Microbiome: metabolome yn Datgelu Cyfraniad Echel y Perfedd-Arennau Ar Glefyd yr Arennau

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†et al

Haniaethol

Mae dysbiosis yn cynrychioli newidiadau yng nghyfansoddiad a strwythur cymuned microbiom y perfedd (microbiome), a all bennu'r ffenoteip ffisiolegol (iechyd neu afiechyd). Mae datblygiadau technolegol diweddar ac ymdrechion mewn dadansoddiadau metagenomig a metabolomig wedi arwain at dwf dramatig yn ein dealltwriaeth o'r microbiome, ond yn dal i fod, mae'r mecanweithiau sy'n sail i ryngweithiadau gwesteiwr microbiome perfedd yn y cyflwr iach neu afiach yn parhau i fod yn anodd dod o hyd iddynt ac mae eu hegluro yn ei fabandod. Gall tarfu ar y microbiota perfedd arferol arwain at ddysbiosis berfeddol, camweithrediad rhwystr berfeddol, a thrawsleoli bacteriol. Cynhyrchir tocsinau uremig gormodol o ganlyniad i newid microbiota'r perfedd, gan gynnwys sylffad indoxyl, sylffad p-cresyl, a trimethylamine-N-ocsid, i gyd yn gysylltiedig â phrosesau amrywiolarenafiechydondatblygiad. Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar y cysylltiad pathogenig rhwng microbiota'r perfedd a chlefydau'r arennau (echel y coludd-arennau), gan gwmpasuCKD, neffropathi IgA, nephrolithiasis, gorbwysedd, aciwtarenanaf, haemodialysis, a dialysis peritoneol yn y clinig. Trafodir ymyriadau wedi'u targedu gan gynnwys mesurau probiotig, prebiotig a symbiotig o ran eu potensial i ailsefydlu symbiosis, a strategaethau mwy effeithiol ar gyfer trinaren afiechydoncleifion yn cael eu hawgrymu. Mae'r mewnwelediadau newydd i ddysbiosis microbiota'r perfedd mewn clefydau arennau yn ddefnyddiol i ddatblygu strategaethau therapiwtig newydd ar gyfer atal neu wanhau afiechydon a chymhlethdodau'r arennau.

Geiriau allweddol:Microbiome, microbiota perfedd, Metabolome,Arennauafiechydon, Probiotics

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cefndir

Mae'r microbiota mewn coluddion dynol iach yn gymuned gymhleth o fwy na 100 triliwn o gelloedd microbaidd ac yn eu plith mae mwy na 1000 o wahanol rywogaethau [1]. Mewn cyflwr iach, mae'r microbau hyn yn byw mewn perthynas gymesur â'u gwesteiwr, gan fodiwleiddio'r system imiwnedd, amddiffyn rhag pathogenau, a rheoleiddio metaboledd mewndarddol carbohydradau a lipidau, gan gyfrannu at y cydbwysedd maethol [2]. Mae'r newidiadau yn y microbiome wedi'u cysylltu'n gynyddol â datblygiad afiechydon amrywiol fel gordewdra, canser, diabetes, clefyd y coluddyn llid, clefyd cardiofasgwlaidd, aarenclefyd[3]. Mae Ffigur 1 yn cyflwyno dysbiosis microbiome y perfedd ar ddylanwad afiechydon amrywiol. Mae dysbiosis mewn microbiota perfedd wedi'i gysylltu â dilyniant amrywiolarenafiechydon[4–10]. Mewn gwirionedd, gwelir dysbiosis yn aml mewn cyflyrau uremig sy'n nodweddiadol o gadw tocsinau uremig, y rhan fwyaf ohonynt yn deillio o eplesu anghydbwysedd metabolion nitrogen. Mae'r tocsinau uremig hyn yn cyfrannu at ddilyniant a chymhlethdodau CKD [11-15].

Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar y cysylltiad pathogenig rhwng microbiota'r perfedd aarenafiechydon (y perfedd -arenechelin), cyffwrdd â CKD, haemodialysis, dialysis peritoneol, imiwnoglobwlin A neffropathi (IgAN), nephrolithiasis, gorbwysedd, ac acíwtarenanaf(AKI) cleifion. Wrth i ni fyfyrio ar yr astudiaethau perthnasol a chrynhoi'r canfyddiadau cronnus, rydym yn dod i nodiant bod prebiotics a probiotegau yn ogystal â'u cyfuniad yn therapïau cynorthwyol pwysig ar gyfer triniaeth CKD. Mae microbiota perfedd dysbiotig yn darparu targed therapiwtig posibl ar gyfer atal neu harneisio cymhlethdodau.

