Ymyriadau Metabolaidd mewn Imiwnedd Tiwmor: Ffocws ar Atalyddion Llwybr Deuol​

Crynodeb Syml:

Ailraglennu metabolaidd yw un o newidiadau metabolaidd mwyaf arwyddocaol celloedd tiwmor ac imiwnedd. Ar ben hynny, gall llwybrau signalau sy'n gysylltiedig â metabolig, megis ffosffoinositide 3-kinases (PI3Ks), y targed mamalaidd o rapamycin (mTOR), gymell twf, ymlediad, ac angiogenesis celloedd tiwmor. Felly, gellir ystyried atal y llwybrau metabolaidd hyn yn strategaeth therapiwtig bosibl mewn malaeneddau dynol. Ar y llaw arall, yn ôl astudiaethau blaenorol, gall ataliad ffarmacolegol ar lwybrau metabolaidd gan ddefnyddio atalyddion llwybr deuol atal twf a dilyniant tiwmor yn sylweddol, yn fwy nag atal pob llwybr ar wahân. Nod yr adolygiad hwn yw crynhoi'r ymyriadau metabolaidd diweddaraf gan atalyddion llwybr deuol a thrafod cyflawniadau a chyfyngiadau'r dacteg therapiwtig hon.

Manteision cistanche tubulosa-Antitumor

Crynodeb:

Gall metaboledd tiwmorau a chelloedd imiwnedd yn y micro-amgylchedd tiwmor (TME) effeithio ar dynged canser ac ymatebion imiwn. Gall ailraglennu metabolaidd ddigwydd ar ôl actifadu llwybrau signalau sy'n gysylltiedig â metabolig, megis ffosffoinositide 3-kinases (PI3Ks) a tharged mamalaidd rapamycin (mTOR). Ar ben hynny, mae metabolion gwrthimiwnedd amrywiol sy'n deillio o diwmor yn dilyn ailraglennu metabolaidd hefyd yn effeithio ar ymatebion imiwn gwrth-tiwmor. Mae tystiolaeth yn dangos y gall ymyrraeth yn llwybrau metabolaidd tiwmorau neu gelloedd imiwnedd fod yn opsiwn triniaeth deniadol a newydd ar gyfer canser. Er enghraifft, gall gweinyddu atalyddion llwybrau signalau amrywiol, megis ffosffoinositide 3-kinases (PI3Ks), wella ymatebion imiwn gwrth-tiwmor trwy gyfrwng celloedd T. Fodd bynnag, gall atalyddion llwybr deuol atal twf tiwmor yn sylweddol yn fwy nag y maent yn atal pob llwybr ar wahân. Mae'r adolygiad hwn yn trafod yr ymyriadau metabolaidd diweddaraf gan atalyddion llwybr deuol yn ogystal â manteision ac anfanteision y dull therapiwtig hwn.

Geiriau allweddol:

ymyrraeth metabolig; atalydd deuol; ailraglennu metabolaidd; therapi canser

1. Rhagymadrodd

Mae prosesau metabolaidd yn troi maetholion yn foleciwlau a elwir yn fetabolion trwy rwydwaith cymhleth o adweithiau biocemegol, gan gynhyrchu egni, cyfwerthoedd rhydocs, a macromoleciwlau, megis RNA, DNA, proteinau, a lipidau sy'n hanfodol ar gyfer swyddogaethau celloedd a goroesi [1,2]. Mae glycolysis cytosolig o dan amodau anaerobig a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol mitocondriaidd o dan amodau aerobig yn ffynonellau ynni ar gyfer celloedd arferol, yn y drefn honno [3]. Mewn cyferbyniad, yn ôl yr "effaith Warburg", mae celloedd canseraidd awydd i gael ynni trwy glycolysis cytosolig na ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, hyd yn oed o dan amodau aerobig [4,5]. Ar ôl actifadu glycolysis, mae celloedd tiwmor glycolytig yn cynhyrchu lactad, a ystyrir yn danwydd egnïol ar gyfer celloedd tiwmor ocsideiddiol. Mae cludwyr monocarboxylate (MCTs) yn cataleiddio'r broses o gludo lactad a monocarboxyladau eraill sy'n gysylltiedig â phroton ar draws cellbilenni [6] (Ffigur 1). Y cyfiawnhad dros y duedd hon o gelloedd tiwmor yw eu lledaeniad na ellir ei reoli a'r angen am gyflenwad ATP cyflym y gellir ei gyrraedd trwy glycolysis yn unig [7,8]. Ar y llaw arall, gellir dadreoleiddio prif lwybrau metaboledd amrywiol mewn celloedd tiwmor [1]. Yn ôl y wybodaeth sydd ar gael, mae ymatebion imiwn yn gysylltiedig â newidiadau sylweddol mewn metaboledd meinwe, megis disbyddu maetholion, defnydd o ocsigen, a chynhyrchu canolradd ocsigen a nitrogen adweithiol [9-11].

Ffigur 1. Effaith Warburg. Mae'r rhan fwyaf o gelloedd tiwmor yn cynhyrchu egni, yn bennaf trwy glycolysis yn y cytosol, gan gynhyrchu asid lactig hyd yn oed ym mhresenoldeb ocsigen. Mae MCTs yn cataleiddio'r broses o gludo lactad sy'n gysylltiedig â phroton ar draws cellbilenni. Ar y llaw arall, mae celloedd normal yn defnyddio ffosfforyleiddiad ocsideiddiol yn y mitocondria i gynhyrchu egni o dan amodau aerobig

Ar ben hynny, yn y TME, gall metabolion niferus effeithio ar wahaniaethu celloedd imiwnedd a swyddogaeth effeithydd [12]. Fodd bynnag, yn y TME, mae cystadleuaeth ffyrnig bob amser rhwng celloedd imiwnedd a thiwmor i fwyta maetholion, ac mae celloedd tiwmor fel arfer yn ennill y gystadleuaeth hon oherwydd eu pŵer lluosog a'u nodweddion ymosodol [13]. Yn yr un modd, gall ymyriadau metabolig fod yn ddull therapiwtig posibl o drin malaeneddau. Datgelwyd bod llwybrau signalau amrywiol, megis protein kinase-activated mitogen (MAPK), kinase protein-activated AMP (AMPK), targed mamalaidd o rapamycin (mTOR), ffactor hypocsia-inducible 1-alpha (HIF{). Mae {6}} ), PI3K/AKT, Ras, a derbynnydd inswlin yn ymwneud â metaboledd celloedd. Yn ddiddorol, gallai'r llwybrau a'r traws-reoleiddio hyn effeithio ar dwf tiwmor ac imiwnedd cyfryngol celloedd T [14,15]. Yn hyn o beth, dangosodd sawl astudiaeth y gallai ymyrraeth ffarmacolegol gan ddefnyddio atalyddion amrywiol y llwybrau hyn bennu ffitrwydd metabolaidd celloedd T a dyfalbarhad y celloedd imiwnedd hyn [16]. Er enghraifft, mae analogau sirolimus fel atalyddion mTOR bellach yn cael eu hastudio mewn treialon clinigol cam II a III oherwydd bod camweithrediad signalau mTOR yn ysgogi amlhau cellog ac wedi bod yn gysylltiedig â gwahanol falaeneddau dynol [17]. Fodd bynnag, er gwaethaf manteision y dull therapiwtig hwn, gallai defnyddio'r atalyddion hyn gael adweithiau niweidiol fel nephrotoxicity a risg uwch o heintiau sy'n gofyn am fonitro'r driniaeth yn gydwybodol [18]. Mae'r PI3K yn gyfryngwr hanfodol ar gyfer twf celloedd tiwmor, ymlediad, a goroesiad oherwydd bod PI3K alpha (PI3KA) gorweithredol yn dilyn treigladau tiwmor yn hanfodol ar gyfer signalau derbynnydd tyrosin i lawr yr afon. Mae'r data hyn yn dangos y gallai gweinyddu atalyddion PI3KA detholus fod yn gyfryngau therapiwtig deniadol mewn triniaeth canser. Mae'r mTOR yn PI3K i lawr yr afon kinase ganolog mewn twf celloedd a metaboledd. Felly, mae atal y mTOR yn fuddiol mewn lleoliadau clinigol ar gyfer sawl math o ganser [19].

At hynny, gallai atalyddion llwybr deuol fod yn fwy effeithlon na rheoli'r llwybrau metabolaidd ar wahân. Dangosodd ataliad ar yr un pryd o glycolysis a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, yn ogystal â PI3K / AKT / mTOR a llwybrau eraill ac yn cynnwys moleciwlau ag atalyddion deuol, fod y strategaeth hon yn effeithiol yn y rhan fwyaf o achosion ac yn helpu i atal twf a datblygiad y tiwmor [20-23 ]. Fodd bynnag, gall yr ymateb hwn i driniaeth fod yn wahanol mewn gwahanol ganserau. Roedd yr adolygiad hwn yn crynhoi metaboledd celloedd tiwmor ac imiwnedd a'u heffaith ar ei gilydd. At hynny, trafodir llwybrau signalau critigol sy'n ymwneud â metaboledd celloedd tiwmor ac imiwnedd, ymyriadau therapiwtig cysylltiedig ag atalyddion deuol ond nid ataliad deuol o lwybrau metabolaidd â chyfundrefnau cyfunol, a manteision ac anfanteision yr atalyddion deuol hyn.

manteision cistanche ar gyfer dynion-cryfhau system imiwnedd

2. Metabolaeth Tiwmor a Chelloedd Imiwnedd

2.1. Celloedd Tiwmor

Oherwydd y gyfradd amlhau uchel o gelloedd tiwmor, ni waeth a yw'r cyflwr yn aerobig neu'n anaerobig, glycolysis cytosolig yw'r dull a ffefrir o ddarparu ATP i'w twf [24]. Mae ymchwilwyr wedi dangos bod celloedd tiwmor yn cynhyrchu pyruvate o dan amodau hypocsig trwy'r llwybr glycolysis, gan gynhyrchu asid lactig gan pyruvate kinase math M2 yn lle mynd i mewn i'r ffosfforyleiddiad ocsideiddiol mitocondriaidd a ffurfiad asetyl CoA [25]. Mae'r celloedd tiwmor hefyd yn cynhyrchu macromoleciwlau biolegol i'w hailadrodd eu hunain gan ddefnyddio metaboledd serine a'r llwybr ffosffad pentose (PPP) [26,27]. Mae amodau amgylcheddol a chrynodiad maetholion ar gyfer celloedd tiwmor yn pennu pa lwybr a pha macromoleciwlau maen nhw'n eu defnyddio i ddod o hyd i'r amodau gorau posibl ar gyfer eu twf a'u datblygiad. Felly, yn ogystal â dadelfennu glwcos, gall celloedd tiwmor ddefnyddio macromoleciwlau eraill, megis asidau amino, lipidau, ac asidau brasterog, i gynhyrchu ynni a thyfu [28-30].

Yn ddiddorol, pan fo crynodiad glwcos neu glutamine yn isel (amddifadedd maethol), mae celloedd tiwmor yn cymell c-Myc i hyrwyddo eu goroesiad trwy reoleiddio mynegiant ensymau metabolig yn y llwybr synthesis serine, gan gynnwys ffosffoglycerate dehydrogenase (PHGDH), phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1). ), phosphoserine phosphatase (PSPH), gan actifadu'r synthesis serine de novo a chadw homeostasis rhydocs [31]. Ar ben hynny, o dan amodau diffyg maetholion, mae celloedd tiwmor yn gallu defnyddio asetoacetate i gynhyrchu asetyl-CoA ac asidau brasterog, sy'n gwarantu eu goroesiad [32-34]. Mae dadelfeniad corff ceton gan gelloedd tiwmor hefyd yn cynhyrchu metabolion a all fynd i mewn i'r cylch asid tricarboxylic (TCA), gan ddarparu ATP ar gyfer eu goroesiad [30]. Mae arestio cylchred celloedd, awtoffagy, anoikis, ac entosis yn bedwar math o oroesi angori-annibynnol [35]. Yn ddiweddar, adroddodd ymchwiliad fod celloedd tiwmor yn blaenoriaethu metaboledd ynni TCA sy'n deillio o glutamin dros glycolysis i gefnogi ATP ac atal straen ocsideiddiol estynedig trwy ryngweithio â cystein, gan gadw goroesiad angorfa-annibynnol [36]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos, yn dibynnu ar y gwahanol amodau sy'n llywodraethu'r TME, y gall celloedd tiwmor ddarparu'r egni gofynnol yn ddeallus trwy ailraglennu metabolaidd a defnyddio gwahanol lwybrau i ymestyn eu goroesiad.

