Metformin A Heneiddio: Adolygiad Rhan 2

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Megatrialau Metformin Darpar ar gyfer Clefydau sy'n Gysylltiedig ag Oedran: TAME, VA-IMPACT, a GLINT

Ar 24 Mehefin, 2015, cyfarfu Nir Barzilai (Coleg Meddygaeth Albert Einstein, Efrog Newydd, NY, UDA) â rheoleiddwyr o'r FDA i drafod treial aml-safle TAME (Targedu Heneiddio gyda Metformin) cam III sydd bellach yn enwog [4]. Dewiswyd yr acronym a'r bwriad y tu ôl i'r gair-enw yw bod heneiddio yn "anhwylder" y gellir ei drin fel unrhyw afiechyd arall - yn gythrudd amlwg. Mandad yr FDA yw rheoleiddio meddyginiaethau a dyfeisiau i wella clefydau neu gynorthwyo gyda'u diagnosis, ond nid yw heneiddio yn arwydd (eto). Nid yw'r Dosbarthiad Ystadegol Rhyngwladol presennol o Glefydau a Phroblemau Iechyd Cysylltiedig 10(ICD-10)yn rhestru "heneiddio" fel clefyd. Ymgymerir ag ymdrechion [45] i'w gynnwys yn ICD-1l, a disgwylir fersiwn terfynol ohono ym mis Ionawr 2022.

Cliciwch yma i wybod mwy

Dylid nodi bod effeithiolrwydd metformin ar gyfer atal diabetes a cholli pwysau mewn cleifion gordew wedi'i brofi mewn treialon clinigol. Nid yw'r rhain ymhlith yr arwyddion a restrir gan yr FDA. Serch hynny, mae defnydd "oddi ar y label" metformin ar ei ben ei hun neu mewn cyfuniad â chyffuriau gwrth-diabetig eraill yn plesio poblogrwydd ar gyfer atal diabetes yn effeithiol [46], yn ogystal ag ar gyfer trin syndrom metabolig, gordewdra, neu glefyd ofarïaidd polycystig [47,48]. Mae TAME, os profir effeithiolrwydd metformin, yn ceisio cymeradwyaeth i'r arwydd newydd i ganiatáu i ddarparwyr gofal iechyd dalu am therapi o'r fath [49]. Mae'r ymchwilwyr eisiau "ailbwrpasu"[50] metformin ar gyfer clefydau sy'n cynyddu'n logarithmig, ee, mewn llygod a bodau dynol ag oedran sy'n datblygu [51,52] (at-pl. ar-lein Ffig. S1). Prif bwynt terfyn (cyfansawdd) TAME yw nifer yr achosion o unrhyw un o nifer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran: cnawdnychiant myocardaidd, methiant gorlenwad y galon, strôc, y rhan fwyaf o ganserau, dementia, a marwolaeth, ond nid diabetes.

Mae trafodaethau am TAME gyda'r FDA wedi bod yn mynd rhagddynt ers bron i 4 blynedd. Mae Ffederasiwn America ar gyfer Ymchwil Heneiddio fel noddwr eisoes wedi gwarantu USD 35 miliwn. Roedd y cynnig mudol ar gyfer cyllid pellach (USD 40 miliwn) yn cynnwys grant gan yr NIH a oedd i gael ei adolygu ym mis Hydref 2018.cistanche herbaRoedd Barzilai yn gobeithio y byddai'r treial yn rhedeg erbyn diwedd 2018 [53], ond nid oedd y treial wedi'i restru eto ar ClinicalTrials.gov ym mis Ebrill 2019 ac nid yw protocol yr astudiaeth yn y parth cyhoeddus.