Cymhwyso dulliau microbiome-metabolome perfedd i astudio microbiota'r perfedd

Mae sefydlu technolegau dilyniannu cenhedlaeth nesaf datblygedig, gan gynnwys metagenomeg a dadansoddiad dilyniant RNA ribosomaidd (rRNA) 16S, wedi hwyluso dadansoddi nifer llawer mwy o ficro-organebau'r perfedd. Mae gan y ddau ddull eu manteision unigryw eu hunain. Mae dilyniannu metagenomig wedi'i anelu at benderfynu "beth allant ei wneud" trwy ddilyniannu'r holl DNA a echdynnwyd yn y sampl ar hap [16], tra bod dadansoddiad rRNA 16S yn fwy defnyddiol i ddod o hyd i "pwy sydd yna?" trwy ddilyniannu'r genyn rRNA 16S cadw sy'n bresennol ym mhob bacteria [17]. Mae dadansoddiad swyddogaethol gan fetagenomeg dryll yn dibynnu'n fawr ar ein gwybodaeth sylfaenol o sut mae dilyniannau genynnau yn codio ar gyfer swyddogaethau ensymatig neu swyddogaethau eraill, ac mae cronfeydd data metabolaidd fel KEGG a MetaCyc yn adnoddau gwych yn hyn o beth. Mae Ffigur 2 yn crynhoi rhai o'r methodolegau a ddefnyddiwyd wrth astudio'r microbiome. Er gwaethaf rhai datblygiadau mewn llifoedd gwaith dilyniannu microbiomau, mae llawer o heriau yn wynebu ymchwil microbiome perfedd. Mae'r ddealltwriaeth gyfyngedig o swyddogaeth ficrobaidd mewn achosion o glefydau yn rhwystr difrifol i gynhyrchu damcaniaethau ynghylch cysylltiadau mecanistig cymhleth rhwng microbiome'r perfedd a chlefydau. Gallai metabolomeg te ddarparu rhywfaint o wybodaeth bwysig ym microbiome y perfedd.

Diffiniwyd metabolomeg fel "mesur meintiol o ymateb metabolaidd amlbarametrig deinamig organebau byw i ysgogiad pathoffisiolegol neu addasiadau genetig" [18-21]. Fel offeryn pwysig ar gyfer deall swyddogaeth microbiota perfedd, mae metabolomeg wedi dod i'r amlwg fel dull systematig o ymdrin â metabolion mewndarddol pwysau moleciwlaidd isel a gallant archwilio eu newidiadau yn dilyn afiechyd, amlygiad gwenwynig, neu amrywiad genetig [22-24]. Mae sbectrosgopeg cyseiniant magnetig niwclear proton a dulliau sy'n seiliedig ar sbectrometreg màs yn offer dadansoddol mawr ar gyfer ymchwil metabolomeg [24, 25]. Fel platfform dadansoddol pwerus, yn ddiweddar, mae metabolomeg wedi'i gymhwyso'n eang i hwyluso diagnosis a phrognosis amrywiol glefydau, darganfod biomarcwr, datblygiad fferyllol, a gwerthuso effeithiolrwydd cyffuriau / gwenwyndra [26-31]. Mae metabolomeg wedi'i ddefnyddio'n helaeth mewn astudiaethau o glefydau arennau amrywiol [18-20]. Serch hynny, prin yw'r defnydd o metabolomeg ar samplau o glefydau'r arennau sy'n dylanwadu ar y perfedd. Mae astudiaeth o'r fath yn hanfodol ar gyfer deall y cysylltiadau rhwng microbiota'r perfedd a chlefydau'r arennau.

Ar y cyfan, mae babandod mewn microbiome perfedd a data metabolome yn galw am yr angen i hybu ein dealltwriaeth o fecanweithiau a ffenoteipiau mewn cysylltiadau rhwng microbiota perfedd a chlefydau arennau trwy ymchwil aml-omeg.