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Celloedd Imiwnedd

Yn gyffredinol, mae'r defnydd o ynni mewn celloedd imiwnedd yn wahanol mewn cyflyrau gweithredol ac anactif. Ar ben hynny, fel celloedd canser, mae celloedd imiwnedd hefyd yn defnyddio'r llwybrau metabolaidd a grybwyllwyd yn yr adran flaenorol [37]. Gall patrymau metabolig gwahanol effeithio ar wahaniaethu celloedd imiwnedd. Dangosodd astudiaethau blaenorol fod macroffagau M1, niwtroffiliau actifedig, a synthase nitrig ocsid anwythol (iNOS)--celloedd dendritig mynegedig (DCs) yn defnyddio glycolysis yn bennaf ar gyfer eu cyflenwad ynni [38]. Yn y cyflwr gorffwys, mae'n well gan DCs ddefnyddio ffosfforyleiddiad ocsideiddiol ar gyfer cyflenwad ynni, ond mae actifadu'r celloedd hyn yn gysylltiedig â mwy o newidiadau glycolysis a metaboledd lipid, gan effeithio ar eu swyddogaeth [39,40]. Ar ben hynny, mae neutrophils yn defnyddio ffosffad pentose a llwybrau glycolysis aerobig, ac mae glycolysis yn ymwneud â rheoleiddio sawl swyddogaeth niwtroffil, megis chemotaxis a byrstio anadlol [41].

Mae celloedd T yn chwarae rhan unigryw mewn amddiffyniad gwrth-tiwmor ymhlith celloedd imiwnedd, ac yn ôl y signalau micro-amgylchedd amrywiol, mae eu ffenoteipiau yn wahanol yn fetabolaidd i gelloedd imiwnedd eraill. Dangosodd tystiolaeth fod patrwm metabolaidd celloedd T naïf a chof mewn modd cymeriant maetholion sylfaenol, mae cyfradd glycolysis yn gostwng, mae amlder mewn cyflwr lleiaf, ac mae cyflenwad ATP yn dibynnu'n bennaf ar ffosfforyleiddiad ocsideiddiol [42]. Mewn cyflyrau patholegol fel canser, mae'n rhaid i gelloedd T naïf wahaniaethu i gelloedd effaith T i amddiffyn rhag celloedd tiwmor, sy'n gofyn am newidiadau metabolaidd a mwy o ymlediad. Mae'r newidiadau metabolaidd hyn yn dwysau amsugno maetholion a chyfradd glycolysis ac yn cynyddu synthesis macromoleciwlau hanfodol, megis niwcleotidau, proteinau a lipidau. Ar yr un pryd â'r newidiadau metabolaidd hyn, mae'r defnydd o ocsigen mitocondriaidd yn cael ei gyddwyso, gan achosi amlhad celloedd T [2].

Mewn cyferbyniad, mae celloedd T rheoleiddiol (Tregs) a macroffagau M2 yn bennaf yn defnyddio ffosfforyleiddiad ocsideiddiol o ocsidiad asid brasterog (FAO) i ddarparu'r egni sydd ei angen arnynt [43]. Mae celloedd B yn gelloedd imiwn eraill sy'n ymwneud ag imiwnedd humeral. Dywedwyd ei bod yn well gan gelloedd B actifadu ddefnyddio glycolysis. Fodd bynnag, yn dilyn actifadu celloedd B gan lipopolysaccharide (LPS) neu antigenau eraill, mae metaboledd mitocondriaidd a glycolysis yn cael eu hybu yn y celloedd hyn [44,45]. Yn ddiweddar, datgelwyd bod upregulation oncogene c-Myc a mwy o glycolysis yn hanfodol ar gyfer cynhyrchu celloedd B rheoleiddio swyddogaethol (Bregs) [46].

2.3. Cystadleuaeth Maeth rhwng Celloedd Tiwmor a Chelloedd System Imiwnedd

Her sylweddol ar gyfer ymatebion imiwn gwrth-tiwmor yw'r gystadleuaeth rhwng celloedd tiwmor a chelloedd imiwnedd i gymryd glwcos, asidau amino, asidau brasterog, ffactorau twf, a metabolion eraill yn y TME. Gall mynegiant cludwyr cysylltiedig ar wyneb y celloedd hyn hefyd ddylanwadu ar dynged tiwmorau ac ymateb y system imiwnedd [13]. Y maetholyn mwyaf hanfodol sy'n cael ei fwyta a'i amsugno gan gelloedd tiwmor yw glwcos, sydd hefyd yn sylwedd ynni hanfodol ar gyfer gwahaniaethu, actifadu, a swyddogaeth celloedd imiwnedd ymdreiddio yn y TME, fel lymffocytau ymdreiddio tiwmor (TILs) [47-49 ]. Mae'r defnydd cystadleuol o glwcos gan gelloedd tiwmor i atal swyddogaeth TILs yn un o fecanweithiau dianc tiwmor a gwrthimiwnedd canser [50]. Ar ben hynny, gall mwy o weithgareddau glycolytig celloedd tiwmor, a metabolion a gynhyrchir, fel lactad, atal y defnydd o glwcos gan TILs, eu blinder, a niwed i'w swyddogaethau [51,52]. Yn ogystal, mae heterogenedd tiwmor, asidedd uchel, hypocsia, a chrynodiadau uchel o lactad a ROS yn y TME yn ysgogi dianc imiwnedd a datblygiad canser [52]. O ganlyniad, gallai targedu amrywiol lwybrau metabolaidd cysylltiedig sy'n effeithio ar ymatebion gwrth-tiwmor trwy gyfrwng celloedd T fod yn ddull posibl o oresgyn effeithiau dinistriol cystadleuaeth metabolig rhwng celloedd imiwnedd a thiwmor [53] (Ffigur 2).

Ffigur 2. Cystadleuaeth metabolaidd rhwng celloedd canser a chelloedd imiwn yn y TME. Mae cystadleuaeth rhwng celloedd tiwmor a chelloedd imiwnedd i gymryd glwcos, asidau amino, asidau brasterog, ffactorau twf, a metabolion eraill yn y TME. Y maetholyn mwyaf hanfodol sy'n cael ei fwyta a'i amsugno gan gelloedd tiwmor yw glwcos, sydd hefyd yn sylwedd ynni hanfodol ar gyfer gwahaniaethu, actifadu a swyddogaeth celloedd imiwnedd ymdreiddio yn y TME, fel TILs. Defnydd cystadleuol o glwcos gan gelloedd tiwmor i atal swyddogaeth TILs. Gall gweithgareddau glycolytig cynyddol celloedd tiwmor, a metabolion a gynhyrchir, fel lactad, atal y defnydd o glwcos gan TILs, a'u blinder.

3. Y Llwybrau Metabolaidd Pwysicaf mewn Canser ac Ymyriadau Therapiwtig

3.1. Llwybr PI3K/AKT/mTOR

Gelwir PI3K yn grŵp o ginasau lipid plasma sy'n gysylltiedig â philen. Mae'r kinases hyn yn cynnwys is-unedau p55 (rheoleiddio), p110 (catalytig), a p85 (rheoleiddio) [54]. Mae PI3K wedi'i gategoreiddio i ddosbarthiadau PI3KI, PI3KII, a PI3KIII yn seiliedig ar wahanol strwythurau a swbstradau [55]. Gall yr is-uned reoleiddio p85 rwymo ac integreiddio signalau o brotein kinase C (PKC), derbynyddion tyrosine-gysylltiedig kinase, derbynyddion hormonaidd, Src homology 2 parth-cynnwys protein tyrosine phosphatase 1 (SHP1), Src, treiglo Ras, Rac, a Rho, actifadu'r is-uned catalytig p110 a moleciwlau eraill i lawr yr afon [56]. Mae sefydlogi'r is-uned p110 yn dibynnu ar ei bylu gyda'r is-uned p85. Wrth i ysgogiadau allgellog, hormonau, cytocinau, a ffactorau twf actifadu PI3K mewn amodau arferol a ffisiolegol [57]. Mae PI3K wedi'i actifadu yn cymell ffosfforyleiddiad ffosffatidylinositol 4,5-biffosffad i gynhyrchu ffosffatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3), gan ysgogi cinesau i lawr yr afon, megis AKT a 3-phosphoinositse-dependent protein kinases -1 (PDK1), a chymell twf celloedd a llwybrau goroesi celloedd [58,59]. Datgelwyd bod ffosffatase a homolog tensin (PTEN) yn rheoleiddio'r llwybr PI3K trwy ddadffosfforyleiddiad PIP3 i PIP2, gan atal actifadu kinase i lawr yr afon [56].

Un o'r prif effeithwyr signalau PI3K i lawr yr afon yw mTOR, kinase protein serine / threonine sy'n rheoleiddio twf celloedd, amlhau a metaboledd [60,61]. Yn seiliedig ar y wybodaeth sydd ar gael, mae cymhlyg mTOR 1 (mTORC1) a chymhleth mTOR 2 (mTORC2) yn ddau strwythur mTOR. Mae gan y cyfadeiladau hyn swyddogaethau gwahanol; er enghraifft, mae mTORC1 yn ysgogi anaboliaeth celloedd trwy hyrwyddo synthesis asid niwclëig a phrotein wrth atal prosesau sy'n cael eu cyfryngu gan gataboledd celloedd fel awtophagi. Ar y llaw arall, mae mTORC2 yn cymell cymeriant glutamine trwy actifadu kinases AGC, gan arwain at reoleiddio cludwyr wyneb celloedd glutamine [60]. Ar ben hynny, mae mTORC1 yn cymell synthesis glutamine trwy reoleiddio glwtamad dehydrogenase (GDH) yn gadarnhaol ac atal sirtuin 4 (SIRT4), sy'n gyfrifol am ataliad GDH [62,63]. Gan fod glycolysis aerobig yn nodwedd nodweddiadol o gelloedd tiwmor, mae glutamin yn cyflenwi nitrogen a charbon i hwyluso prosesau anabolig a thwf celloedd [64]. Mewn celloedd tiwmor, dangoswyd bod y llwybr mTOR yn gyfrifol am ysgogi tumorigenesis, gan ysgogi mynegiant moleciwlau ataliol, megis ligand marwolaeth celloedd wedi'i raglennu-1 (PDL-1), ac atal ymatebion imiwn gwrthganser [65].

Mewn rhai malaeneddau dynol, adroddir am fwtaniadau genynnau mTOR oherwydd gall y malaeneddau hyn actifadu mTOR yn gyfansoddiadol. Yn ôl y setiau data dilyniannu genomau tiwmor, mae tri deg tri o fwtaniadau mTOR sy'n gysylltiedig â chanser wedi'u nodi. Mae'r treigladau a ddarganfuwyd yn cael eu categoreiddio i chwe rhanbarth gwahanol yn hanner terfynell C mTOR. Maent yn gyfrifol am rwystro'r rhyngweithiadau rhwng protein mTOR-rhyngweithio mTOR a DEP sy'n cynnwys parth (DEPTOR) (atalydd mTOR mewndarddol), gan orfywiogi'r llwybr mTOR [66]. Mae treigladau eraill hefyd yn gysylltiedig â mTORC1 a mTORC2-cydrannau penodol ac elfennau i fyny'r afon, gan gynnwys oncogenau ac atalyddion tiwmor [67,68]. Ar ben hynny, mae nifer o fwtaniadau cyfryngol canser yn cael eu hadrodd yn y llwybr PI3K, i fyny'r afon o mTORC1 a mTORC2 [69]. Er enghraifft, mae mwtaniadau yn PIK3CA, sy'n amgodio'r is-uned catalytig p110 PI3K, wedi'u nodi mewn sawl malaenedd dynol, megis canser y prostad, y fron, yr endometriwm, y colon, a chanserau'r llwybr aerodigiadol uchaf [70].