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

Yn ddiddorol, mae eiddilwch ar goll o'r canlyniad cyfansawdd arfaethedig. Mae treialon parhaus eraill (ee, NCT02570672) gyda metformin yn darparu dadleuon y gallai eiddilwch fod yn bwynt terfyn pwysig [54]. Bydd yn ddiddorol cymharu'r canlyniadau â'r treial fisetin parhaus (NCT03675724). Dechreuodd treial mega, a noddir gan Weinyddiaeth y Cyn-filwyr (NCT02915198; VA-IMPACT), ar Chwefror 19, 2019.twf pidyn cistancheMae'r treial hwn yn bwriadu astudio 7,{1}} o bynciau gyda prediabetes a chlefyd atherosglerotig sefydledig am 4.5 mlynedd mewn modd dwbl-ddall gyda rhyddhau estynedig metformin yn erbyn plasebo ar gyfer diweddbwynt cynradd cyfun. Mae digwyddiadau o bryd i'w gilydd ar gyfer clefydau sy'n gysylltiedig ag oncoleg a diabetes yn bwyntiau terfyn eilaidd. Yn lle hynny, mae TAME yn bwriadu haposod 3,{10}} o bobl hŷn (65-79 o flynyddoedd) heb ddiabetes, ond bydd yn cynnwys unigolion sydd eisoes "dan faich â chlefyd cronig"[55 ac yn fwyaf tebygol dim ond pynciau â goddefgarwch glwcos diffygiol/ hyperglycemia ymprydio. Daeth treial dichonoldeb ar hap dwbl-ddall diweddar (GLINT) gyda metformin a phlasebo mewn cleifion gordew oedrannus sydd â risg uchel o glefydau cardiofasgwlaidd (CVD) a hyperglycemia nad yw’n ddiabetig i’r casgliad bod angen i 20,{15}} o bynciau gael canlyniadau sylweddol ar gyfer CVD yn unig [56], a dyna pam y pwyntiau terfyn cyfun TAMEor VA-IMPACT. Dewisodd gweithgor biomarcwyr TheTAME fiofarcwyr seiliedig ar waed ar gyfer treialon a arweinir gan gerowyddoniaeth, a oedd yn cynnwys interleukin-6, protein C-adweithiol, ffactor twf tebyg i inswlin 1, inswlin, cystatin C, prohormone N-terminal o peptid natriwretig ymennydd, HbAjcand GDF15, ond nid GLP-1 [57. Perfformiodd Barzilai a chydweithwyr [58] arbrawf croesi bach, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo (Metformin in Longevity Study [MILES]) lle buont yn ymchwilio i enynnau a fynegwyd yn wahaniaethol mewn biopsïau meinwe cyhyrol ac adipose ar ôl 6-wythnos o weinyddu plasebo neu 1.5 g o metformin y dydd. Gwnaethant adrodd ar ganlyniadau ar gyfer rhai o'r marcwyr a ddewiswyd gan Justice et al.[57]ond ni wnaethant sôn am GDF15.

Dadleuon pwysig o wyddoniaeth sylfaenol ar gyfer TAME a threialon eraill - ee, ar gyfer canser neu glefydau niwrolegol (na chyfeirir yn benodol atynt yma) - yw bod metformin yn cynyddu gweithgaredd AMPK ac y gallai ysgogi awtoff-agy[59-61]neu ei fodelu i mewn Celloedd gwaed gwyn T2D [62].

"Nid Achosiaeth yw Cydberthynas, ond Dyma'r Ffordd i Fetio"

Cymerwyd y teitl o erthygl addysgiadol [63]. Mae yna nifer o feta-ddadansoddiadau ac adolygiadau systematig ar effeithiau metformin y tu hwnt i reolaeth T2D a elwir yn "fuddiannau nonglycemig", ee, ar ganser, digwyddiadau CVD, marwolaethau a dementia. Cyflwynir rhai enghreifftiau dethol isod. Awgrymir bod y buddion yn cael eu cyfryngu gan weithgareddau "pleiotropig" y biguanide, y gellir eu crynhoi'n syml fel effeithiau "y tu hwnt i reolaeth siwgr gwaed." Argymhellir / ffefrir Metformin yn rheolaidd ar gyfer T2D dros bwysau / gordew ac mae'n achosi colli pwysau neu lai o bwysau ennill, yn dibynnu ar ymlyniad [64]. Cyfyngwyd ei ddefnydd, tan yn ddiweddar, i boblogaethau â gweithrediad arferol yr arennau, a all gyflwyno gogwydd dethol pwysig. Gall ffactorau dryslyd pwysig eraill fodoli, y mae'n rhaid eu haddasu mewn astudiaethau rheoli achosion, fel y tanlinellwyd gan y dadansoddiad diweddar o fuddion metformin ar gyfer carcinoma hepatogellog [65].