Yr echelin perfedd-arennau crosstalk waelodol

Microbiome y perfedd fel ffynhonnell bosibl o docsinau uremig

Yn draddodiadol, caiff tocsinau uremig eu categoreiddio yn seiliedig ar y nodweddion ffisigocemegol sy'n effeithio ar eu clirio yn ystod dialysis. Roedd Tese yn cynnwys moleciwlau sy'n toddi mewn dŵr isel (pwysau moleciwlaidd < 500="" da),="" moleciwlau="" canol="" mwy="" (pwysau="" moleciwlaidd=""> 500 Da), a moleciwlau wedi'u rhwymo â phrotein. Gellir dosbarthu tocsinau uremig hefyd ar sail eu tarddiad: mewndarddol (metabolaeth mamalaidd), alldarddol (diet), neu ficrobaidd. Ar hyn o bryd, mae tocsinau uremig sy'n deillio o'r perfedd hysbys yn cynnwys sylffad indoxyl, sylffad p-cresyl, asid asetig indole, TMAO, a ffenylacetylglutamine; canfyddir bod y rhain yn gysylltiedig â chlefydau cardiofasgwlaidd, marwolaethau mewn CKD, a gwenwyndra organau terfynol eraill.

Mae sylffad indoxyl ac asid asetig indole yn cael eu cynhyrchu gan fetaboledd tryptoffan dietegol [32, 33]. Mae tryptoffan yn cael ei fetaboli i indole gan dryptoffanase bacteria berfeddol fel Escherichia coli; ar ôl amsugno berfeddol, indole yn sulfated i sylffad indoxyl yn yr afu. Mae sylffad indoxyl fel arfer yn cael ei ysgarthu mewn wrin; ni ellir ei lanhau'n effeithlon gan haemodialysis confensiynol oherwydd ei gysylltiad rhwymol uchel ar gyfer albwmin [34].

Mae sylffad p-Cresol/p-cresyl yn cael ei gynhyrchu o gataboledd ffenylalanin a thyrosin gan facteria anaerobig yn y perfedd. Mae p-Cresol yn cael ei gyfuno gan ficrobau berfeddol i sylffad p-cresyl a p-cresyl glucuronide. Mae p-Cresyl sulfate yn tocsin oherwydd ei grynodiad cylchredeg uchel a'i effaith biocemegol ar y corff [35]. Mae p-Cresol wedi'i gyfuno hefyd yn yr afu yn ogystal ag y gall gystadlu â senobiotigau sydd â naill ai strwythur tebyg neu leiogrwydd yn eu strwythur ysgerbydol, a all yn ei dro effeithio ar eu proffiliau ffarmacocinetig / ffarmacodynamig cyfatebol (gan gynnwys gwenwyndra / effeithiau andwyol) [25] .

Mae TMAO yn fetabolyn gwenwynig sy'n deillio o'r perfedd o fetabolaeth bacteriol aminau cwaternaidd sy'n cynnwys betaine, l-carnitin, neu phosphatidylcholine sy'n rhyddhau trimethylamine [36]. Mae trimethylamine yn cael ei amsugno a'i drawsnewid i TMAO gan ensymau monooxygenase flavin yn yr afu. Yn wahanol i'r metabolion gwenwynig sy'n gysylltiedig â phrotein fel sylffad indoxyl a sylffad p-cresyl, gellir tynnu TMAO yn effeithlon trwy ddialysis.

Mae Phenylacetylglutamine yn gynnyrch microbaidd colonig arall, a gynhyrchir o eplesu ffenylalanin. Mae microbau'n metaboleiddio ffenylalanîn i asid ffenylacetig, sy'n cael ei gyfuno â glutamine i ffurfio ffenylacetylglutamine. Fel TMAO, gellir ei ddeiallysu. Dangoswyd bod y cyflwr uremig yn achosi newidiadau ym microbiota'r perfedd. Er nad oes unrhyw wahaniaethau sylweddol yng nghyfanswm y micro-organebau, mae erydiad y bacteria aerobig gan y bacteria anaerobig (yn enwedig Lactobacillus a Bifidobacterium) wedi'i ddisgrifio [37, 38]. Roedd y cynnydd mewn bacteria anaerobig yn hyrwyddo diraddio cyfansoddion nitrogen yn y cyflwr uremig dirywiol [39].