Fel y trafodwyd, mae angen ailraglennu metabolaidd ar gelloedd canser i hwyluso eu lledaeniad, twf, swyddogaethau biolegol, a goroesiad. Yn y cyd-destun hwn, mae mTOR yn chwarae rhan reoleiddiol mewn metaboledd cellog trwy ddadreoleiddio mynegiant protein ribosomaidd S6 kinase beta-1 (S6K1) a ffactor cychwyn cyfieithu ewcaryotig 4E (eIF4E) - protein rhwymo 1 (4E-BP1) [71 ]. Yn ogystal, mae twf a thwf celloedd tiwmor yn cael eu cefnogi gan fetaboledd glwcos sy'n gwella mTOR trwy uwchreoleiddio'r cludwr 1 (GlUT1), HIF1-, a c-MYC, gan arwain at wella ensymau glycolytig, megis enolase (ENO), phosphofructokinase (PFK), a phosphoglucoisomerase (PGI) [72-74]. Mae signalau mTORC1 a mTORC2 yn cymell cymeriant asid brasterog a lipogenesis i gefnogi amlhau celloedd tiwmor [74]. Mae'r cyfadeiladau hyn yn achosi protein 1 sy'n rhwymo elfen reoleiddiol sterol (SREBP-1) a'r derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR), sy'n ymwneud â hyrwyddo mynegiant ensymau lipid a cholesterol sy'n gysylltiedig â homeostasis, megis cludwr asid brasterog CD36, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), lyase citrate ATP (ACLY), a synthase asid brasterog (FASN) [75-77]. Datgelwyd y gallai atal cydymaith rapamycin-ansensitif y targed mamalaidd o rapamycin (RICTOR) fel cydran mTORC2, yn ogystal ag ataliad o mTORC1, mTORC2, a PI3K, ymyrryd yn rhyfeddol â dilyniant canser y pancreas ac ymestyn goroesiad yn y pen draw. -cam y tiwmor [78]. Ar ben hynny, mae gorfynegiant RICTOR yn gysylltiedig â metastasis nodau lymff, dilyniant tiwmor, a phrognosis gwael [79]. Mae defnyddio atalyddion kinase neu ddefnyddio dymchwel RICTOR yn ddulliau therapiwtig eraill mewn therapi canser wedi'i dargedu gan mTORC, gan arwain at atal twf celloedd tiwmor, mudo, a metastasis [80,81]. Mewn canser colorectol (CRC), gallai diffyg RICTOR leihau'r lefel pAktSer473 yn sylweddol a lleihau amlder a thwf celloedd CRC [82]. Mae gorfywiogrwydd AKT yn ganlyniad arall i ddadreoleiddio RICTOR, datblygu celloedd tiwmor a lleihau goroesiad cyffredinol. Mewn canser y fron positif derbynnydd ffactor twf epidermaidd dynol 2 (EGFR2), cynyddir effeithiolrwydd atalyddion tyrosine kinase HER2 / EGFR fel lapatinib yn dilyn dymchwel RICTOR neu ddefnyddio atalyddion kinase [68].

system imiwnedd sy'n cynyddu planhigion cistanche

Yn ôl y dystiolaeth sydd ar gael, mae'n rheoleiddio cydrannau'r system imiwnedd, gan gynnwys metaboledd celloedd imiwnedd, gwahaniaethu, actifadu, swyddogaeth effeithydd, a homeostasis mewn imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol [83]. Ar ben hynny, mae actifadu PI3K/AKT/mTORC1 yn hanfodol ar gyfer datblygu effeithydd ail-raglennu metabolig CD4+ a CD8+ celloedd T [84,85]. Yn dilyn rhyngweithiad y derbynnydd cell T (TCR) a'r antigenau a gyflwynir, mae signalau i lawr yr afon a anfonwyd gan TCR, moleciwlau cyd-ysgogol mewn synapsau imiwnolegol, yn ogystal â signalau cyfryngol cytocin a dderbynnir gan mTORC1 a mTORC2 a'u cyfadeiladau yn rheoleiddio'r llwybrau derbynnydd imiwnedd , ffactorau trawsgrifio, mudo, ac ailraglennu metabolaidd. Yn ogystal, mae signalau mTOR yn ymwneud â phennu tynged celloedd T a pha ffenoteip fydd yn cael ei ffurfio ynddynt ac yn mynd tuag at gelloedd T cof, rheoleiddio neu effeithydd [85]. Yn hyn o beth, dangosodd ymchwiliad na allai celloedd T â diffyg Rheb wahaniaethu i gynorthwyydd T 1 (Th1) a Th17 a chynhyrchu ymatebion imiwn cysylltiedig. Mewn cyferbyniad, mae'r celloedd T hyn yn tueddu i wahaniaethu i Th2 [86]. Yn ddiddorol, mae targedu signalau mTORC2 trwy ddymchwel RICTOR mewn celloedd T yn atal eu gwahaniaethu i Th2 ac yn gwella gwahaniaethu i gelloedd Th1 a Th17. Ymhellach, mae cynhyrchu Tregs yn dibynnu ar ddileu signalau mTORC1 a mTORC2 yn ddetholus waeth beth fo bodolaeth y ffactor twf trawsnewidiol alldarddol (TGF- ) [86]. Felly, gall rapamycin, fel atalydd mTOR, atal actifadu ac amlhau celloedd T [87]. Dangosodd astudiaeth arbrofol y gallai trin metabolaidd celloedd T naïf a TILs yn ystod eu hymestyniad in vitro gan ddefnyddio atalydd Akt VIII gymell gwahaniaethu celloedd T i gelloedd T cof gyda gweithgaredd gwrth-tiwmor addas ar ôl ail-lifo'r celloedd T hyn i lygod diffyg imiwnedd gyda lluosog. myeloma [88].

Gall yr ymyriadau metabolaidd sy'n defnyddio asiantau fferyllol effeithio ar ffitrwydd metabolig a dyfalbarhad celloedd T [16]. Dangosodd ymchwiliad ar gelloedd CD33-derbynyddion antigen chimerig (CAR)-T-T penodol fod trin y celloedd peirianyddol hyn â LY294002, atalydd PI3K, in vitro wedi arwain at lai o wahaniaethu rhwng y celloedd hyn yn ffurfiau effeithydd byrrach gydag antitumor gwell. gweithgaredd a dyfalbarhad mewn llygod. Roedd ataliad PI3K / AKT / mTOR hefyd yn gysylltiedig â fflwcs glycolytig cynyddol yn dilyn actifadu celloedd CAR-T [89]. Yn y celloedd CAR-T hyn, gallai defnyddio parthau cyd-symbyliad amrywiol megis CD28 neu 4-1BB effeithio ar fetaboledd celloedd T a dyfalbarhad. Er enghraifft, gallai 4-1BB gymell biogenesis mitocondriaidd, ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, a gwahaniaethu i gelloedd T cof, ynghyd â mwy o barhad mewn vivo o gelloedd T, tra bod cyflogi CD28 yn gysylltiedig â glycolysis cynyddol a gwahaniaethu rhwng effeithiau celloedd T [90 ]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gallai ymyriadau metabolaidd fod yn gysylltiedig â gwella effeithiolrwydd therapi celloedd mewn canser; fodd bynnag, oherwydd newid metabolaidd celloedd T, mae'n bosibl newid y swyddogaeth a'r ffenoteip, ac mae angen mwy o astudiaethau ar y math hwn o ymyriad.

3.2. Llwybr AMPK

Mae AMPK yn cael ei ystyried yn foleciwl hanfodol wrth reoleiddio homeostasis ynni celloedd trwy fonitro lefelau AMP, ADP, ac ATP. Mae AMPK yn cynnwys tair is-uned: is-uned (catalytig) a (rheoleiddio) a sawl isoform sy'n benodol i feinwe/organebau, gan gynnwys 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Gall ïonau calsiwm mewngellol trwy brotein sy'n ddibynnol ar galsiwm / calmodwlin kinase kinase 2 (CAMKK2) a niwcleotidau adenin actifadu llwybr AMPK [92]. Mewn amodau straen, gan gynnwys hypocsia, crynodiadau glwcos isel, ac isgemia sy'n gysylltiedig â disbyddiad ATP, mae llwybr AMPK hefyd yn cael ei actifadu. Mae'r actifadu hwn yn cael ei reoleiddio gan AMP cellog / ADP / ATP sy'n clymu'n gystadleuol i'r is-uned. Gall y digwyddiadau hyn ysgogi ffosfforyleiddiad Thr172 ar yr is-uned trwy'r atalydd tiwmor afu kinase B1 (LKB1) neu atal ffosfforyleiddiad Thr172 trwy is-uned dephosphorylating gan ffosffatas [93,94]. Gall AMPK hefyd gael ei atal gan ffrwctos 1,6-biffosffad (FBP), metabolyn glwcos [91]. Gall actifadu'r AMPK ysgogi awtoffagy ac ocsidiad asid brasterog i gyflenwi ac ail-lwytho'r ATP mewngellol [95]. Gan fod gluconeogenesis, protein, a synthesis lipid yn cymryd llawer o ATP, mae AMPK yn rheoleiddio prosesau biosynthetig yn negyddol i gadw ATP a rheoli metaboledd ynni, gan actifadu celloedd imiwnedd [96]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod llwybr AMPK yn rheoli'r cydbwysedd rhwng ymatebion imiwnedd a metaboledd ynni [2]. Ar y llaw arall, mae actifadu AMPK yn atal amrywiol lwybrau signalau imiwnedd sy'n ymwneud ag amlhau ac actifadu celloedd imiwnedd gwrthimiwnedd, megis celloedd atal sy'n deillio o myeloid (MDSCs) [96]. Yn unol â hynny, gall y llwybr AMPK, fel rheolydd metabolig, chwarae rhan gwrth-diwmoraidd mewn canser. Mewn cyferbyniad, dangosodd astudiaethau eraill y gallai actifadu AMPK fod yn gysylltiedig ag atal llwybrau pro-llidiol, megis NFκB, a gwahaniaethu macroffagau o'r M1 i'r ffenoteip M2, gan wella mynegiant cytocinau gwrthlidiol, megis IL -10 [97,98]. Mae actifadu llwybr AMPK trwy reoli metaboledd ynni yn ymwneud â gwahaniaethu celloedd T, gan effeithio ar swyddogaeth y celloedd imiwnedd hyn [2].

3.3. Llwybr Adenosine

Yn dilyn anaf i feinwe neu TME hypocsig, mae lefelau adenosine niwcleosid yn cael eu chwyddo'n sylweddol ac yn rhwymo i dderbynnydd adenosine 2A (A2AR) ar arwynebau'r celloedd, gan atal ymatebion imiwn gwrth-tiwmor celloedd T sytotocsig / celloedd lladd naturiol (NK). Mae CD73 a CD39 yn rheoleiddio cynhyrchu adenosine trwy gataboledd ATP. Mae CD39 yn trosi ATP i AMP, ac mae CD73 yn trosi AMP i adenosine [99]. Gall celloedd imiwnedd-imiwn fel Tregs fynegi CD39 ac mae actifadu'r llwybr A2AR yn y celloedd imiwn hyn yn arwain at is-reoleiddio cyfryngwyr llidiol a dadreoleiddio cyfryngwyr gwrthlidiol, megis IL-10, gan arwain at ddadffosfforyleiddiad trawsddygiadur signal ac actifydd. o drawsgrifio 5 (STAT5), yn atal y llwybr NFκB, a lleihau signalau IL-2R-mediated mewn celloedd T. Mae Tregs yn cynhyrchu adenosine trwy gydfynegiant CD39/CD73, gan actifadu'r llwybr adenosine a gorfynegi derbynnydd prostaglandin E2 (PGE2), derbynyddion EP2 (EP2R) ar wyneb celloedd ymatebydd T. Yn ogystal, cynyddodd gweithgaredd cyclase adenylate yn dilyn actifadu'r llwybr adenosine, gan arwain at fwy o cAMP a hyrwyddo ymatebion gwrthimiwnedd [100].

4. Atalyddion Llwybr Deuol

Hyd yn hyn, cynhaliwyd nifer o astudiaethau ar atalyddion llwybr metabolaidd mewn therapi canser, a chyflawnwyd canlyniadau cymharol foddhaol. Fodd bynnag, mae damcaniaeth hefyd bod defnyddio atalyddion llwybr deuol yn cynyddu effeithiolrwydd therapi canser. Mae'r adran hon yn trafod priodweddau'r atalyddion deuol hyn a chanlyniadau eu defnyddio mewn triniaeth canser (Tabl 1). Dangosir strwythur cemegol a fformiwla moleciwlaidd atalyddion deuol hefyd yn Nhabl 2.

Tabl 1. Rhestr o'r atalyddion llwybr deuol pwysicaf

Tabl 1. Parhad.

Tabl 1. Parhad.

Tabl 2. Strwythur cemegol atalyddion llwybr deuol

Tabl 2. Parhad

Tabl 2. Parhad

4.1. Atalyddion PI3K/AKT/mTOR deuol

Mae PI3K a mTOR yn perthyn i'r teulu o ffosffatidylinositol 3-kinases sy'n gysylltiedig â kinase (PIKKs). Yn ôl tebygrwydd strwythurol a swyddogaethol PI3K a mTOR, yn ogystal ag astudiaethau ar atalyddion mTOR, roedd ymchwilwyr yn syntheseiddio atalyddion â swyddogaethau deuol, gan atal PI3K a mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Mae Dactolisib (BEZ235) yn imidazoquinoline sy'n targedu'r PI3K a'r mTOR, gyda gweithgaredd antitumor cadarn. Mae Dactolisib yn atal PI3K kinase a mTOR kinase yn y llwybr PI3K / AKT / mTOR kinase, gan achosi apoptosis celloedd tiwmor ac atal twf mewn celloedd canser sy'n mynegi llawer o PI3K / mTOR. Yn ogystal ag achosi twf celloedd tiwmor, amlhau a goroesi, mae'r llwybr PI3K / mTOR hefyd yn chwarae rhan hanfodol wrth wneud y tiwmor yn gallu gwrthsefyll therapïau confensiynol, megis radiotherapi a chemotherapi [101].