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>Roedd 65 oed yn cynnwys n=8,393 o ddefnyddwyr metformin. Cawsant eu dilyn am 9 mlynedd, a gellid nodi pedwar dosbarth llwybr comorbidrwydd gwahanol sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn yr hyn a elwir yn "ddosbarth iach," y gymhareb ods o farwolaethau sy'n gysylltiedig â defnyddio metformin oedd 0.53; yn y dosbarth risg uchel-ganser, roedd yn {{10}}.72, yn y dosbarth risg uchel-CVD roedd yn 0.58, ac yn y dosbarth eiddilwch uchel roedd yn oedd 0.39, sy'n dangos mai'r grŵp olaf a gafodd y budd mwyaf o'r cyffur mewn perthynas â marwolaethau [70].

Os yw astudiaethau arsylwi (carfan, rheoli achosion, ac astudiaethau traws-adrannol) yn cael eu cynnwys a bod cychwyniad neu fynychder "clefydau heneiddio" (canser, CVD, methiant yr arennau, torri asgwrn, neu nam gwybyddol) yn cael ei fesur, mae'r canlyniadau'n awgrymu bod pobl ddiabetig yn cymryd roedd gan metformin gyfradd is o farwolaethau o bob achos ac o ddatblygu unrhyw ganser hyd yn oed o'i gymharu â'r boblogaeth gyffredinol nad yw'n rheoli diabetes [71, 72]. Mae cyfraddau goroesi canser gwell ymhlith defnyddwyr metformin o'i gymharu â'r rhai nad ydynt yn ei ddefnyddio hefyd i'w weld o gofnodion iechyd electronig mawr iawn [73], ond ni chaiff ei drafod yma ymhellach. Daeth Campbell et al.[71] i’r casgliad “[mae’r]gostyngiadau amlwg mewn marwolaethau o bob achos a chlefydau heneiddio sy’n gysylltiedig â defnyddio metformin yn awgrymu y gallai metformin fod yn ymestyn oes a rhychwantau iechyd trwy weithredu fel cyfrwng niwro-amddiffynnol.” O ystyried bod gan metformin a cofnod o ddiogelwch ac effeithiolrwydd heb ei ail eto gan unrhyw gyffur T2D arall, mae'r rhesymeg y tu ôl i'r treialon a chynnwys braich plasebo wedi'i gyfiawnhau yn foesegol ac yn wyddonol. I grynhoi, mae TAME, GLINT, VA-IMPACT, a'r treial metformin eiddilwch yn "gwneud bet" wedi'i gefnogi gan dystiolaeth cysylltiad, a gafwyd gan gleifion T2D, gyda phoblogaeth astudiaeth sy'n heneiddio (goddefgarwch glwcos â nam / glwcos gwaed ymprydio cynyddol) eisoes mewn perygl . Bydd yn cymryd sawl blwyddyn nes bydd y canlyniadau'n hysbys. Yn y rhaglen atal diabetes (DPP) a'r Astudiaeth Canlyniadau DPP (DPPOS) sy'n dal i fynd rhagddi, cleifion oed<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

Metformin fel Cyfansoddyn "Gwrth-Heneiddio" (Hirhoedledd) mewn Organebau Model

Fel tystiolaeth gefnogol i'r TAMEtrial, dywedwyd bod "metformin yn modiwleiddio bioleg heneiddio a rhychwant iechyd mewn organebau model"[79]. Eithriad amlwg yw Caenorhabditis elegans, ond mae'r data presennol yn ffafrio mecanwaith anuniongyrchol trwy fwyd E.coli byw.

