Metformin A Heneiddio: Adolygiad Rhan 1
May 24, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
Geiriau allweddol:Adnewyddiad · Hirhoedledd · Rhychwant iechyd · Metformin · Fisetin
HaniaetholWeithiau cynigir Metformin i fod yn gyffur "gwrth-heneiddio", yn seiliedig ar arbrofion cyn-glinigol gydag organebau lefel is a nifer o ddata ôl-weithredol ar ganlyniadau iechyd buddiol ar gyfer diabetes math 2. Mae darpar dreialon mawr, a reolir gan blasebo, yn cael eu cynllunio, yn y cyfnod peilot neu'n rhedeg, i ddod o hyd i ddefnydd (neu arwydd) newydd ar gyfer poblogaeth sy'n heneiddio. Gan fod "eiddilwch" yn ddiweddglo i un o'r treialon metformin, yn debyg i dreial gyda senolytig sy'n deillio o blanhigion, trafodir yn fyr y dosbarth olaf o gyffuriau gwrth-heneiddio newydd. Mae pryderon yn bodoli nid yn unig am ddiffygion fitamin B12 a B ond hefyd a oes effeithiau andwyol metformin ar unigolion sy'n ceisio cadw'n iach trwy gynnal ffitrwydd cardiofasgwlaidd trwy ymarfer corff.
Rhagymadrodd
Yn wyneb y dasg o ysgrifennu adolygiad ar "metformin a heneiddio", penderfynwyd tynnu gwybodaeth o'r llenyddiaeth ddiweddaraf sy'n berthnasol i bobl, gan ganolbwyntio ar dreialon clinigol arfaethedig neu barhaus. Trafodir dulliau gweithredu yn fyr. Mae dadansoddiad manwl o'r dystiolaeth ar gyfer metformin i ymestyn oes organebau model yn dilyn.sistancheMae ymchwil gwrth-heneiddio yn bwnc llosg ond heb fod yn broblem, fel y gwelir. Mae adolygiad yn 2017[1] yn rhestru 16 o gwmnïau biotechnoleg sy'n datblygu cyffuriau i frwydro yn erbyn heneiddio a / neu afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran, 5 menter gwrth-heneiddio" data mawr ", a chwmnïau 7 bôn-gelloedd / adfywio. Ymhlith y 5 cwmni data mawr mae Calico Life Sciences LLC," un o brosiectau saethu lleuad Google. "Mae nodweddion unigryw'r llygoden fawr â'r ddaear, sy'n byw tua 10 gwaith yn hirach na llygoden, yn datblygu bron dim canser, ac yn herio mae'n ymddangos bod cyfraith Gompertz (gweler y cyflenwad ar-lein. Ffig. S1; ar gyfer yr holl ddeunydd cyflenwi ar-lein, gweler www.karger.com/doi/10.1159/000502257), o ddiddordeb i Calico. Mae Rochelle Buffenstein bellach yn uwch aelod o staff y cwmni [2] (Blwch 1 [3-5).
Hirhoedledd a Hyd Oes
Estyniad bywyd - fel darlleniad syml o arafu heneiddio trwy drin organebau model gyda naill ai cyffuriau neu, ee, cyfyngiadau dietegol - yn mwynhau lle amlwg mewn ymchwil delweddu. Ysgogwyd y dull hwn gan arsylwadau gyda'r atalydd mTORCl (targed mecanistig o gymhleth rapamycin1) rapamycin yn 2009 [6] pan roddwyd y cyffur fwy neu lai yn ddamweiniol [7] i lygod diwrnod oed 600-. Estynnwyd bywyd 28 a 38 y cant ar gyfer
Ymroddedig i em.O.Univ.Prof. Dr.med.beth yw cistancheGeorg Wickon achlysur ei ben-blwydd yn 80 oed.