Ymchwiliwyd i gelloedd canser yr ysgyfaint nad ydynt yn gelloedd bach (NSCLC) â statws EGFR amrywiol a fyddai cyd-atal PI3K a mTOR yn gwella'r canlyniadau therapiwtig. Nododd yr astudiaeth hon fod BEZ235 yn atal twf tiwmor mewn vitro ac in vivo trwy hyrwyddo arestiad cylchred celloedd yn y cyfnod G1 a lleihau mynegiant cyclin D1/D3. Yn ogystal, roedd BEZ235 yn hyrwyddo apoptosis wedi'i gyfryngu gan cisplatin yn synergyddol mewn celloedd NSCLC trwy hybu neu barhau i ddifrod DNA. Mae'r data hyn yn dangos y gall ataliad PI3K / mTOR deuol gan BEZ235 fod yn asiant gwrthganser posibl sy'n cymell effeithiolrwydd therapi wedi'i dargedu neu gemotherapi [102].

Dangosodd ymchwiliad i gelloedd lymffoma mantle cell (MCL) y gallai BEZ235, o gymharu ag everolimus (atalydd mTOR) neu NVP-BKM120 (atalydd PI3K), fod yn fwy grymus wrth atal y llwybr PI3K/Akt/mTOR. Ar ben hynny, gall BEZ235 atal angiogenesis, mudo, a goresgyniad celloedd tiwmor. Yn ogystal, datgelwyd bod llwybr interleukin-4 (IL-4) ac IL-6/trawsddygiadur signal ac actifadu trawsgrifiad 3 (STAT3) yn ymwneud â chemosistance. Ynglŷn â rôl IL-6 wrth ysgogi chemoresistance, datgelwyd y gallai IL-6- ehangu bôn-gelloedd cyfryngol a thrawsnewid epithelial-mesenchymal (EMT) fod yn rhan o'r rhwystr hwn. Yn fecanyddol, mae IL-6 yn ysgogi dadreoleiddio cyfryngwyr cysylltiedig sy'n gwrthsefyll amlgyffuriau, megis MDR1 a glutathione S transferase pi (GSTpi). At hynny, mae IL-6 yn amddiffyn celloedd tiwmor rhag effeithiau sytotocsig paclitaxel a cisplatin trwy is-reoleiddio caspase3 (Cas3) ac uwchreoleiddio proteinau gwrthiapoptotig, megis atalyddion apoptosis sy'n gysylltiedig â X (XIAP), lymffoma B-cell 2 (Bcl). -2), a lymffoma cell B-mawr (Bcl-xL) mewn celloedd canser sydd ag ymwrthedd. Ymhellach, gall IL-6 ysgogi gweithrediad y llwybr PI3K/AKT mewn celloedd tiwmor ymwrthol [144]. Nid oes unrhyw arwydd clir o'r union fecanwaith y mae IL-4 yn ei ddefnyddio i gyfrannu at chemoresistance mewn tiwmorau; fodd bynnag, mae'r dystiolaeth yn dangos bod tebyg i IL-6, IL-4 yn gallu rheoleiddio ffactorau gwrthiapoptotig allweddol a allai gael effeithiau swyddogaethol ar y cemoresistance [145].

Yn wahanol i Everolimus a NVP-BKM120, gall BEZ235 atal signalau'r cytocinau hyn, gan wella effeithiolrwydd cemotherapi [103]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos y gall atalyddion llwybr deuol fod yn fwy effeithiol nag ataliad llwybr sengl, gan atal y llwybr PI3K/Akt/mTOR ar lefelau lluosog. Dangosodd cyfuno BEZ235 â dexamethasone mewn lewcemia lymffoblastig acíwt (PAR), ynghyd ag atal y llwybr PI3K/AKT/mTOR, fod effeithiau antileukemig dexamethasone wedi gwella in vitro ac in vivo. Mae AKT1 yn gyfrifol am atal apoptosis celloedd tiwmor a achosir gan ddexamethasone. Felly, gall BEZ235, trwy atal AKT a is-reoleiddio lewcemia celloedd myeloid-1 (MCL-1), ysgogi llwybrau apoptotig wedi'u cyfryngu â dexamethasone mewn celloedd malaen [104]. Dangosodd treial clinigol cynnydd dos cam Ib fod cyfuno everolimus a BEZ235 (ar lafar mewn dosau cynyddol o 200, 400, ac 800 mg y dydd ynghyd ag everolimus ar 2.5 mg y dydd mewn 28-cylchoedd dydd) a'r regimen therapiwtig hwn yn gysylltiedig ag effeithiolrwydd a goddefgarwch gwael. Nodwedd hynod gweinyddiaeth BEZ235 oedd na allai ei weinyddiaeth lafar fod yn opsiwn addas ar gyfer triniaeth oherwydd bio-argaeledd isel a gwenwyndra gastroberfeddol. Mewn cyferbyniad, gall gweinyddiaeth systemig yr atalydd hwn gael gwell effeithiolrwydd mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​[146]. Dangosodd cam I/Ib arall, amlganolfan, label agored trwy roi dosau gwahanol o BEZ235 i gleifion â chanser y fron HER2+ mai dim ond mewn 13% o gleifion y gwelwyd effaith y cyffur hwn yn rhannol. Adroddwyd am sgîl-effeithiau, gan gynnwys cyfog, dolur rhydd, a chwydu, mewn cleifion. Ar ben hynny, dangosodd BEZ235 fwy o amrywioldeb ac effaith mewn dosau uwch na 100 mg, er bod dosau uchel yn gysylltiedig â gwenwyndra gastroberfeddol [105].

Ar y llaw arall, cafodd cleifion â thiwmorau niwroendocrin pancreatig datblygedig (pNET) eu trin ag everolimus llafar 10 mg unwaith y dydd neu BEZ235 400 mg llafar ddwywaith y dydd ar amserlen dosio barhaus. Dangosodd y canfyddiadau fod y goroesiad di-datblygiad canolrifol (PFS) yn y grŵp BEZ a gafodd ei drin yn 8.2 mis yn erbyn 10.8 mis mewn cleifion a gafodd eu trin ag everolimus. Yr effeithiau andwyol mwyaf aml mewn cleifion â BEZ235 oedd dolur rhydd, stomatitis, a chyfog. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos na all BEZ235 fod yn fwy effeithiol nag everolimus, o leiaf o ran PFS. Ar y llaw arall, mae sgîl-effeithiau'r atalydd deuol hwn yn fwy nag everolimus. Fodd bynnag, gall yr ymateb hwn i driniaeth newid mewn canserau a chleifion â chyflyrau gwahanol [147].

cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd

4.1.2. Gedatolisib

Mae Gedatolisib (PKI{{0}}) yn atalydd deuol sy'n targedu'r kinases PI3K a mTOR yn y llwybr signalau PI3K/mTOR, gyda gweithgaredd gwrth-tiwmor posibl. Dangosodd tystiolaeth, ar ôl rhoi gedatolisib mewnwythiennol, ei fod yn atal kinases mTOR a PI3K, gan achosi apoptosis ac atal twf celloedd tiwmor sy'n gorfynegi PI3K/mTOR. Ar ben hynny, gall gedatolisib wella radio a chemosensitifrwydd trwy atal y llwybrau PI3K / AKT / mTOR i leihau mecanweithiau atgyweirio difrod DNA [106]. Yn ddiweddar, adroddodd ymchwiliad fod cyfuno PKI-587 â Cofetuzumab Pelidotin, cyfuniad cyffur gwrthgorff-negyddol metastatig wedi’i dargedu 7 (PTK7) wedi’i dargedu’n seiliedig ar auristatin mewn cleifion â chanser y fron metastatig triphlyg (TNBC) yn gysylltiedig â gweithgaredd clinigol addawol, PFS canolrif dau fis, a gwenwyndra cymedrol (cyfog anorecsia, mucositis, a blinder) [107]. Gall PKI-587 gynyddu radiosensiteiddio. Dangosodd astudiaeth fod difrod DNA wedi'i gynyddu mewn modelau carcinoma hepatogellog xenograft SK-Hep1 (HCC), gan gyfuno ymbelydredd ïoneiddio â PKI-587, ac arestiad cylchred celloedd G0/G1, yn ogystal ag apoptosis, wedi'u hysgogi mewn celloedd tiwmor . Yn unol â hynny, gall atal y llwybrau atgyweirio difrod PI3K/AKT/mTOR a DNA gan PKI-587 ysgogi radiosensiteiddio celloedd HCC [108]. Mae'r prognosis mewn celloedd T POB claf (T-ALL) yn wael. Mae newidiadau yn y llwybr signalau PI3K/mTOR yn gyfrifol am atglafychu a methiant triniaeth oherwydd bod y llwybr PI3K/mTOR wedi'i orfywiogi mewn cleifion T-ALL atglafychol. Dangosodd yr astudiaeth hon fod PKI-587 yn atal amlhau llinell gell T-ALL a ffurfiant cytrefi trwy atal y llwybr PI3K/mTOR yn ddetholus heb amharu ar y llwybr kinase protein-activated mitogen (MAPK) in vitro ac in vivo. Ymhellach, mae PKI-587 yn lleihau llwyth a dilyniant tiwmor, gan ymestyn cyfraddau goroesi mewn modelau senograft llygod diffyg imiwnedd heb achosi colli pwysau yn y llygod sy'n cael eu trin â'r atalydd [109]. Mae'n ymddangos y gall PKI-587 fod yn opsiwn addas ar gyfer trin malaeneddau dynol. Fodd bynnag, gall therapi cyfuniad gan ddefnyddio PKI-587 gynyddu effeithiolrwydd y driniaeth trwy greu ymatebion synergaidd.

4.1.3. Voxtalisib

Mae Voxtalisib (SAR245409) yn atalydd dosbarth-I pwerus PI3Ks, mTORC1, ac mTORC2 [148]. Adroddwyd y gallai voxtalisib atal ffosfforyleiddiad PI3K a rheoli ymgorffori effeithydd mTOR mewn celloedd canser [149]. Mewn treial clinigol cam Ib ar gleifion â thiwmorau malaen datblygedig, gweinyddwyd 90 mg pimasertib (atalydd MEK1/2) a 70 mg voxtalisib, a dangosodd y canfyddiadau nad oedd y regimen cyfuniad hwn yn cael ei oddef yn dda ac na chafodd effaith sylweddol ar y goroesiad cleifion â thiwmor solet datblygedig. Y digwyddiadau niweidiol a arsylwyd amlaf yn yr astudiaeth hon oedd dolur rhydd, cyfog, a blinder [110]. Mae'n ymddangos bod goddefgarwch cyffuriau claf yn dibynnu ar ddos ​​ac amserlen voxtalisib. Roedd treial clinigol cam I yn gweinyddu cyfuniad o voxtalisib gyda temozolomide, gyda neu heb therapi ymbelydredd, i gleifion â glioma gradd uchel. Dangosodd canlyniadau mai'r dosau uchaf a oddefir (MTDs) ar gyfer voxtalisib mewn cyfuniad â temozolomide oedd 90 mg unwaith y dydd a 40 mg ddwywaith y dydd. Y digwyddiadau niweidiol a brofwyd amlaf yn yr astudiaeth hon oedd cyfog, blinder, thrombocytopenia, dolur rhydd, a lymffopenia. Dangosodd yr astudiaeth hon y gallai voxtalisib, ynghyd â temozolomide gyda neu heb therapi ymbelydredd, drin gliomas gradd uchel yn effeithiol gyda diogelwch derbyniol [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Gelwir Bimiralisib (PQR309) yn antagonist pan-dosbarth I PI3K/mTOR sy'n atal PI3K a mTOR yn egnïol. Yn ôl yr arbrofion biocemegol, mae gan bimiralisib lai o ddylanwad ar PI3K ac ni all atal kinases protein eraill yn rhyfeddol [150]. Datgelwyd bod y llwybr PI3K/mTOR yn ymwneud â sawl math o lymffoma. Felly, gallai ataliad ffarmacolegol o'r llwybr hwn fod o fudd i gleifion â lymffoma.

Dangosodd model lymffoma cyn-glinigol fod bimiralisib yn dangos gweithgaredd gwrth-lymffoma in vitro yn unig neu wedi'i gyfuno â chyffuriau gwrthganser eraill, megis panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab, a marizomib. Dangosodd yr astudiaeth hon y gallai bimiralisib ysgogi mynegiant HRK, YPEL3, a TP63, tra bod mynegiant genynnau HSPA8 a HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1, a MIR155HG wedi'i isreoleiddio yn dilyn triniaeth [112]. Gwerthusodd treial cam I cynyddu dos, label agored, effeithiau gwrthganser a diogelwch bimiralisib (dos 10 i 150 mg) mewn cleifion â thiwmorau solet datblygedig. Dangosodd y canlyniadau fod modd canfod ymateb rhannol yn dilyn therapi bimiralisib mewn claf â malaenedd metastatig thymws.