C.elegans: Tystiolaeth Dda bod Metformin yn Gweithredu Dehongliadau o'r mecanweithiau'n Anuniongyrchol, ond yn Gwrthdaro

Tra bod Drosophila melanogaster fel organeb enghreifftiol ar gyfer ymchwil heneiddio yn fwy na 100 mlwydd oed, gall y nematod honni mai hwn yw'r model "premier" [80]. Roedd yr adroddiad cyntaf ar metformin yn ei nodweddu fel "ffactor tebyg i gyfyngiad dietegol" a dangosodd gyfranogiad AMPK a LKB1 [81]. Am beth amser, cafodd y cyffur ei ganmol fel "mimetig cyfyngiad calorig" prototeip, safbwynt nad yw'n cael ei rannu heddiw [82]. Uchafswm oes cyfartalog y mwydyn gwyllt (WT), sy'n cael ei fwydo â bacteria byw (E. coli), yw 30 diwrnod; y cyfnod oes cymedrig yw 20 diwrnod. Mae gan y mwtaniaid hirhoedlog a astudiwyd fwyaf helaeth (daf-2) fwtaniad yn y derbynnydd ffactor twf I tebyg i inswlin/inswlin, gyda dyblu'r hyd oes hiraf i 60 diwrnod. Gall y cromliniau marwolaethau o mutants hirhoedledd a'r WT yn cael ei ddisgrifio gan yr hafaliad Gompertz (ar-lein suppl. Ffig. S1).

Nid yw datguddiad isaf Gompertz y mutants sy'n byw'n hirach yn datgelu unrhyw wybodaeth am newidiadau iechyd, hy, a oedd y rhychwant oes cynyddol yn gysylltiedig â gwell iechyd am gyfnod hirach o amser nid mewn termau absoliwt o ddyddiau ond fel canran o gyfanswm yr oes. Astudiwyd hyn yn fanwl iawn ar gyfer pedwar mwtant hirhoedledd (daf-2, ife-2, CLK-1, a bwyta-2)[83]. Y canlyniad ysgytwol oedd na chafodd yr un o'r mutants unrhyw beth: roedd bywyd hirach bob amser yn gysylltiedig â mwy o amser a dreuliwyd mewn eiddilwch. Eglurir ym Mlwch S1 atodol ar-lein y gall tymheredd yr amgylchedd fod yn ffactor dryslyd cryf mewn arbrofion llygoden. Yn syndod, mae amlygiad golau yn newidyn pwysig yn arbrofion C. elegans. Gall golau ychwanegu at straen ocsideiddiol (y gellir ei atal gan gwrthocsidyddion), gall newid yr oes yn ddramatig, a gallai esbonio rhai o'r dehongliadau o'r canlyniadau amrywiol gan wahanol labordai [84]. Trafodir tair astudiaeth oes metformin enghreifftiol isod.

Y Mecanwaith Ffolad Microbaidd a Methionin sy'n Seiliedig ar Bacteria yn y Perfedd

Cynyddodd Metformin ar 25 neu 50mM hyd oes cymedrig llyngyr a gafodd eu bwydo ag E. coli byw 18 a 36 y cant, yn y drefn honno [85]. Roedd yr effaith hon yn gysylltiedig â chyn-seinydd Gompertz is a gallai gael ei efelychu gan rag-drin bacteria byw â metformin. Roedd tyfu'r llyngyr yn asenaidd (yn absenoldeb bacteria byw) wedi cynyddu'r oes yn ddramatig (i 75 diwrnod), ond roedd metformin ar 50mM yn wenwynig. Sylwodd yr awduron ar gydberthynas gadarnhaol gref rhwng gallu metformin i weithredu'n bacteriostatig ar wahanol fathau o E. coli a'r gymhareb oes.manteision cistanche salsaYn olaf, fe wnaethant olrhain tarddiad yr effaith metformin sy'n ymestyn bywyd i atal metaboledd ffolad y bacteria a llai o gyflenwi methionin. Roedd Trimethoprim, atalydd dihydrofolate reductase bacteriol, yn dynwared effeithiau metformin. Daethpwyd i'r casgliad bod metformin yn gynhenid ​​wenwynig (byrhau bywyd), ond cyn belled â bod bacteria byw yn darparu llai o fethionin, mae'r diffyg maetholion yn arwain at ostyngiad yn lefelau SAM (S-adenosyl methionine) a gostyngiad mewn SAM / S-adenosyl-L- bydd cymarebau homocystein yn cydbwyso'r effaith wenwynig uniongyrchol. I grynhoi, daeth y cyhoeddiad hwn i'r casgliad bod yr estyniad oes gyda metformin a welwyd gan eraill [81] yn anuniongyrchol.