Ffig.1.Y tri addewid o ymchwil gwrth-heneiddio. Mae'r paentiad "La Fontaine de Jouvence" gan Paul-Jean-Louis Gervais yn dangos enghraifft o argraff arlunydd o'r "Fountain of Youth" gyda'r tri addewid: "rhychwant iechyd," adnewyddiad," a "hirhoedledd." Cyffuriau (fisetin, rapamycin, a metformin) sy'n cael eu profi mewn treialon clinigol neu sy'n cael eu datblygu ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, ac sy'n cael eu lluosogi i gyflawni un neu hyd yn oed pob un o'r addewidion, yn cael eu dangos at ddibenion enghreifftiol. Mae saethau solet yn arddangos mecanweithiau sy'n berthnasol i wrth-heneiddio gydag arwydd plws neu minws Mae saethau a ymyrrwyd yn nodi gweithgareddau a adroddir yn y llenyddiaeth rag-glinigol heb nodi derbynnydd cyffuriau moleciwlaidd cynradd Y targed moleciwlaidd "clasurol" ar gyfer metformin yw I cymhleth y gadwyn resbiradol mitocondriaidd (gweler y prif destun). Mae cymhareb ADP/ATP cellog uwch ar gyfoethogiad metformin yn y matrics mitocondriaidd yn arwain at actifadu AMPK Mae AMPK gweithredol yn atal mTORC1 yn uniongyrchol trwy ffosfforyleiddiad RAPTOR ac yn anuniongyrchol trwy actifadu TSC2, un is-uned TSC. Tra bod sawl targed metformin arall yn ogystal â chymhleth yn cael eu trafod yn y llenyddiaeth, mae rapamycin, trwy ffurfio cyfadeilad gyda FKBP12, yn ddetholus iawn o mTORCl; nid oes unrhyw wefannau rhwymo "oddi ar y targed". Mewn cyferbyniad, mae gan fisetin, sy'n debyg i polyphenolau planhigion eraill, gamau cellog lluosog (gwrthocsidydd, ataliad kinase, ac ati; gweler y prif destun a Schubert et al. [21]). Mae profion cyn-glinigol gyda llygod labordy, sydd weithiau wedi'u haddasu'n enetig, yn defnyddio ymestyn oes a chyfnodau hir o amser o fod yn rhydd o symptomau sy'n gysylltiedig ag oedran fel darlleniadau pwysig. Gweler suppl ar-lein. Ffig. S1 am ganlyniad damcaniaethol derfynol unrhyw ymchwil gwrth-heneiddio; mae'n enghraifft o "fodel eithriadol ar gyfer biogerontoleg"[101], y llygoden fawr noeth.Cistanche gwrth heneiddioNid yw'r cnofilod bach hyn yn cael eu trin â chyffuriau. Eithriadau posibl yw cyfansoddion, a gynhyrchir gan eu microbiome berfeddol, wrth i'r anifeiliaid ymarfer coprophagy. Mae llygod mawr twrch daear noeth yn aros "am byth yn ifanc ac yn iach" ac yn goroesi eu cymheiriaid llygod mawr a llygod sy'n cael eu trin â senolitig neu unrhyw gyffur arall yn ôl trefn maint o leiaf. Peintiad: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908 (parth cyhoeddus). gwrywod a benywod, yn y drefn honno. Mae analogau o rapamycin mewn astudiaethau clinigol cynnar ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [8], a chynigiwyd y rhiant, cyffur oddi ar y patent yn ddiweddar ar gyfer atal clefyd Alzheimer [9].
Adnewyddu trwy Ddileu Celloedd Senescent Defnyddiwyd y term "adnewyddu" ar gyfer dadansoddeg gan Chang et al.[10]. Un o nodweddion heneiddio yw nifer cynyddol o gelloedd "senescent"[1]. Mae'r celloedd hyn sy'n cael eu hatal rhag twf yn ddiwrthdro yn gallu gwrthsefyll apoptosis, a honnir bod llawer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran yn gysylltiedig â heneiddedd cellog[12,13].cistanche benefíciosMae celloedd Senescent yn cyfrinachu amrywiaeth o ffactorau bioactif (phe-nodyn cyfrinachaidd sy'n gysylltiedig â heneiddedd [SASP]). Gall y SASP fod yn niweidiol i gelloedd cymdogion a hyd yn oed achosi heneiddedd [14].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Mae cyfansoddion sy'n dileu celloedd senescent yn ddetholus mewn meithriniad celloedd neu mewn cnofilod yn cael eu dosbarthu fel senolytig; gelwir cyfansoddion sy'n atal y SASP yn senomor-phics[15]. Y moleciwlau cyntaf, yr honnir iddynt gael eu darganfod gan "biowybodeg" [16] ond yn fwy tebygol trwy "sgrinio ffenoteipig"[17], oedd dasatinib (atalydd kinase a gymeradwywyd gan Weinyddu Cyffuriau Ffederal [FDA]) a quercetin. Pan gyflawnwyd y meini prawf tebyg i Koch (fel y'u gelwir) mewn profion cyn-glinigol [18], aeth dasatinib a quercetin, fel cyfuniad dos sefydlog, i mewn i'r treial clinigol cyntaf mewn astudiaeth beilot label agored (NCT02874989) ar gyfer cleifion ag idiopathig ffibrosis yr ysgyfaint [19].