Ar ben hynny, gostyngwyd cyfaint y clefyd i chwarter mewn claf â chanser sinonasal, a phrofodd claf â chanser y chwarren cell clir Bartholin afiechyd sefydlog am fwy nag un wythnos ar bymtheg. Ystyriwyd bod y MTD a'r dos cam 2 a argymhellir o bimiralisib yn 80 mg ar lafar unwaith y dydd. Datgelodd dadansoddiad o fiopsïau tiwmor fod bimiralisib yn cael ei effeithiau antitumor trwy is-reoleiddio ffosffoprotein llwybr PI3K. Yn ogystal, canfuwyd digwyddiadau niweidiol cyffredin, gan gynnwys hyperglycemia, blinder, cyfog, rhwymedd, dolur rhydd, brech, chwydu ac anorecsia, mewn tua 30% o gleifion [113]. Yn ddiddorol, gall bimiralisib groesi rhwystr yr ymennydd-gwaed (BBB) ​​yn effeithiol o'i gymharu â BEZ235 a voxtalisib [112,114]. Gall y nodwedd hon o bimiralisib hwyluso ei ddanfon i feinwe'r tiwmor mewn tiwmorau ar yr ymennydd a gwella effeithiolrwydd y driniaeth.

4.1.5. Paxalisib

Mae Paxalisib (GDC-0084) yn cael ei adnabod fel atalydd deuol dethol a grymus treiddiol yr ymennydd geneuol o PI3K a mTOR kinase. Dyluniwyd Paxalisib yn gyfan gwbl ar gyfer trin tiwmorau ar yr ymennydd, fel glioma cynyddol neu gylchol, oherwydd gall groesi'r BBB yn effeithlon i wella cyflenwad cyffuriau i'r ymennydd. Mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gallai parlys atal twf celloedd tiwmor mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​[115-117]. Yn seiliedig ar y wybodaeth sydd ar gael, mae'r llwybr PI3K/Akt/mTOR wedi'i orfywiogi oherwydd y treigladau PIK3CA mewn hyd at 70% o fetastasis yr ymennydd mewn cleifion â chanser y fron. Dangosodd astudiaeth preclinical fod parlys yn lleihau hyfywedd celloedd yn sylweddol a ffosfforyleiddiad AKT a p70 S6 kinase. Ar ben hynny, cynyddwyd apoptosis o gelloedd metastatig ymennydd canser y fron mutant PIK3CA yn dilyn y driniaeth mewn llinellau mewn modd dos-ddibynnol [118]. Felly, gall defnyddio parlys fod yn effeithiol mewn canserau'r ymennydd a chanserau metastatig yr ymennydd. Fodd bynnag, gall yr atalydd deuol hwn fod yn effeithiol mewn malaeneddau eraill, megis carcinoma celloedd cennog y croen (cSCC). Yn y cyd-destun hwn, adroddodd ymchwiliad fod triniaeth parlys mewn dosau nanomole yn atal lledaeniad a goroesiad llinellau celloedd SCC-13, SCL-1, ac A431 yn ogystal â chelloedd cSCC dynol sylfaenol trwy anwythiad apoptosis a arestio cylchred gell yn y celloedd cSCC. Yn ddiddorol, yn ychwanegol at ei effaith fwy angheuol ar gelloedd tiwmor nag atalyddion llwybr PI3K-Akt-mTOR eraill, nid oedd parlys yn wenwynig i gelloedd croen arferol, gan gynnwys keratinocytes a ffibroblasts [119]. Mae mecanwaith gweithredu parlys yn atal ffosfforyleiddiad cydrannau sylfaenol y llwybr PI3K-Akt-mTOR, megis Akt, S6, p85, a S6K1. Ar ben hynny, mae parlys yn rhwystro actifadu DNA-PKcs mewn celloedd cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Mae Omipalisib (GSK2126458) yn atalydd PI3K / mTOR deuol llafar sy'n atal twf a dilyniant celloedd canser [151]. Datgelwyd y gallai triniaeth omipalisib atal bôn-gelloedd canser rhag ffurfio cytref ac achosi marwolaeth celloedd awtoffagig oherwydd bod clonogenigrwydd yn dibynnu ar ffactor twf ffibroblast sylfaenol (bFGF) a signalau ffactor twf tebyg i inswlin 1 (IGF-1) trwy AKT. a gall llwybrau ERK a omipalisib mewn cyfuniad ag atalydd ERK, fel MEK162 atal ffurfio cytref [121]. Archwiliwyd effaith gwrth-ymledol omipalisib ar linellau celloedd AML a datgelwyd y gallai omipalisib gymell arestiad cylchred celloedd G0/G1 yn sylweddol yn llinellau cell OCI-AML3 HL6{0 a THP1. Fel y trafodwyd, mae omipalisib yn is-reoleiddio ffosfforyleiddiad mTOR, AKT, 4E-BP1, a S6K. Ar ben hynny, dangosodd dadansoddiad cyfoethogi llwybr metabolig fod metabolion sy'n gysylltiedig â metaboleddau asid amino wedi gostwng yn rhyfeddol ar driniaeth ag omipalisib. Yn ogystal, yn dilyn triniaeth o'r celloedd OCI-AML3 ag omipalisib, cafodd mynegiant nifer o enynnau hanfodol, gan gynnwys PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2, a SHMT1/2, yn y llwybr synthesis glycin a serine, eu hisreoleiddio'n sylweddol yn y celloedd hyn . Oherwydd y lefelau egni, mae'n debyg y gallai omipalisib effeithio ar y biosynthesis a swyddogaethau'r mitocondria [122]. Yn ogystal, dangosodd astudiaethau ar fodelau llygod y gallai gweinyddiaeth lafar 0.2 neu 1 mg / kg o omipalisib leihau twf tiwmor yn sylweddol heb newid ymddangosiadol ym mhwysau corff anifeiliaid wedi'u trin [123].

4.1.7. SF1126

Mae SF1126 yn bro-gyffur LY294002 wedi'i gyfuno â RGD gyda hydoddedd uchel ac eiddo antiangiogenig a all rwymo i integrinau penodol yn y TME [152]. Felly, mae gweinyddu SF1126 yn gwella'r cyflenwad i'r TME a fasgwleiddiad tiwmor. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gall y cyfansoddyn hwn atal llwybrau PI3K / AKT / mTOR a bromodomain sy'n cynnwys protein 4 (BRD4) mewn celloedd canser [124,125]. Roedd astudiaeth yn trin llinellau celloedd CRC yn ogystal â chelloedd canser y colon dynol sylfaenol wedi'u hynysu o diwmorau dynol gyda SF1126, a dangosodd canfyddiadau y gallai'r cyffur hwn atal twf celloedd tiwmor a chymell apoptosis. Gallai SF1126 hefyd arwain at arestiad cylchred celloedd mewn celloedd canser [124]. Nododd astudiaeth arall fod triniaeth SF1126 yn dirymu'r sefydlogiad HIF mewn llinellau cell RCC treigledig VHL o dan amodau normocsig a hypocsig. Yn ogystal, roedd gweinyddu SF1126 yn isgroenol i lygod xenografedig RCC yn hynod o atal angiogenesis, twf tiwmor, a dilyniant. Gallai SF1126 hefyd atal mudo celloedd tiwmor wedi'i gyfryngu gan integrin a rhwystro'r trosiad bach GTPase 1 (Rac1) o'r teulu guanosine a achosir gan integrin i'w gyflwr gweithredol [126].

4.1.8. PF-04691502

Mae PF{0}} yn atalydd PI3K/mTOR deuol arall a all atal twf tiwmor a dilyniant trwy anwythiad apoptosis. Mae PF-04691502 hefyd yn gwella radiosensitifrwydd sawl malaenedd dynol [127]. Dywedwyd y gallai PF-04691502 atal twf, ymlediad, mudo ac ymlediad celloedd canser y bledren. Yn ogystal, gall wella apoptosis y celloedd tiwmor hyn trwy'r llwybr cynhenid. Mae PF-04691502 yn lleihau mynegiant y llwybr PI3K/Akt/mTOR a lewcemia myeloid 1 (MCL-1) ​​mewn celloedd canser y bledren. Fel gyda nifer o'r atalyddion deuol a drafodwyd, gall PF-04691502 hefyd gynyddu effeithiolrwydd cemotherapi a chynyddu sensitifrwydd celloedd tiwmor i radiotherapi [128]. Mae tiwmorau niwroendocrin gastroenteropancreatig cam uwch (GEP-NETs) yn gysylltiedig â phrognosis gwael er gwaethaf radiotherapi a chemotherapi. Roedd trin llinellau cell NET (QGP-1 a BON) â PF-04691502 yn is-reoleiddio mynegiant pAKT am hyd at 72 h nag yn y grŵp rheoli. Yn syndod, ni wnaeth triniaeth gydamserol â PF-04691502 a radiotherapi wella apoptosis mewn celloedd NET, wrth ychwanegu PF-04691502 48 h at apoptosis a ysgogwyd yn sylweddol gan radiotherapi o gymharu â radiotherapi neu therapi PF{-04691502 yn unig [129] . Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gallai cyfuno ymbelydredd a PF-04691502 fod yn ddull therapiwtig newydd a photensial o drin NETs [153].

Mewn cleifion â lymffoma T-cell (CTCLs) a syndrom Sézary (SS), mae gor-actifadu'r llwybr PI3K/AKT/mTOR yn amlwg. Felly, mae rhwystro'r llwybr hwn yn dynodi opsiwn therapiwtig posibl yn erbyn y CTCLs croenol [130]. Fe wnaeth triniaeth gyda PF-04691502 atal twf llinellau celloedd CTCL a chelloedd tiwmor deilliedig gan gleifion SS. Arweiniodd y PF-04691502 at y rhaeadrau apoptotig ac arestiad celloedd G1 yng nghylchred celloedd llinellau cell CTCL, tra, mewn cleifion SS, roedd ei weithred yn bennaf oherwydd anwythiad apoptosis cryf. Yn nodedig, dim ond rhoddwyr iach yr effeithiwyd arnynt ychydig yn unig a gafodd gelloedd T gan PF-04691502.

At hynny, fe wnaeth PF{{{0}} atal CXCL12-recriwtio a mudo celloedd cysylltiedig ym mhob grŵp a astudiwyd. Yn dilyn y driniaeth, ynghyd â chynnydd mewn goroesi, datgelwyd bod cyfaint y tiwmor wedi lleihau o 936 mm3 yn y grŵp rheoli i 400 mm3 mewn llygod wedi’u trin. Yn ogystal, gostyngwyd pwysau tiwmor o 0.56 g mewn rheolyddion i 0.2 g mewn llygod wedi'u trin [153].

4.1.9. Samotolisib

Mae Samotolisib (LY3023414) yn atalydd kinase deuol sydd ar gael ar lafar o ddosbarth I PI3K a mTOR [131]. Dangosodd astudiaethau cyn-glinigol y gallai cyfuno samotolisib â prexasertib, atalydd pwynt gwirio kinase 1 (samotolisib 200 mg ar lafar ddwywaith y dydd ynghyd â prexasertib 105 mg/m2 yn fewnwythiennol bob 14 diwrnod), fod â gweithgaredd gwrth-ganser mewn modelau cyn-glinigol a gwerth rhagarweiniol mewn cleifion sydd wedi'u trin ymlaen llaw yn ddifrifol; fodd bynnag, roedd gwenwyndra yn cyd-fynd â'r cyfuniad clinigol, y dylid ei ystyried mewn treialon yn y dyfodol [131]. Cyfunodd treial cam Ib/II dwbl-ddall, a reolir gan placebo, samotolisib ag enzalutamide (meddyginiaeth gwrth-androgen ansteroidol a ddefnyddir i drin canser y prostad) mewn cleifion â chanser y brostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddiad. Dangosodd yr astudiaeth hon fod y cyfuniad o samotolisib ag enzalutamide yn cael ei oddef yn dda ac wedi gwella PFS yn amlwg mewn cleifion a astudiwyd [132]. Dangosodd tystiolaeth mai blinder, cyfog, chwydu a dolur rhydd oedd y digwyddiadau niweidiol mwyaf aml yn dilyn triniaeth â samotolisib [133]. Mewn dysplasia rhefrol a chanser rhefrol, mae atal y llwybr PI3K/AKT/mTOR yn ddull ymarferol. Mewn llygod K14E6 / E7 a gafodd eu trin â sammotolisib amserol, cafodd carcinoma celloedd cennog ei atal ar ôl 15 wythnos o ddechrau triniaeth mewn modd sy'n dibynnu ar ryw (llygod gwrywaidd yn unig) [134].