Dysbiosis microbiota'r perfedd a chamweithrediado rwystr coludd-epithelaidd

Mae'r epitheliwm berfeddol yn haen sengl o gelloedd epithelial colofnol sy'n gwahanu'r lumen berfeddol o'r lamina propria sylfaenol [40]. Mae'n chwarae rhan bwysig mewn amsugno maetholion ac mae'n rhwystr naturiol sy'n atal neu'n atal trawsleoli systemig o bathogenau, ac antigenau [40]. Mae'r celloedd hyn wedi'u rhwymo at ei gilydd gan gyffyrdd tynn, gan ffurfio cymhleth amlswyddogaethol fel sêl rhwng celloedd epithelial cyfagos [40]. Mae bacteria probiotig yn gwella swyddogaeth rhwystr epithelial berfeddol mewn anifeiliaid a phobl [41]. Arweiniodd trin monolayers celloedd epithelial dynol â metabolion o fabanod Bifidobacterium at gynnydd mewn proteinau cyffordd tynn ZO-1 ac occludin ond eto gostyngiad o claudin-2, o hyn ymlaen nodwyd detholusrwydd y gyffordd dynn [42]. Ar ben hynny, mae bacteria cymesurol yn helpu i gynnal y rhwystr epithelial berfeddol trwy atal llid berfeddol [43].

Yn gyntaf, mae wrea yn cael ei hydrolysu gan urease i gynhyrchu amonia a charbamad sy'n dadelfennu'n ddigymell i gynhyrchu ail foleciwl amonia a bicarbonad. Yna mae amonia yn cael adwaith asid-bas gyda dŵr i gynhyrchu amoniwm hydrocsid. Mae wrea gwaed yn tryledu i lumen y perfedd a chafodd ei fetaboli gan urease sy'n deillio o facteria, gan gynhyrchu NH3 sy'n cael ei hydrolysu i NH4OH, sy'n erydu'r rhwystr epithelial [38, 44]. Ysgogodd hyn ymhellach y mewnlifiad o leukocytes, a ysgogodd yr ail fecanwaith lle'r oedd llid lleol a chynhyrchu cytocin yn achosi tynnu'n ôl a endocytosis y proteinau cyffordd dynn trawsgellog (claudins ac occludin) [45]. Fel y soniwyd uchod, roedd SCFA o facteria'r perfedd yn ffynhonnell faethol bwysig ar gyfer enterocytes, ac yn ddamcaniaethol, roedd newid yn y boblogaeth facteriol yn peryglu iechyd y rhwystr epithelial.

Microbiome perfedd mewn cleifion â chlefydau arennau

Roedd clefydau'r arennau'n gysylltiedig â thagfeydd yn y wal berfeddol, oedema wal berfeddol, trafnidiaeth colonig araf, asidosis metabolig, defnydd aml o wrthfiotigau, bwyta llai o ffibrau dietegol, a chymeriant haearn yn y geg, sy'n effeithio ar gyffyrdd tynn y coluddyn, yn arwain at fwy o athreiddedd a rendrad coluddol. trawsleoli cynhyrchion metabolig bacteriol ar draws y rhwystr berfeddol [46-49]. O ganlyniad, mae ymateb imiwn yn cael ei ysgogi [46]. Mae'r ymateb imiwn yn esbonio'r llid systemig sy'n cyfrannu at glefyd yr arennau sy'n dirywio [3, 50]. Ar ben hynny, arweiniodd y secretion wrea gastroberfeddol cynyddol at ddysbiosis microbiota perfedd a mwy o ffurfio amonia gwenwynig. Yn ogystal, cyfrannodd ychwanegiad wrea mewn dŵr yfed at newid mewn microbiota perfedd bacteriol [51]. Roedd Ffigur 3 yn cyflwyno cyfraniad echelin y coludd-arennau ar ffibrosis arennol trwy ddysbiosis microbiota'r perfedd a dadreoleiddio metabolion mewndarddol.