Mae fisetin yn senolytig arall, wedi'i brofi mewn treial clinigol ar gyfer anhwylderau sy'n gysylltiedig ag oedran (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Roedd Fisetin hefyd yn cwrdd â meini prawf tebyg i Koch [20] ac roedd yn pat - roedd "Viviremos 135 anos!" ("Byddwn yn byw am 135 o flynyddoedd") ar dudalen deitl y papur newydd Sbaeneg "El Mundo" ar Hydref 15, 2015. Canmolwyd gwyddonwyr o Sbaen a gyhoeddodd bapur yn Nature Cell Biology [3] . Ynddo, mae rôl y ffactor niwclear kappa-golau-gadwyn-gyfoethogi celloedd B wedi'i actifadu (NF-KB) a'i dargedau i lawr yr afon, megis tarfu ar dawelu telomerig 1-fel(DOT1L), sef histone H3( H3K79) methyltransferase, wedi'u lluosogi fel targedau ar gyfer "adnewyddu." Dair blynedd ynghynt, roedd yr awduron wedi adrodd bod salicylate sodiwm (200 mg / kg trwy chwistrelliad ip dyddiol) wedi ymestyn bywyd yn fawr mewn modelau llygoden progeria [4]. Cymerodd 4 blynedd nes i bapur 2015[3] gael ei dynnu'n ôl gan Nature Cell Biology ym mis Mawrth 2019 [5]. Ym mis Ionawr 2019, tynnwyd 8 cyhoeddiad arall o'r un grŵp yn ôl o'r Journal of Biological Chemistry. Mae hyn yn dangos, yn nisgyblaeth wyddonol gymharol ifanc ymchwil gwrth-heneiddio, fod y gystadleuaeth yn ffyrnig ac mai atgynhyrchu gan grwpiau ymchwil annibynnol eraill sydd bwysicaf. Digwyddodd y tynnu'n ôl o'r diwedd oherwydd nifer o sylwadau a chwynion, yn enwedig am "photoshopping" (gwelerhttps://pubpeer.com/).
ar gyfer gwella cof (US7897637B2). Mae Fisetin yn un o nifer o gyfansoddion eraill sydd wedi'u rhagdybio i weithredu fel "amddiffynwyr geroneuro"[21]. Mae'n debyg bod Fisetin a'i brif fetabolyn Geraldo yn croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd o'i roi ar lafar i lygod[22]. Yn nodweddiadol ar gyfer xenobiotigau planhigion ac yn debyg i quercetin, mae fisetin yn cael bio-drawsnewidiadau lluosog. Nodwyd mwy na 50 o fetabolion mewn cnofilod[23]. Mae fisetin yn cael ei farchnata fel nutraceutical (ee, o dan yr enw masnach Novusetin).
Mae'n debyg bod y cyhoedd â diddordeb yn sgrinio ClinicalTri-als.gov ar gyfer astudiaethau gwrth-heneiddio parhaus ac wedi dechrau bwyta fisetin ar unwaith, yn aml ynghyd â quercetin a llai o atgyfnerthwyr nicotinamid adenine dinucleotide (NADH), naill ai bob dydd neu ddwywaith yr wythnos (fel yn y treial clinigol), ac adrodd ar eu canlyniadau hunan-arbrofol ar wefan [24].
IechydSbaen
Yn ddiweddar cynigiodd Matt Kaeberlein ymatal rhag defnyddio’r term healthspan yn y llenyddiaeth wyddonol gan nad yw iechyd yn nodwedd ddeuaidd gyda dim ond dwy dalaith (da neu ddrwg)[25]. Fodd bynnag, fe'i defnyddir mewn nifer o gyhoeddiadau rhag-glinigol i bwysleisio bod ymyriad (gyda chyffur neu fel arall) yn ymestyn nid yn unig hyd oes ond hefyd y ganran o amser heb unrhyw ddiffygion iechyd, fel y'i diffinnir gan yr awduron.
Mewn cyferbyniad â rapamycin, lle mae data o'r holl dreialon rhag-glinigol ar fodelau llygoden ac organebau lefel is eraill yn profi bod y cyffur yn cynyddu hyd oes ("hirhoedledd"), ychydig o dystiolaeth o'r fath sydd ar gyfer metformin (gweler isod). Mae Rapamycin hefyd yn cynyddu'r rhychwant iechyd neu hyd yn oed yn gwrthdroi afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran ("adnewyddu") mewn mwydod, pryfed, llygod, llygod mawr a chŵn [9].