4.1.10. PWT33597

Mae PWT33597 yn atalydd kinase deuol arall sydd, yn seiliedig ar brofion biocemegol, yn atal PI3K alpha a mTOR. Dangosodd proffilio PWT33597 ychydig neu ddim traws-adweithedd gyda kinases protein, gan gynnwys tyrosine kinases neu serine / threonine [19]. Dangosodd triniaeth o PI3K alpha a weithredwyd yn treiglo mewn celloedd tiwmor HCT116 a NCI-H460 gyda PWT33597 y gallai'r cyffur hwn atal proteinau llwybr mTOR a PI3K. Ar ben hynny, arddangosodd PWT33597 briodweddau ffarmacocinetig addawol mewn modelau xenograft tiwmor lluosog trwy gronfa barhaus o signalau llwybr PI3K a mTOR [19]. Mae nifer o gyffuriau sy'n atal mTORC1 (rapalogs) wedi'u cymeradwyo ar gyfer trin carcinoma celloedd arennol datblygedig (RCC) [154]. Fodd bynnag, mae effeithiolrwydd y cyffuriau hyn wedi'i gyfyngu i is-set benodol o gleifion ac nid yw'n barhaus. Cynigir rhoi PWT33597 i fodelau xenograft arennol lle gall ataliadau mTORC1 a mTORC2 ac ataliad PI3K gynyddu effeithiolrwydd y driniaeth trwy dargedu nodau signalau lluosog yn uniongyrchol, gan gynnwys y derbynyddion ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGFRs). Profwyd PWT33597 yn VHL -/ -, PTEN - / - xenografts o'i gymharu â rapamycin fel atalydd mTORC1 a sorafenib, atalydd VEGFR / RAF. Dangosodd y canlyniadau, er gwaethaf priodweddau atal twf tiwmor sorafenib a rapamycin (64%), bod PWT33597 wedi cael effaith atal twf llawer uwch (93%). Roedd PWT33597 yn fwy effeithlon na pharlys (atalydd pan-PI3K) wrth atal twf tiwmor, gan leihau pwysau a maint tiwmor yn sylweddol. Ar ben hynny, mae PWT33597 yn cynyddu caspase hollt 3 (dangosydd apoptotig) [135].

4.1.11. Apitolisib

Mae Apitolisib (GDC-0980) yn atalydd PI3K/mTOR deuol newydd. Fe wnaeth triniaeth apitolisib leihau ffosfforyleiddiad AKT a mTOR yn gryf a lleihau twf mewn dwy linell gell cholangiocarcinoma (CCA), SNU1196 a SNU478. Fe wnaeth Apitolisib hefyd wella effeithiau cyfryngau cemotherapiwtig, fel cisplatin neu gemcitabine, in vitro a hybu holltiad PARP. Yn ogystal, roedd cyfuno apitolisib â chemotherapi mewn model xenograft llygoden o CCA wedi lleihau ffurfiant cytref gan gelloedd SNU1196 a SNU478 ac yn atal twf celloedd tiwmor [136]. Mae signalau PI3K/AKT/mTOR sydd wedi'u dadreoleiddio yn gyfrifol am tumorigenesis trwy ysgogi twf tiwmor, metastasis, ac ymwrthedd i therapïau gwrth-tiwmor mewn glioblastoma. Felly, gallai'r echel hon fod yn darged therapiwtig deniadol ar gyfer triniaeth ffarmacolegol. Cafodd llinellau cell Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 ac U-118-MG) eu trin ag apitolisib, ac roedd y driniaeth yn gysylltiedig â sytowenwyndra ac apoptosis sy'n dibynnu ar amser a dos. Mae'n debyg mai mecanwaith gweithredu apitolisib yw is-reoleiddio mynegiant reticulum kinase endoplasmig tebyg i RNA (PERK) protein kinase, gan rwystro ei effaith ataliol ar synthesis protein, dwysáu cyfieithu, a chymell apoptosis [137]. Mewn cyferbyniad, nododd treial label agored cam II ar hap, oherwydd digwyddiadau niweidiol, fel hyperglycemia a brech, na allai apitolisib drin RCC metastatig yn effeithiol, o'i gymharu ag everolimus [155]. Yn ôl pob tebyg, gall effaith yr atalydd hwn fod yn wahanol mewn gwahanol ganserau.

4.2. Atalyddion Deuol Posibl Eraill

Ymagwedd therapiwtig canser yw ataliad deuol ar lwybrau metabolaidd critigol, megis glycolysis a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, sy'n torri plastigrwydd metabolaidd celloedd canser ac yn cyfyngu ar y cyflenwad ynni a ddarperir [156,157]. Yn hyn o beth, dyluniwyd ac adeiladwyd ensym artiffisial yn seiliedig ar atamer gan ddotiau carbon arginine a addaswyd gan aptamer doped carbon nitrid graffitig (AptCCN) i atal glycolysis a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol ar yr un pryd. Mae'r addasiad yn gallu dal arginin mewngellol a throsi arginin yn ocsid nitrig (NO) trwy ocsidiad o dan arbelydru golau coch. Dangosodd tystiolaeth fod disbyddiad arginine a straen NO yn atal glycolysis a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, gan rwystro cyflenwad ynni a chymell apoptosis celloedd tiwmor [138]. Dangoswyd bod nifer o gelloedd tiwmor yn cynyddu mynegiant nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), sy'n hanfodol ar gyfer achub NAD +. O ganlyniad, gallai cyflogi atalyddion NAMPT fod yn opsiwn deniadol ar gyfer therapi canser [158]. Mae KPT{8}} yn atalydd kinase 4 (PAK4) wedi'i actifadu deuol NAMPT/p21- sy'n lleihau'r gymhareb NAD +/NADH mewn celloedd canser, gan atal twf tiwmor mewn modelau llygod sarcoma a RCC [139,159]. Mae KPT-9274 hefyd yn ysgogi ymatebion imiwn gwrth-tiwmor trwy wella cyflwyniad antigen tiwmor ac ymatebion interfferonau cynyddol (IFN) - ac IFN- [139]. Mae GMX1778 yn atalydd NAMPT arall a ddefnyddiwyd mewn GMB murine gan ficroronynnau. Nododd astudiaeth ar fodelau GBM fod cyfuno atalyddion pwynt gwirio imiwnedd â GMX1778 wedi cynyddu goroesiad anifeiliaid wedi'u trin [160]. Mae GMX1778 yn cynyddu mynegiant ligan marwolaeth celloedd wedi'i raglennu-1 (PD-L1) trwy ddihysbyddiad NAD+ ac yn cymell recriwtio celloedd imiwn effeithydd, megis celloedd CD{4+ a CD8+ T. Gostyngodd amlder macroffagau M{{2- fel celloedd gwrthimiwnedd hefyd yn dilyn triniaeth gyda GMX1778.

Fel y trafodwyd, mae celloedd tiwmor yn gallu newid metabolig glwcos o ffosfforyleiddiad ocsideiddiol i glycolysis cytoplasmig; Mae pyruvate dehydrogenase kinases (PDKs) a lactate dehydrogenase A (LDHA) yn ensymau hanfodol yn y digwyddiad hwn. Felly, gallai atal yr ensymau hyn fod yn ddull addawol mewn therapi canser. Dyluniodd ymchwiliad ddau atalydd PDK/LDHA (20e a 20k) a allai leihau ffurfiant lactad a gwella'r defnydd o ocsigen mewn celloedd A549. Mae'r data hyn yn dangos y gall yr atalyddion hyn reoleiddio'r llwybrau metabolaidd glwcos mewn celloedd canser [140]. Mae topoisomerases Math II yn gyfrifol am newid topoleg DNA trwy gynhyrchu toriadau llinyn dwbl DNA dros dro ac maent yn hanfodol ar gyfer celloedd ewcaryotig [161]. Datgelwyd y gallai atalyddion deuol kinases a topoisomerases II fod yn ddull therapiwtig posibl mewn therapi canser. Gall dylunio atalyddion deuol hefyd fod yn strategaeth werthfawr a chyffrous i oresgyn ymwrthedd i gyffuriau a dargedir gan topoisomerase oherwydd y tebygrwydd strwythurol rhwng y topoisomerase II a phroteinau eraill, megis protein sioc gwres 90 (Hsp90), sy'n ymwneud â mecanweithiau atgyweirio DNA [ 162].

Mae demethylase 1A (KDM1A) sy'n benodol i Lysin (K) yn amin ocsidas sy'n ddibynnol ar fflafin sy'n ymwneud â dadmethylu lysin 3 a 4 mewn cynffonau histone 3 (H3K4 a H3K9) [163]. Roedd tystiolaeth yn dangos bod dadreoleiddio KDM1A yn gysylltiedig ag anhwylderau dynol lluosog, megis canser, trwy leihau methylation yn yr H3K4 a H3K9. Ar ben hynny, mae dadmethylation H3K4 a H3K9 yn arwain at anwedd cromatin, gan atal trawsgrifio nifer o ranbarthau genynnau gwrthganser, megis DNA methyltransferase-1 (DNMT-1), t53, t21, ffactor rhwymo GATA (GATA)-1 a GATA-2. Yn unol â hynny, gall ataliad KDM1A fod yn fuddiol wrth atal tiwmorau [141]. Ar y llaw arall, mae spermine oxidase (SMOX) yn amin oxidase sy'n gallu trosi sbermîn a sbermidin yn sbermidin a phytrescine trwy aminopropyl deaminating [164]. Mae sbermin a spermidine yn ymwneud â swyddogaethau cellog, megis rheoli mynegiant genynnau, chwilota rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), rheoleiddio cylchred celloedd, cynnal a chadw strwythur DNA, a synthesis protein [165]. Yn ddiddorol, mae gan SMOX homology dilyniant sylweddol i KDM1A, sy'n hwyluso dylunio atalyddion deuol ar gyfer therapi canser [142]. Yn y cyd-destun hwn, nododd ymchwiliad y gellid defnyddio 3,{35}}diamino-1,2,4-analogau triazole ar gyfer ataliad deuol o KDM1A a SMOX i drin canser y pancreas [141].

5. Manteision ac Anfanteision Atalyddion Llwybr Deuol mewn Therapi Canser

Roedd tystiolaeth yn dangos bod atalyddion aml-darged yn arf addawol ar gyfer trin anhwylderau cymhleth oherwydd y diswyddiad cynhenid ​​​​a chadernid nifer o rwydweithiau a llwybrau biolegol. Ar yr un pryd, mae dylunio atalyddion aml-darged yn heriol i gemegwyr meddyginiaethol [166] (Ffigur 3). Un o'r llwybrau metabolaidd critigol a astudiwyd yn fwy yw'r llwybr PI3K / AKT / mTOR, ac mae atalyddion deuol sylweddol wedi'u cynllunio i atal kinases y llwybr hwn. Mae nifer fawr o achosion o ddadreoleiddio'r llwybr signalau PI3K/AKT/mTOR ymhlith celloedd canseraidd [167-169]. Mae yna wahanol ddosbarthiadau o atalyddion PI3K/AKT/mTOR, gan gynnwys atalyddion mTOR, atalyddion PI3K/AKT, ac atalyddion PI3K/AKT/mTOR deuol. Rhesymeg datblygiad atalydd PI3K / AKT / mTOR yw bodolaeth dolen adborth negyddol o S6K1 oherwydd bod ataliad gwydn o mTOR yn hyrwyddo actifadu PI3K / AKT [170].

Ffigur 3. Manteision ac anfanteision defnyddio atalyddion llwybr deuol mewn therapi canser

Nododd treialon clinigol fod gwenwyndra cyffredin atalyddion PI3K/AKT/mTOR a weinyddir yn frech, digwyddiadau niweidiol gastroberfeddol, blinder, ac asthenia. Mae rhagweld gweithgaredd atalyddion PI3K/AKT/mTOR yn gyfyngiad arall yn natblygiad clinigol yr atalyddion deuol hyn. Fodd bynnag, mewn rhai canserau dynol, megis canser y fron, mae treiglad PIK3CA yn cael ei ystyried yn biomarcwr ar gyfer rhagweld gweithgaredd llwybr PI3K / AKT / mTOR [171]. Ar ben hynny, gall treigladau PIK3CA ar lwybr WNT / -catenin leihau sensitifrwydd celloedd tiwmor i'r atalydd PI3K / mTOR deuol [172].

Nododd treialon clinigol fod gwenwyndra cyffredin atalyddion PI3K/AKT/mTOR a weinyddir yn frech, digwyddiadau niweidiol gastroberfeddol, blinder, ac asthenia. Ar ben hynny, oherwydd effaith signalau PI3K ar fetaboledd glwcos, mae hyperglycemia hefyd wedi bod yn amrywiol [173]. Fodd bynnag, efallai y bydd digwyddiadau niweidiol eraill hefyd yn cael eu hadrodd ar ôl rhoi atalyddion llwybr deuol. Mae sefydlu asetyleiddiad RICTOR gan glwcos yn her arall wrth dargedu'r llwybr PI3K/AKT/mTOR oherwydd ei fod yn arwain at actifadu mTORC2 ac ymwrthedd therapiwtig i atalyddion PI3K/AKT. Mewn celloedd glioblastoma, mae gor-actifadu mTORC2 yn dilyn asetyleiddiad RICTOR wedi'i gyfryngu gan glwcos yn hyrwyddo signalau derbynnydd ffactor twf epidermaidd vIII (EGFRvIII) [174]. Ar ben hynny, dangoswyd bod monotherapi ag atalyddion mTOR, fel rapamycin, yn atal ymatebion imiwn gwrth-tiwmor trwy atal celloedd effaith CD8+ T, cynyddu amlder Tregs, a modiwleiddio celloedd dendritig a chyflwyniad antigen [175]. Felly, mae pennu union rôl y llwybr mTOR ym micro-amgylchedd gwahanol diwmorau yn chwarae rhan hanfodol yn llwyddiant triniaeth gan ddefnyddio atalyddion PI3K / AKT / mTOR. Er enghraifft, dywedwyd yn ddiweddar bod atal y llwybr mTOR yn ysgogi ymateb imiwn gwrth-tiwmor yn sylweddol trwy gynyddu amlder celloedd T cof CD8+ hirhoedlog a gwella dileu celloedd tiwmor [16]. Ar ben hynny, gallai ataliad ar y llwybr PI3K / AKT / mTOR fod yn gysylltiedig â lleihau twf celloedd tiwmor, amlhau, mudo, goresgyniad, a goroesi. Ar y llaw arall, gall atalyddion PI3K / AKT / mTOR wella effeithiolrwydd gwrthimiwnedd tiwmor trwy is-reoleiddio'r llwybrau gwrthimiwnedd ac actifadu ymatebion imiwn gwrth-tiwmor yn y TME.