Microbiota perfedd mewn CKD

Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod microbiome y perfedd wedi'i newid mewn cleifion â CKD. Roedd tua 190 o unedau tacsonomig gweithredol microbaidd (OTU) yn sylweddol wahanol o ran digonedd pan gymharwyd microbiome perfedd cleifion â chlefyd arennol cam olaf (ESRD) â rheolaethau iach [52]. Pennwyd niferoedd is o deuluoedd Lactobacillaceae a Prevotellaceae (mae'r ddau yn cael eu hystyried yn ficrobiota colonig arferol) a rhywogaethau Enterobacteria ac Enterococci 100 gwaith yn uwch (sydd fel arfer yn bresennol mewn cyfran is) mewn cleifion CKD [52]. Roedd nifer y bacteria aerobig, gan gynnwys y rhywogaethau Enterococci ac Enterobacteria, yn uwch mewn cleifion ag ESRD nag mewn rheolaethau iach [53]. Cyfrannodd dysbiosis microbiota perfedd mewn cleifion â CKD at grynodiad tocsin uremig uchel a oedd yn ei dro yn hyrwyddo dilyniant CKD [54, 55]. Digwyddodd anghydbwysedd microbiota perfedd yn CKD yn feintiol ac yn ansoddol, yn aml yn cyd-fynd â chynnydd mewn Lachnospiceae, Enterobacteriaceae, a rhai Ruminococcaceae, a gostyngiad mewn rhai rhywogaethau Prevotellaceae, Bacteroidaceae, ac yn benodol Lactobacillus a Bifidobacterium [56]. Gostyngwyd swm absoliwt cyfanswm y bacteria yn sylweddol mewn cleifion ESRD. Roedd Prevotella yn gyffredin mewn rheolaethau iach tra bod Bacteroides wedi'i gyfoethogi mewn cleifion ESRD. Gostyngwyd bacteria sy'n cynhyrchu te butyrate, gan gynnwys Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus, a Prevotella, mewn cleifion ESRD [57].

Nododd ein hastudiaethau ymhellach fod dadreoleiddiadau straen a llid ocsideiddiol yn gysylltiedig ag aflonyddwch metaboleddau asid amino serwm, lipid, purin a lipid yn CKD [58, 59], sy'n gysylltiedig â metaboledd microbiota perfedd. Yn ogystal, mae astudiaethau clinigol diweddar wedi dangos bod triglyseridau gwaed a lefel HDL-colesterol ac ymateb metabolaidd rhagweledig i ddeiet a chyffuriau yn gysylltiedig â chyfansoddiad microbiota perfedd [60]. Nam

cyfrannodd swyddogaeth arennol a dysbiosis microbiota perfedd at fwy o TMAO mewn cleifion CKD [61]. Gweinyddwyd samplau fecal gan gleifion CKD a rheolaethau iach i lygod C57BL/6 a gafodd eu trin â gwrthfiotigau, ac roedd gan y llygod a gafodd microbiota perfedd gan gleifion CKD TMAO plasma sylweddol uwch a chyfansoddiad microbiota perfedd gwahanol na'r llygod cymharol [61]. Yn ogystal, cafodd amonia ei fetaboli o wrea gan urease microbaidd. Gallai amonia amharu'n aruthrol ar strwythur a swyddogaeth rhwystr epithelial berfeddol, gan arwain at drawsleoli tocsinau uremig sy'n deillio o'r perfedd, antigenau, endotocsin, ac organebau/cynhyrchion microbaidd berfeddol i gylchrediad [44, 62, 63]. Roedd sylffad indoxyl a sylffad p-cresyl yn gysylltiedig â biomarcwyr llidiol cynyddol mewn cleifion CKD cam 3-4, megis glutathione peroxidase a interleukin-6 [64]. Datgelodd astudiaeth arall fod 19 o deuluoedd microbaidd a oedd yn dominyddu mewn cleifion ESRD, 12 yn meddu ar urease (clefyd Alteromona, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaeudaceae, Xanthoomonaceae, Xanthoomonaceae, Xanthoomonaceae, Xanthoomodaceae, Xanthoomonaceae, Xanthoomodaceae), uricase (Cellulomonadaceae, Mic- rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae a theuluoedd Polyangiaceae), ac roedd gan 3 ensymau sy'n ffurfio indole a p-cresyl (hy tryptophanase â theuluoedd: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae, a6obacteriaceae). Prevotellaceae a Lactobacillaceae, y ddau deulu sy'n meddu ar SCFA(butyrate) yn ffurfio ensymau, ymhlith y pedwar teulu microbaidd a ddisbyddwyd mewn cleifion ESRD [65].

Yn seiliedig ar fetabolomeg, dangosodd ein hastudiaethau blaenorol fod tarfu ar asid amino, lipid, metaboleddau purin mewn serwm [66-70] yn ogystal â metaboleddau asid bustl a ffosffolipid mewn feces yn gysylltiedig â llygod mawr CKD [71, 72]. Arweiniodd tarfu ar y rhwystr berfeddol yn CKD at drawsleoli tocsinau uremig sy'n deillio o facteria i'r cylchrediad systemig, gan achosi llid ac ysgogiad leukocyte. Gan ddefnyddio dulliau metabolomeg, dangosodd ein hastudiaethau blaenorol fod y dadreoleiddio o straen ocsideiddiol a llid yn gysylltiedig ag aflonyddwch asid amino serwm, methylamine, purin, a metaboleddau lipid mewn cleifion â CKD [31, 73-75].