Mecanwaith Gweithredu Metformin
Mae Metformin yn Ysgogi Cyfrinachedd Hormon o'r Perfedd Dim ond mewn diabetes math 2 (T2D) / cyn-diabetes y mae Metformin yn weithredol pan gaiff ei roi ar lafar. Y dos arferol o fformiwleiddiad sy'n cael ei ryddhau ar unwaith yw tua2 y dydd (12 mmol). Mae tua 6 mmol yn cael ei ysgarthu bob dydd trwy'r arennau (secretion gweithredol). Mae celloedd yr arennau yn ogystal ag epithelia yn y llwybr wrinol yn agored i grynodiadau uwch na 4 mM. Mae hanner arall y cyffur yn cael ei golli yn y feces [26]. Mae'r colon yn agored i grynodiadau o hyd at 40 mm. Mae crynodiadau metformin mewn biopsïau jejunal ôl-ddos dynol yn 4,000 μmol y kg 【27】, ac mewn biopsïau colon (cyflwr cyson) maent rhwng 26 a 1,820 μmolper kg [28].
Nid yw'n hysbys ym mha adran gellog (cytosol, mitocondrion, reticwlwm endoplasmig, neu endo-/ly-lysosomau) y cyffur yn cael ei atafaelu. Yn flaenorol, mae wedi'i ragdybio mai'r afu yw prif organ darged y cyffur. Mae'r farn hon wedi newid, gan fod y coluddyn (sy'n cael ei dderbyn i enterocytes a chelloedd enteroendocrine yn cael ei gyfryngu gan gludwyr penodol) bellach yn cael ei gydnabod i fod yn gyfrifol am y rhan fwyaf o'r gweithgaredd gwrthddiabetig (ac ataliol) [29]. Mae'r dystiolaeth yn seiliedig ar effeithiolrwydd fformiwleiddiad oedi-rhyddhau sy'n arbed rhan uchaf y perfedd (dwodenwm a jejunum) gydag argaeledd systemig is yn ogystal ag amlygiad i'r afu [30], ac ar astudiaethau clinigol gydag antagonyddion sy'n rhwystro'r hormon perfedd Peptid tebyg i glwcagon-1(GLP-1) [31]. Yn ogystal â GLP{9}}, mae lefelau plasma dau hormon arall, sef peptid YY(PYY) a ffactor twf/gwahaniaethu 15 (GDF15), yn cynyddu'n sylweddol o dan therapi metformin. Mae'r olaf, a gynhyrchir yn bennaf yn y coluddyn trwy'r "ymateb straen integredig"[32], yn gweithredu'n gyfan gwbl ar niwronau'r ymennydd cefn (osgo ardal ma) i reoli archwaeth, cymeriant bwyd, pwysau'r corff, a lefelau plasma yn cyd-fynd â buddion mewn prediabetes. 33].
Mae Metformin yn Cynyddu Gweithgaredd Protein Kinase Adenosine Monophosphate-Activated
Cynyddir gweithgaredd protein kinase adenosine monoffosffad (AMPK) ar ddosio metformin cronig mewn cyhyr ysgerbydol dynol [34] a meinwe adipose [35]. Mae actifadu AMPK hefyd yn cael ei awgrymu i gymryd rhan yn y rhyddhad acíwt o hormonau'r perfedd GLP-1 a PYY o baratoadau mwcosaidd dynol, gan fod ysgogiad metformin yn cael ei rwystro gan atalydd y kinase[36]. Gall AMPK gael ei actifadu gan y llwybr "canonaidd" (cynnydd yn y gymhareb adenosine diphosphate / adenosine triphosphate [ADP / ATP] a ffosfforyleiddiad gan kinase afu i fyny'r afon B1 [LKB1]) neu gan fecanweithiau AMP-annibynnol [37] gan gynnwys llwybr lysosomaidd a ysgogwyd gan ostyngiad mewn ffrwctos 1, 6-bisffosffad [38].
Rhwystro Cymhleth Mitocondriaidd, Dadgyplu, neu Rhwystro ATPase Gwactod Lysosomaidd?
Mae'r "derbynnydd" clasurol ar gyfer "gwrth-ddiabetig"biguanides (metformin<>
Fel dewis arall i'r llwybr mitocondriaidd (cymhleth I "atal" a / neu "datgysylltu"), rhagosodwyd gweithrediad uniongyrchol AMPK ac ataliad o mTORCl trwy rwystro ATPase gwagolar lysosomaidd (V-ATPase) [43]. O fis Ebrill 2019, nid oes perthynas strwythur-gweithgaredd ar gyfer guanidinau, fel ar gyfer mitocondria ac I cymhleth, nac ymatebion dos wedi'u hadrodd. Yn yr un modd, nid yw is-uned y V-ATPase a bostiwyd i rwymo'r cyffur wedi'i gyhoeddi.
Daw'r erthygl hon o Gerontology 2019; 65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257