Mae cludwyr cyffuriau casét rhwymo ATP (ABC), gan gynnwys ABCB1 ac ABCG2, yn ymwneud ag ymwrthedd amlgyffuriau [176]. Datgelwyd bod gorfynegiant y cludwyr hyn wedi lleihau effeithiolrwydd atalyddion PI3K/AKT/mTOR deuol, fel LY3023414, mewn celloedd tiwmor. Gan fod LY3023414 yn swbstrad ar gyfer ABCB1 ac ABCG2, mae'r cludwyr hyn, trwy eu swyddogaeth efflux cyffuriau, yn lleihau'n sylweddol lefelau mewngellol o LY3023414 mewn celloedd tiwmor [177]. Ar ben hynny, dylid nodi newidiadau ffarmacocinetig mewn atalyddion PI3K / AKT / mTOR mewn ymyriadau ffarmacolegol pan ragnodir y cyffuriau gyda'i gilydd. Er enghraifft, gall rhyngweithio cyffuriau-cyffuriau rhwng yr atalyddion hyn, fel everolimus a BEZ235, effeithio ar eu paramedrau ffarmacocinetig cyflwr cyson [146]. Sylweddolir bod everolimus yn swbstrad o'r ensym CYP3A4 yn ogystal â'r ensymau P-glycoprotein (cludwr cyffuriau). Mae'r cyffur hwn yn agored iawn i unrhyw newidiadau yn lefel yr ensym CYP3A [178]. Mae'r canfyddiadau metabolaidd sydd ar gael yn dangos y gall BEZ235 fodiwleiddio mynegiant ac actifadu CYP3A4. Tybiwyd y gallai everolimus a BEZ235 ryngweithio oherwydd eu hamsugno, metaboledd (priodweddau ffarmacocinetig), a llwybrau ffarmacodynamig [179]. Mae sut mae'r atalyddion yn cael eu metaboli hefyd yn fater hollbwysig o ran effeithiolrwydd y driniaeth. Mae rhai atalyddion deuol PI3K/AKT/mTOR, fel PWT33597, yn cael eu metaboli'n arafach mewn vivo ac yn rhyngweithio'n llai ag ensym cytochrome P450, gan arwain at ataliad parhaus o'r llwybr PI3K/AKT/mTOR mewn tiwmorau xenograft. Fodd bynnag, gallai gweinyddiaeth PWT33597 mewn llygod gyd-fynd â chynnydd dros dro mewn crynodiadau plasma inswlin [19]. Felly, mae ystyried agweddau cadarnhaol a negyddol cyffur yn hanfodol i reoli a chynyddu llwyddiant triniaeth canser gydag ymyrraeth metabolig.

6. Sylwadau Clo

Gall ymyrraeth ffarmacolegol mewn gwahanol lwybrau metabolaidd arwain at newidiadau sylfaenol ym metaboledd celloedd tiwmor a swyddogaeth patholegol, gan effeithio ar ymatebion imiwn yn y TME. Gall atalyddion deuol llwybrau metabolaidd gael effaith well wrth atal twf a dilyniant celloedd tiwmor oherwydd atal llwybrau fel y llwybr PI3K / AKT / mTOR ar yr un pryd. Fodd bynnag, mewn rhai canserau, fel tiwmorau niwroendocrin pancreatig datblygedig (pNET), mae defnyddio atalyddion pob llwybr ar wahân wedi cael effaith well nag atalyddion deuol. Er gwaethaf y manteision amrywiol, mae gan weinyddu atalyddion deuol heriau a chyfyngiadau lluosog. Er enghraifft, gall y llwybr mTOR weithiau ysgogi ymatebion imiwnedd gwrth-tiwmor. Yn yr achosion hyn, gall ei ataliad fod yn gysylltiedig ag atal y system imiwnedd, a gall y mater hwn ddibynnu'n llwyr ar y math o tiwmor, y signal a'r llwyfan. Er enghraifft, mewn melanoma, gallai'r llwybrau PI3K/Akt, MyD88, ac IKK fod yn rhan o actifadu mTORC1 wedi'i gyfryngu gan IL-36 -, hyrwyddo actifadu celloedd T CD8+ ac ysgogi ymatebion imiwn gwrth-tiwmor in vitro ac in vivo [180]. Yn seiliedig ar yr astudiaethau sydd ar gael, mae'n ymddangos bod cyfuno atalyddion deuol ag asiantau cemotherapiwtig eraill (paclitaxel a cisplatin) neu therapïau eraill wedi'u targedu, megis trastuzumab neu atalyddion pwynt gwirio gwrth-imiwn (gwrth-PD{-1 a gwrth-CTLA{{{{}). 12}}), yn gallu cynyddu effeithiolrwydd y driniaeth [105,181,182]. Fodd bynnag, mae gwenwyndra cyffredin, yn enwedig gwenwyndra gastroberfeddol, ac addasiadau dos cyffuriau, hefyd yn ffactorau hanfodol y dylid eu hystyried wrth ddylunio protocol ffarmacolegol gan ddefnyddio monotherapi gydag atalyddion deuol o lwybrau metabolaidd neu therapïau cyfunol.

Cyfeiriadau

1. Bwrdeistrefi, LK; DeBerardinis, RJ Llwybrau metabolaidd sy'n hyrwyddo goroesiad a thwf celloedd canser. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L. ; Oyang, L.; Lin, J. ; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L. ; Pan, Q. ; Rao, S. Ailraglennu metabolaidd canser ac ymateb imiwn. Mol. Canser 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A. ; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Effeithlonrwydd catabolaidd glycolysis aerobig: Ailymwelwyd ag effaith Warburg. Syst BMC. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B. ; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R. ; Pires, AS; Abrantes, AC; Coucelo, M.; Abrunhosa, A. ; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Sensitifrwydd lewcemia myeloid acíwt i atalyddion metabolig: Dangosodd glycolysis fod yn darged therapiwtig gwell. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V. ; Montoya, E. Toxohormone-fel ffactor o ficro-organebau â resbiradaeth nam. Gwyddoniaeth 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E. ; Van Hée, VF; Porporato, Addysg Gorfforol; Sonveaux, P. Cludwyr monocarboxylate mewn canser. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi’ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M. ; Fory’s, A. ; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Micelles bioddiraddadwy sy'n ymateb i pH wedi'u llwytho â 8-glycoconjugates hydroxyquinoline ar gyfer targedu tiwmorau yn seiliedig ar effaith Warburg. Eur. J. Pharm. Biofferm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J. ; Yang, J.; Lin, C. ; Liu, W. ; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Haul, Y. ; Hua, R. Endoplasmic Reticulum mynegiant straen-ddibynnol o ERO1L yn hyrwyddo glycolysis aerobig mewn Canser Pancreas. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B. ; Cân, B.-l.; Xu, C. Metaboledd colesterol mewn canser: Mecanweithiau a chyfleoedd therapiwtig. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B. ; Gao, A. ; Tu, B. ; Wang, Y.; Yu, X. ; Wang, Y.; Xiu, Y. ; Wang, B. ; Wan, Y.; Huang, Y. Mae modiwleiddio metabolaidd trwy lwybr mTOR a gwrth-angiogenesis yn ailfodelu micro-amgylchedd tiwmor gan ddefnyddio PD-L1-yn targedu codlifiaeth. Bioddeunyddiau 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S. ; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Heterogenedd intratumor a yrrir gan hypocsia ac osgoi imiwnedd. Cancr Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y. ; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G. ; Hu, W. ; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-carboxylate a ryddhawyd gan brostad Mae celloedd canser yn atal amlhau a gweithrediad celloedd T trwy dargedu SHP1/cytochrome c oxidoreductase/ROS Echel. J. Immunother. Canser 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J. ; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.A.; Gubin, M.; Tonc, E. Mae cystadleuaeth metabolaidd yn y microamgylchedd tiwmor yn yrrwr dilyniant canser. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E. ; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z. ; Mansournia, MA; Yousefi, B. Effeithiau chitosanau chitosan ac oligo ar y llwybr ffosffatidylinositol 3-kinase-AKT mewn therapi canser. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomeg: Effaith cyd-forbidrwydd a llid ar ymddygiadau salwch ar gyfer unigolion â chlwyfau cronig. Adv. Gofal Clwyfau 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K. ; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR yn rheoleiddio cof CD8 T-cell gwahaniaethu. Natur 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, A.S.; Mondal, B. ; Khan, YN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Datblygiadau a chyfyngiadau diweddar atalyddion mTOR wrth drin canser. Cell Canser Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Defnydd therapiwtig o atalyddion mTOR mewn clefydau arennol: Cynnydd, anfanteision a heriau. Med Oxidative. Cell. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.A.; James, J.; Giddens, AC; Ail-gastell, GW; Denny, WA Nodweddiad cyn-glinigol o PWT33597, atalydd deuol o PI3-kinase alpha a mTOR. Canser Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Duling ar gyfer ataliad deuol: Modd i wella effeithiolrwydd atalyddion PI3K/Akt/mTOR mewn AML. Gwaed Parch. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J. ; Zhao, K.-N.; Li, R. ; Shao, R. ; Chen, C. Cychwyn llwybr PI3K/Akt/mTOR ac atalyddion deuol PI3K a mTOR mewn canser endometrial. Curr. Med. Cemeg. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Pechod, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Mae ataliad deuol o PI3K a mTOR yn atal dolennau lluosogi awtocrin a pharacrin mewn lymffoma sy'n gaeth i PI3K/Akt/mTOR. Gwaed J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabboth, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Atalyddion deuol atalyddion PI3K/mTOR neu mTOR-dewisol: Pa ffordd yr awn ni? Curr. Med. Cemeg. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Metaboledd egni mewn celloedd tiwmor. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase math M2: Rheoleiddiwr allweddol o'r system gyllideb metabolig mewn celloedd tiwmor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W. ; Wu, M. Rheoleiddio'r llwybr ffosffad pentose mewn canser. Cell Protein 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I. ; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serine a metaboledd glycin mewn canser. Tueddiadau Biocemeg. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV O Krebs i'r clinig: metaboledd glwtamin i therapi canser. Nat. Canser y Parch 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q. ; Luo, Q. ; Halim, A. ; Song, G. Targedu metaboledd lipid celloedd canser: Strategaeth therapiwtig addawol ar gyfer canser. Cancr Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metaboledd asid brasterog a datblygiad canser. Sci. Tarw. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Haul, L. ; Cân, L. ; Wan, C. ; Wu, G. ; Li, X. ; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z. ; Zhong, X.; Ef, X. cMyc-mediated activation of serine biosynthesis path yn hanfodol ar gyfer dilyniant canser o dan amodau amddifadedd maeth. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Tynged metabolaidd asetad mewn cancr. Nat. Canser y Parch 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B. ; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, A.S.; Blyth, K. Mae Acetyl-CoA synthetase 2 yn hyrwyddo defnydd asetad ac yn cynnal twf celloedd canser o dan straen metabolig. Cell Cancr 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V. ; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, A.S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z. ; Foong, C. Mae asetad yn swbstrad bio-egni ar gyfer glioblastoma dynol a metastasis yr ymennydd. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z. ; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y. ; Zhang, N. Dealltwriaeth gynhwysfawr o oroesiad angori annibynnol a'i oblygiadau mewn metastasis canser. Cell Marwolaeth Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H. ; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Mae ailraglennu metabolaidd yn cynnal goroesiad celloedd canser yn dilyn datodiad matrics allgellog. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A. ; Carmeliet, P. Metabolaeth celloedd stromal ac imiwn mewn iechyd ac afiechyd. Natur 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Rôl ocsid nitrig mewn rheoleiddio metabolaidd o swyddogaeth imiwnedd celloedd dendritig. Cancr Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L. ; Swartz, MA; Hubbell, JA Mae recriwtio celloedd dendritig CD103+ trwy gyflenwi cemocin wedi'i dargedu tiwmor yn gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi atalydd pwynt gwirio. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y. ; Hwang, J.-Y.; Parcb, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Mae porffyran sydd wedi'i ynysu o Pyropia yezoensis yn atal actifadu celloedd dendritig mewn llygod a achosir gan lipopolysaccharid. Carbohydrad. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Dealltwriaeth gyfredol o fetaboledd niwtroffiliau. Rhwyd Imiwnedd. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Imiwnedd tanwydd: Cipolwg ar weithrediad metaboledd a lymffocytau. Gwyddoniaeth 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E. ; Pearce, E. Llwybrau metabolaidd mewn actifadu celloedd imiwnedd a llonyddwch. Imiwnedd 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gogoniant, R. ; Murigneux, V. ; Tay, J. ; Jacquelot, N.; Li, R. ; Tuong, ZK Mae metaboledd lipid cynyddol yn amharu ar swyddogaeth celloedd NK ac yn cyfryngu addasu i'r amgylchedd lymffoma. Gwaed 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K. ; Goral, A. ; Firczuk, M. croesi'r llinell: Rhwng effeithiau buddiol a niweidiol rhywogaethau ocsigen adweithiol mewn malaeneddau celloedd B. Blaen. Imiwnol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y. ; Hu, B. ; Liao, Y.; Wang, X. ; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.A.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Mae glycolysis a yrrir gan c-Myc yn polareiddio celloedd B rheoleiddiol swyddogaethol sy'n sbarduno ymatebion llidiol pathogenig. Trawsgludiad Signal. Targed. Mae yna. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B. ; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Mae modiwleiddio metabolaidd y microamgylchedd tiwmor yn arwain at ataliad pwynt gwirio lluosog ac ymdreiddiad celloedd imiwnedd. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.A.; Balderson, B.; Cristion, N.; Crowe, SM Mae metaboledd glwcos yn rheoleiddio actifadu, gwahaniaethu a swyddogaethau celloedd T. Blaen. Imiwnol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M. ; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T. ; Kaira, K.; Sano, T. ; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Gwerth diagnostig 18F-FDG-PET i ragfynegi'r statws imiwnedd tiwmor a ddiffinnir gan lymffocytau tiwmor PD-L1 a CD8+ sy'n ymdreiddio i mewn i garsinoma celloedd cennog trwy'r geg. Br. J. Cancr 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J. ; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Mae asetad yn hyrwyddo swyddogaeth effeithydd celloedd T yn ystod cyfyngiad glwcos. Cynrychiolydd Cell 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M. ; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Cystadleuaeth maetholion: Echel newydd o wrthimiwnedd tiwmor. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C. ; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Canlyniadau imiwn lactad yn y microamgylchedd tiwmor. Mewn Tiwmor Microamgylchedd; Springer: Berlin/Heidelberg, yr Almaen, 2020; tt 113–124.

