydlog ac felly ni all gyfryngu cof hirdymor. Gall y swyddogaeth bwysig honno ddibynnu ar newidiadau sefydlog yn y synaps (ond gweler cyf, 62,63) neu ar newidiadau trawsgrifio cysylltiedig â dysgu heblaw'r rhai a gyfryngir gan CREB64,65 (ar gyfer defnyddioldeb posibl newidiadau hirdymor tybiedig mewn cyffroedd, gweler cyf. 66).

I grynhoi, rydym yn dadlau bod yn rhaid i unrhyw fodel cyffredinol o'r system gof bellach gynnwys newidiadau parhaus mewn synapsau a newidiadau dros dro mewn cyffroedd byd-eang. Ni ddylai mecanweithiau deuol o'r fath gael eu hystyried yn wrthgyferbyniol. Yn hytrach, mae'r newidiadau trawsgrifio sy'n ddibynnol ar CREB yn gweithredu i hyrwyddo addasiadau synaptig sefydlog mewn ffordd sy'n cynhyrchu cysylltiadau amserol defnyddiol.

Effeithiau cynhyrchion cistanche a cistanche: gwella cof a gallu dysgu

Cyfeiriadau

1. Hebb, DO. Trefniadaeth Ymddygiad: Theori Niwroseicolegol. Wiley; Efrog Newydd: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Model synaptig o gof: nerth hirdymor yn yr hipocampws. Natur. 1993; 361:31-39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. Mynegiad o LTP derbynnydd-ddibynnol NMDA yn yr hippocampus: pontio'r rhaniad. Mol Brain. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. derbynyddion NMDA, celloedd lle a chof gofodol hippocampal. Nat Parch Neurosci. 2004; 5:361-372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Autophosphorylation yn Thr286 o'r alffa calsiwm-calmodulin kinase II mewn CTLl a dysgu. Gwyddoniaeth. 1998; 279:870-873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, et al. Mae arbrofion dileu cof yn dynodi rôl hanfodol storio cof CAMKII. Neuron. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. Bioleg moleciwlaidd a cellog gwybyddiaeth well. Nat Parch Neurosci. 2009; 10:126-140. [PubMed: 19153576]

8. Nabavi S, et al. Peirianneg cof gyda LTD a LTP. Natur. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Sail strwythurol potentiation hirdymor mewn pigau dendritig sengl. Natur. 2004; 429:761-766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfield JJ. Mae gan niwronau ag ymatebion graddedig briodweddau cyfrifiannol cyfunol fel rhai niwronau dau gyflwr. Proc Natl Acad Sci UDA. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, et al. Elfennau damcaniaeth niwrobiolegol yr hippocampus: rôl plastigrwydd synaptig sy'n ddibynnol ar weithgaredd yn y cof. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773-786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Hwyluso presynaptig fel mecanwaith ar gyfer sensiteiddio ymddygiad yn Aplysia. Gwyddoniaeth. 1976; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Mae serotonin ac AMP cylchol yn cau sianeli sengl K plws mewn niwronau synhwyraidd Aplysia. Natur. 1982; 299:413–417. [PubMed: 6289122]

14. Alcon DL. Newidiadau mewn ceryntau pilen yn ystod dysgu. J Exp Biol. 1984; 112:95-112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Newidiadau pilen cyflyru-benodol o niwronau hippocampal cwningen wedi'u mesur mewn vitro. Proc Natl Acad Sci UDA. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

Effeithiau cynhyrchion cistanche a cistanche: gwella cof a gallu dysgu