Mitohormesis a Rhywogaethau Ocsigen Adweithiol Ar ôl egluro bod metformin yn gweithredu trwy newid cyfansoddiad y maetholion sy'n deillio o'r E. coli, roedd y cwestiwn yn parhau ynghylch a oedd effeithiau uniongyrchol ar y llyngyr hefyd. Dangosodd dadansoddiad gwahaniaethol cynhwysfawr o'r data proteomig [86] fod metformin yn rheoli sawl llwybr, yn enwedig diraddio asidau amino cadwyn canghennog, y cylch sitrad, glycolysis, a metaboledd pyruvate. Gwelwyd cynnydd mewn cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), ac roedd gwrthocsidyddion yn atal effeithiau bach y cyffur ar hyd oes yn llwyr. Fel y cyswllt coll rhwng cynhyrchu ROS a'r cynnydd mewn hyd oes, nodwyd y perocsiredocsin PRDX-2. Mae peroxiredocsinau (EC1.11.1.15) yn deulu o berocsidasau sydd hefyd yn gweithredu fel moleciwlau signalau [87]. Pan gafodd y genyn dirprwy-2 ei ddileu, nid oedd metformin bellach yn achosi bywyd hirach ond yn lladd y mwydod.

Nodwyd y broses gyfan fel y llwybr "mitohormet-ic". Dangosodd arbrofion gyda mitocondria ynysig a metformin 25mM ataliad llwyr

o fflwcs O2 cymhleth a yrrir gan I a mwy o gynhyrchiad ROS. O ganlyniad, byddai rhywun yn disgwyl cyfraddau resbiradaeth isel a llai o gynhyrchu gwres. Roedd cyfraddau resbiradaeth sylweddol is wedi'u hadrodd o'r blaen gyda metformin 50mM wedi'i gymhwyso am ddim ond 30 munud [88]. Pan gyffuriwyd mwydod (a'u bwyd) â metformin 50mM am 48h [86], gwelwyd cynnydd mewn resbiradaeth, yn ogystal â chynhyrchiad gwres o ganlyniad i'r ymateb "mitohormetic".

I grynhoi, mae'r awduron yn awgrymu bod effeithiau uniongyrchol metformin ond yn syndod nad yw crynodiadau metformin wedi'u mesur mewn anifeiliaid.

Mae Metformin yn Gweithredu trwy'r Llwybr Lysosomaidd Tra bod prif darged (wedi'i bostio) metformin yn y llyngyr ar gyfer y mecanwaith mitohormetic [86] yn gymhleth mitocondriaidd I, mae cyhoeddiad arall [89] yn ffafrio lysosomau. Estynnodd Metformin(50mM) fywyd o 30 i 40 diwrnod ac actifadu (ffosfforyleiddiad) ortholog AMPK (AAK-2). Astudiwyd amrywiaeth o fwtaniaid, gan gynnwys heterosygotau daf-15 (protein cysylltiedig â rheoliadol o mTOR [RAPTOR]) a phedwar mwtant colli swyddogaeth (trwy -3 [is-uned o'r V-ATPase Vo parth], trwy-12 [is-uned parth V-ATPase Vi], Imtr-3 [is-uned LAMTOR 3 o Ragulator], ac rwy'n-2 [is-uned LAM-TOR2 o Ragulator ]). Roedd gan heterosygotau daf-2 per se hyd oes hir, a gynyddwyd ymhellach gan metformin. Methodd pob un o'r mutants lysosomal i gynyddu eu hyd oes. Roedd mutants heb orthologau LKB1 (par-4) neu echelin (Axl-1) hefyd yn anymatebol. Daeth yr awduron i'r casgliad bod ymestyn hyd oes a achosir gan metformin trwy atal mTORC1 ac actifadu AMPK trwy'r llwybr "lysosomaidd". Nodwyd bod y llyngyr sy'n cael eu trin â metformin yn edrych yn iachach (llai o bigmentau oedran) a bod eu ffitrwydd yn lleihau oherwydd oedran (troadau'r corff symud). Ni adroddwyd am y crynodiadau metformin yn y llyngyr. Dadleuodd yr awduron eu bod yn "bwydo" yr anifeiliaid gyda'r cyffur, ond erys y cwestiwn hollbwysig: a yw metformin yn ymestyn oes hir yn C. elegans trwy fynd i mewn i'r anifail neu trwy newid maetholion eu porthiant byw? Mae rheolaethau gyda trimethoprim, bacteria sydd wedi'u trin ymlaen llaw â metformin, neu E. coli marw ar goll.