53. Kareva, I. Metabolaeth a microbiota perfedd mewn imiwnoolygu canser, cymarebau CD8/Treg, homeostasis celloedd imiwnedd, a therapi canser (imiwno): Adolygiad cryno. Bôn-gelloedd 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R. ; Li, Y. ; Kovochich, A. ; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Proffil Moleciwlaidd Integreiddiol Seiliedig ar Oroesiad o Ganser Pancreatig Dynol Proffil Integredig o Ganser Pancreatig Dynol. Clin. Canser Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Gwyn, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Swyddogaeth cellog ffosffoinositide 3-kinases: Goblygiadau ar gyfer datblygiad, imiwnedd, homeostasis, a chanser. Annu. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Hwrdd, PT; Lu, Y. ; Mills, Prydain Fawr Manteisio ar y llwybr PI3K/AKT ar gyfer darganfod cyffuriau canser. Nat. Parch. Drug Disov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H. ; German, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W. ; Qi, X. ; Lou, H. ; Liang, J. ; Jonasch, E.; Mills, GB Llwybr PI3K/AKT a charsinoma celloedd arennol. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Signalau Cantley, LC AKT/PKB: Mordwyo i lawr yr afon. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J. ; Nie, J.; Ma, X. ; Wei, Y. ; Peng, Y. ; Wei, X. Targedu PI3K mewn canser: Mecanweithiau a datblygiadau mewn treialon clinigol. Mol. Canser 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K. ; Harachi, M.A.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR cymhleth 2 yn integreiddiwr o metaboledd canser ac epigenetics. Cancr Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K. ; Fingar, DC Gwybodaeth gynyddol am rwydwaith signalau mTOR. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A. ; Lee, G. ; Yoon, S.-O.; Tong, H. ; Ilter, D.; Elia, I. ; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Mae llwybr mTORC1/S6K1 yn rheoleiddio metaboledd glutamine trwy reolaeth eIF4B-ddibynnol ar gyfieithu c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A. ; Fendt, S.-M.; Li, C. ; Poulogiannis, G. ; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Mae llwybr mTORC1 yn ysgogi metaboledd glutamine ac amlhau celloedd trwy atal SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Deall effaith Warburg: Gofynion metabolaidd amlhau celloedd. Gwyddoniaeth 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X. ; Liang, T. ; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C. ; Li, C. Mae pigiad Astragalus membranaceus yn atal cynhyrchu interleukin-6 trwy actifadu awtoffagi trwy'r llwybr AMPK-mTOR mewn macroffagau a ysgogir gan lipopolysaccharid. Med Oxidative. Cell. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V. ; Birsoy, K.; Possemato, R. ; Shen, K.; Sinha, S.; Iorddonen, A. ; Beck, AH; Sabatini, DM Mae Arae Amrywiol o Dreigladau MTOR sy'n Gysylltiedig â Chanser Yn Gorfywiogi ac Yn Gallu Rhagweld Treigladau MTOR Sensitifrwydd Rapamycin sy'n Gorfywiogi sy'n Gysylltiedig â Chanser. Canser Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, A.S.; Simbolo, M.; Sperduti, I. ; Novello, A.S.; Vincentini, C. ; Peretti, U. ; Pedron, A.S.; Ferrara, R.; Caccese, M. ; Milella, M. OA06. 06 addasiadau cyffuriadwy sy'n cynnwys llwybrau carcinogenesis hanfodol sy'n gyrru'r prognosis o garsinoma celloedd cennog yr ysgyfaint (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.A.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.A.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 yn Gyrru Dilyniant ac Ymwrthedd Therapiwtig HER2-Canserau'r Fron Chwyddedig2-Tumorigenesis Cyfryngol Mae angen mTORC2. Canser Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S. ; Mansoori, B. ; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R. ; Cho, toiled; Rostamzadeh, D. mTOR-gyfryngol rheoleiddio ymatebion imiwn mewn canser a micro-amgylchedd tiwmor. Blaen. Imiwnol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN a'r llwybr PI3-kinase mewn canser. Annu. Pathol y Parch. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Ailraglennu metabolaidd gan y llwybr PI3K-Akt-mTOR mewn canser. Mewn Metabolaeth mewn Canser; Springer: Berlin/Heidelberg, yr Almaen, 2016; tt 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Parcb, JL; Vesely, E. ; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, CC, III. Mae llwybr GSK-3/TSC2/mTOR yn rheoleiddio cymeriant glwcos a mynegiant cludwr glwcos GLUT1. Yn. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF, a c-Myc: Cystadleuwyr brodyr a chwiorydd ar gyfer rheoli metaboledd celloedd canser ac amlhau. Cell Cancr 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR signalau a metaboledd cellog yn benderfynyddion cydfuddiannol mewn canser. Nat. Canser y Parch 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C. ; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Mae Akt yn ysgogi SREBP1c a lipogenesis hepatig trwy lwybrau cyfochrog mTORC1-dibynnol ac annibynnol. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A. ; Cornu, M. ; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C. ; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, mae MN Hepatic mTORC2 yn actifadu glycolysis a lipogenesis trwy Akt, glucokinase, a SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M. ; Cipolwg ar signalau Sabatini, DM mTOR. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Hoyw, DM; Jacob, W. ; Yu, J. ; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2 Signaling Sy'n Ysgogi Datblygiad a Dilyniant Canser Pancreatig. Canser Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y. ; Wang, Z.; Xu, J. ; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Mae mynegiant Rictor Elevated yn gysylltiedig â dilyniant tiwmor a phrognosis gwael mewn cleifion â chanser gastrig. Biocemeg. Bioffys. Res. Cymmun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F. ; Zhang, X. ; Li, M. ; Chen, P.; Zhang, B. ; Guo, H.; Cao, W. ; Wei, X. ; Cao, X. ; Hao, X. ; et al. mTOR Mae Rictor Cydran Cymhleth yn Rhyngweithio â PKCζ ac yn Rheoleiddio Metastasis Celloedd Canser. Canser Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H. ; Lin, J. ; Wang, X. ; Yao, G. ; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C. ; Liu, A. ; Bai, X. Mae targedu mTORC2 yn atal mudo celloedd ac yn hyrwyddo apoptosis mewn canser y fron. Canser y Fron Res. Trin. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P. ; Cai, Q. ; Li, J. ; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T. ; et al. Ataliad wedi'i Dargedu o Mamaliaid Targed Signalau Rapamycin Yn Atal Tiwmorigenesis Canser y Colon a'r Rhefr. Clin. Canser Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B. ; Efe, X. ; Chen, X. ; Li, D. Nodi Rôl ar gyfer Llwybr Signalau PI3K/AKT/mTOR mewn Celloedd Imiwnedd Cynhenid. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rôl signalau PI3K/Akt mewn cof gwahaniaethu celloedd CD8 T. Blaen. Imiwnol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Rheoleiddio a swyddogaeth signalau mTOR mewn penderfyniadau tynged cell T. Nat. Parch Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E. ; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Mae'r mTOR kinase yn rheoleiddio gwahaniaethu celloedd T cynorthwy-ydd trwy actifadu signalau yn ddetholus gan mTORC1 a mTORC2. Nat. Imiwnol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y. ; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR yn y Terfynau Trosglwyddo a Derbyn mewn Imiwnedd Tiwmor. Blaen. Imiwnol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A. ; Eil, RL; Tran, E. ; Hanada, K.-i.; Yu, Z. ; Palmer, DC; et al. Mae Ataliad Akt yn Gwella Ehangu Lymffocytau Tiwmor-Benodol Cryf gyda Nodweddion Celloedd Cof. Canser Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W. ; O'Hear, CE; Alli, R. ; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Gwaed ieuanc, B. ; Geiger, TL PI3K offeryniaeth o ddyfalbarhad in vivo celloedd T wedi'u haddasu gan dderbynyddion antigen chimerig. Lewcemia 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L. ; McGettigan, De-ddwyrain; Posey, OC; Patel, Cysylltiadau Cyhoeddus; Guedan, A.S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Mae Arwyddion Unigryw o Gyd-dderbynyddion yn Rheoleiddio Llwybrau Metabolaeth Penodol ac Effeithiau ar Ddatblygiad Cof mewn Celloedd CAR T. Imiwnedd 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J. ; Dong, X. ; Yap, J. ; Hu, J. Y signalau MAPK ac AMPK: Cydadwaith a goblygiadau mewn therapi canser wedi'i dargedu. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Mwstard, KJ; Ross, L.; Bain, J. ; Edelman, AC; Frenguelli, BG; Mae Hardie, DG Calmodulin-ddibynnol protein kinase kinase- yn kinase amgen i fyny'r afon ar gyfer kinase protein wedi'i actifadu gan AMP. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, ALl; DePinho, RA; Cantley, LC Mae'r atalydd tiwmor LKB1 kinase yn actifadu kinase wedi'i actifadu gan AMP yn uniongyrchol ac yn rheoleiddio apoptosis mewn ymateb i straen ynni. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A. ; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, CC; Fryer, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.S.; Wallimann, T.; Carlson, M.A.; Carling, D. LKB1 A yw'r Kinase i fyny'r afon yn y Cascade Kinase Protein AMP-Activated. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Ie, MG; Lee, KJ Mae Dileu Cereblon Yn Lliniaru Sytocinau Prolidiol a achosir gan Lipopolysaccharid trwy 5'-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase/Heme Oxygenase-1 Actifadu mewn Celloedd ARPE-19. Rhwyd Imiwnedd. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A. ; Kauppinen, A. ; Kaarniranta, K. Mae actifadu AMPK yn atal swyddogaethau celloedd suppressor sy'n deillio o myeloid (MDSC): Effaith ar ganser a heneiddio. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X. ; Wang, L.; Guo, Y. ; Chen, Y. ; Chen, S.; Wang, G. ; Lin, P.; Chen, H.; et al. Mae Metformin Dos Isel yn Ailraglennu Micro-amgylchedd Imiwnedd Tiwmor mewn Canser Esoffagaidd Dynol: Canlyniadau Treial Clinigol Cam II. Clin. Canser Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D. ; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monophosphate-Activated Protein Kinase Regulates IL-10– Llwybrau Signalu Gwrth-lid Cyfryngol mewn Macrophages. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L. ; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 a CD73 mewn imiwnedd a llid. Tueddiadau Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T. ; Jackson, E. Cynhyrchu Adenosine a Prostaglandin E2 gan Gelloedd T Rheoleiddio Anwythol Dynol mewn Iechyd a Chlefydau. Blaen. Imiwnol. 2013, 4, 212. [CrossRef]