Microbiota perfedd mewn cleifion ar haemodialysis a dialysis peritoneol

Trwy ddisodli swyddogaeth ysgarthol yr arennau, bwriedir dialysis i ddileu'r cymhleth symptomau a elwir yn syndrom uremig. Mae hemodialysis wedi gwneud goroesiad yn bosibl i fwy na miliwn o bobl ledled y byd sydd ag ESRD â swyddogaeth arennau cyfyngedig neu ddim swyddogaeth arennau [76, 77]. Trwy ddulliau metabolomeg, nododd ein hastudiaethau blaenorol fod y tocsinau uremig a'r cynhyrchion gwastraff mewn haemodialysis wedi dileu nifer fawr o fetabolion a nodwyd ac nad ydynt wedi'u nodi eto [78]. Dangosodd dadansoddiad micro-araeau ffi-enetig ficrobiome perfedd cleifion ESRD â hemodialysis a'u cymharu ag unigolion iach, gan ddangos cynnydd mewn Proteobacteria (Gamaproteobacteria yn bennaf), Actinobacteria, a Firmicutes (yn enwedig is-ffylwm Clostridia) [52]. Fodd bynnag, dangosodd cleifion haemodialysis biomarcwyr llidiol uwch a thocsinau uremig na chleifion nad ydynt yn ddialysis [79]. Roedd cydberthynas gadarnhaol rhwng interleukin-6 a MCP-1, dau fiofarcwr llidiol, â sylffad indocsyl a sylffad p-cresyl [79]. Arweiniodd y lefelau is o docsinau uremig at fynegiant gostyngol o fiomarcwyr llidiol [80]. Cymharwyd microbiome'r perfedd mewn cleifion pediatrig sy'n cael haemodialysis â rhai unigolion iach [81]. Cynyddwyd bacterioidau yn sylweddol tra bod Proteobacteria wedi gostwng yn sylweddol mewn cleifion haemodialysis o'i gymharu ag unigolion iach [81]. Yn ogystal, dangosodd y dadansoddiad fecal fod cleifion dialysis yn dangos nifer llai o facteria y gallwn gynhyrchu'r SCFA butyrate [65].

Disgrifiodd un astudiaeth ostyngiad mewn Firmicutes perfedd ac Actinobacteria, yn enwedig Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum, a Lactobacillus paracasei mewn cleifion dialysis peritoneol [82]. Yn gyffredinol, roedd cleifion â CKD yn arddangos gwladychu coluddol is o rywogaethau Bifidobacterium a Lactobacillus [56]. Felly, roedd llai o boblogaethau ac amrywiaeth Lactobacillus a Bifdo- bacteriwm mewn cleifion dialysis peritoneol yn gysylltiedig â nifer o effeithiau andwyol. Dangosodd cleifion dialysis peritoneol pediatrig ddigonedd cymharol is o facteria perfedd o fewn y Firmicutes ac Actinobacteria, tra bod y Proteobacteria wedi cynyddu'n sylweddol [81]. Roedd y cynnydd mewn Proteobacteria (bacteria ocsideiddio haearn) yn gysylltiedig ag ychwanegiad haearn llafar mewn cleifion dialysis peritoneol. Yn ogystal, roedd cleifion dialysis peritoneol yn gwella amsugno coluddol glwcos o'r dialysis dialysis peritoneol a oedd yn hyrwyddo bacteria eplesadwy glwcos Enterobacteriaceae [81]. O ystyried trawsleoli microbiota perfedd i'r ceudod peritoneol, rhagdybiwyd bod y cynnydd mewn Enterobacteriaceae yn gyfrifol am ddatblygiad peritonitis mewn cleifion dialysis peritoneol gan fod y teulu Enterobacteriaceae yn cyfrif am hyd at 12 y cant o'r holl gyfnodau peritonitis yn y cleifion hyn [83].