D.melanogaster: Mae Metformin yn Lleihau Hyd Oes ac yn wenwynig

D. melanogaster yw'r Methuselah ymhlith yr organebau model ar gyfer ymchwil heneiddio [90].dos cistanche tubulosa redditMewn cyferbyniad â'i effaith ar lyngyr, ni chynyddodd metformin hyd oes pryfed gwrywaidd na benywaidd [91]. Mesurodd yr awduron lefelau meinwe'r pryfed â chyffuriau â sbectrometreg màs ac arsylwyd 0.3 milimoles/kg pan gafodd y pryfed 10 mM yn y bwyd. Ysgogwyd AMPK mewn modd sy'n dibynnu ar ddos, ond gostyngodd yr oes gyda chynnydd mewn crynodiadau metformin a lefelau meinwe. Roedd y weithred wenwynig yn arbennig o amlwg mewn pryfed benywaidd ôl-atgenhedlu. Awgrymwyd bod y canlyniadau oes negyddol [90] yn ganlyniadau amodau dietegol optimaidd, ond ni roddwyd unrhyw esboniad am y gwenwyndra.

Mae'r canlyniadau oes a gwenwyndra wedi'u hailadrodd [88] ac mae'r targed ar gyfer gwenwyndra wedi'i nodi fel NHE3, ortholog pry mamalaidd NHE6 (SLC9A6), y protein syndrom Christianson [92], sef un aelod o Nat/ lleoledig endosomal/lysosomaidd Cyfnewidwyr Ht (NHE). Pan brofir pryfed mutant sydd â mewnosodiad elfen P yn yr exon NHE3 cyntaf ac nad oes ganddynt unrhyw mRNA y gellir ei ganfod, maent yn gallu gwrthsefyll yr effeithiau gwenwynig. Yn yr un modd, ortholog C.elegans NHX5 sy'n gyfrifol am y gwenwyndra metformin a welwyd yn ystod y cyfnod larfa cyntaf ar ôl newyn. Nododd yr awduron fod metformin yn rhwystro'r cynnydd yn dibynnu ar amser mewn awtopagosomau ar ôl newynu'r larfa ac awgrymodd fod y cyffur yn atal awtophagi. Er na adroddwyd am unrhyw fesuriad uniongyrchol o effeithiau metformin ar weithgaredd y cyfnewidydd, cyflwynwyd model wedi hynny lle roedd metformin yn atal V-ATPase o'r endosome / lysosome hwyr trwy eNHE [93].

Gyda'i gilydd, nid oes tystiolaeth bod metformin yn cynyddu hyd oes Drosophila, ond mae'n wenwynig. Nodwyd y tramgwyddwr mewn gwenwyndra cyfryngol yn larfa C.elegans a oedd yn llwgu a phryfed wedi'u bwydo'n dda fel NHL. Mae'r cyfnewidwyr hyn yn fwyaf tebygol o fod yn gyfrifol am fireinio pH mewnol yr endo-/lysosomau. Mae NHE6 yn cael ei uwchreoleiddio mewn llygod ar gyfyngiad calorïau ac ar hyn o bryd fe'i trafodir fel targed ar gyfer amrywiol batholegau dynol [92].

Musculus: Ychydig neu Dim Tystiolaeth ar gyfer Cynnydd mewn Hyd Oes

Er ei fod wedi'i ddyfynnu'n eang fel tystiolaeth ar gyfer effeithiau bach {{0}}.1 y cant metformin yn y diet ar hyd oes llygod mewnfrid gwrywaidd hŷn, mae'r erthygl gan Martin-Montalvo et al. [94], yn ogystal â chanlyniadau cynharach a gafwyd gan ymchwilwyr eraill a ddyfynnwyd gan Martin-Montalvo et al. dylid eu diystyru: ni allai Rhaglen Brofi Ymyriadau Heneiddio'r Sefydliad Cenedlaethol ailadrodd y canfyddiadau ynghylch ymestyn yr oes gyda metformin o 0.1 y cant. Cafwyd y canlyniadau negyddol mewn tri lleoliad gwahanol gan ddefnyddio llygod benywaidd a gwrywaidd heterogenaidd yn enetig [95]. Anaml y dyfynnir y canlyniadau negyddol hyn, mae'n debygol gan nad ydynt yn cyd-fynd â barn yr awduron. Canfu'r erthygl [94] estyniad oes sylweddol yn unig mewn llygod C57BL76 gwrywaidd, straen sy'n dueddol o ordewdra ac sy'n hoffi alcohol a narcotics [96], ond nid mewn llygod B6C3F1.

Pwynt arall, sydd efallai hyd yn oed yn bwysicach, i'w ystyried yw'r tymheredd amgylcheddol y cedwir llygod arno (gweler atodiad ar-lein. BoxS1). Tanlinellir hyn gan nifer o arbrofion llygoden gydag amhariad ar signalau secretagog hormon twf. Ar dymheredd ystafell, mae rhywun yn sylwi ar estyniad rhyfeddol o hyd oes a rhychwant iechyd. Fodd bynnag, mae'r gwahaniaethau metabolaidd mawr a phroffiliau mynegiant genynnau bron yn diflannu'n llwyr pan fydd llygod sy'n ddiffygiol o ran yr hormon twf a WT yn cael eu cadw mewn amgylchedd thermoniwtral [97].

Casgliadau, Argymhellion, a Safbwyntiau

Mae'r rhesymeg dros y treialon metformin parhaus neu arfaethedig yn seiliedig bron yn gyfan gwbl ar arsylwadau (cymdeithasau) o fuddion posibl mewn poblogaeth ddiabetig (neu prediabetig). Nid yw ei effeithiolrwydd hyd yn oed mewn carfan o bobl oedrannus sydd mewn perygl wedi'i brofi eto. Mae metformin yn gysylltiedig â risg uwch o fitamin B12 a fitamin B, diffyg, a allai arwain at risg uwch o gamweithrediad gwybyddol [98]. Argymhellir atodiad yn gryf ar gyfer defnyddwyr metformin.

Yr hyn sy'n peri mwy o bryder yw canlyniadau treialon bach lle cafodd effeithiau metformin ar ymatebion metabolaidd i ymarfer corff neu ar ffitrwydd cardio-anadlol eu profi. Mewn treial crossover dwbl-ddall a reolir gan placebo gyda phynciau ifanc iach, achosodd metformin ddirywiad bach ond sylweddol yn y gallu aerobig mwyaf [99].cistanche แอ ม เว ย์Ymchwiliodd treial dwbl-ddall, a reolir gan blasebo gydag oedolion hŷn ag un ffactor risg ar gyfer T2, effeithiau metformin a 12 wythnos o ymarfer aerobig[100]. Yn groes i'r disgwyliadau - sef, byddai effeithiau ymarfer corff a'r cyffur yn gaethiwus - "gwnaeth metformin y cynnydd mewn sensitifrwydd inswlin corff cyfan ac ataliodd y cynnydd trwy ymarfer corff mewn resbiradaeth mitocondriaidd cyhyrau ysgerbydol.faint o cistanche i'w gymryd"Bydd canlyniadau treial (ail-bwrpas) MASTERS (NCT02308228; Metformin i Ychwanegu Ymateb Effeithiol Hyfforddiant Cryfder mewn Pobl Hŷn)[100] yn addysgiadol. Mae MASTERS yn profi'r ddamcaniaeth bod triniaeth hirdymor unigolion hŷn â metformin yn ychwanegu at yr effeithiau. o ymarfer ymwrthedd, yn enwedig yn y boblogaeth sy'n heneiddio "anymatebydd".

Daw'r erthygl hon o Metformin a Ageing 587 Gerontology 2019; 65: 581-590 DOI: 10.1159/000502257