Microbiota perfedd yn IgAN

Gan fod imiwnoglobwlin A (IgA) i'w gael yn eang yn system imiwnedd mwcosol y perfedd, mae dysbiosis microbiota perfedd yn chwarae rhan yn pathogenesis IgAN [55]. Fe wnaeth heintiau bacteriol cronig a dysbiosis microbiota'r perfedd wella celloedd epithelial i secretu ffactorau sy'n ysgogi celloedd B a ligand sy'n achosi ymlediad a gyflymodd orgynhyrchu IgA. Yn ogystal, canfuwyd dysbiosis microbiota perfedd yn IgAN [55]. Ymchwiliwyd i wahaniaethau unigryw mewn microbiota perfedd a chyfansoddiad metabolome mewn cleifion ag IgAN a rheolaethau iach [84, 85], a newidiwyd microbiota'r perfedd a metabolion wrinol (gan gynnwys asidau amino rhad ac am ddim a metabolion anweddol organig) yn sylweddol rhwng cleifion â chynydd a rhai nad ydynt yn gleifion. dilynwr IgAN [86]. Tybiwyd bod yr asidau amino di-serwm uchel a gyfrannodd at batholeg IgAN o bosibl yn gysylltiedig ag amsugno llai o broteinau gastroberfeddol, a oedd yn ôl pob tebyg yn gwella proteolysis microbaidd, yn newid microbiota, ac yn cyfrannu at lefel p-cresol fecal uchel. Roedd y cysylltiad posibl rhwng lipopolysaccharides bacteriol a hypo galactosylation IgA yn bodoli. Gallai lipopolysaccharid bacteriol ysgogi ymateb llidiol systemig ac roedd lipopolysaccharides yn ymwneud â gorgynhyrchu a hypogalactosylation IgA1, y pathogenesis pwysig sy'n gysylltiedig ag IgAN [87].

Microbiota perfedd mewn nephrolithiasis

Mae nephrolithiasis yn glefyd cymhleth a allai gael ei achosi gan ffactorau amgylcheddol genetig a gwahanol. Mae cerrig arennau yn ddyddodion bach sy'n cronni yn yr arennau, wedi'u gwneud o galsiwm, ffosffad, a chydrannau eraill o fwydydd. Mae hyperoxaluria yn ffactor risg pwysig ar gyfer ymddangosiad nephrolithiasis gan fod 75 y cant o gerrig yn yr arennau yn cynnwys calsiwm oxalate [88]. Gan fod y corff dynol yn dibynnu'n bennaf ar ficrobiota perfedd ar gyfer homeostasis oxalate, mae tramorwyr Oxalo-bacteria wedi denu sylw mewn meddygaeth [89]. Dangosodd Te Oxalobacterformigenes, fel bacteriwm diraddio oxalate yn y llwybr berfeddol, fanteision iechyd trwy homeostasis asid oxalig [90]. Dangoswyd perthynas wrthdro rhwng cerrig arennol rheolaidd a chytrefu berfeddol ag Oxalobacterformigenes, a oedd yn lleihau'r crynodiad oxalate a oedd ar gael i'w amsugno ar gyfraddau cyson yn y coluddyn. Gallai oxalobacterformigenes leihau ysgarthiad oxalate mewn wrin a diogelu rhag ffurfio cerrig arennau calsiwm oxalate [91, 92]. Ar ben hynny, cymerodd microbiome y perfedd ran yn y pathoffisioleg o ffurfio cerrig arennau [92]. Roedd gan gleifion â nephrolithiasis microbiota perfedd unigryw o'i gymharu â rheolaethau iach [93]. Bacteroides spp. yn fwy niferus mewn ffurfwyr cerrig aren tra bod Prevotella spp. yn fwy helaeth yn y rheolaethau iach [93].

Yn ogystal, cynhyrchwyd asid cyanwrig o melamin yn y perfedd trwy drawsnewidiad microbaidd ac roedd yn rhan annatod o'r cerrig arennau sy'n gyfrifol am wenwyndra arennol a achosir gan melamine mewn llygod mawr [94]. Wedi hynny, canfuwyd Klebsiella mewn feces a gallai drosi melamin i asid cyanwrig yn uniongyrchol. Roedd llygod mawr a gytrefwyd gan Klebsiella terrigenous yn dangos neffrowenwyndra a achosir gan felamin yn gwaethygu [94]. Roedd y data sydd ar gael ar hyn o bryd yn cefnogi y gallai trin bacteria yn y perfedd ddarparu therapi newydd i gleifion â cherrig yn yr arennau yn y dyfodol.

Microbiome perfedd mewn pwysedd gwaed uchel

Datgelodd cleifion â phwysedd gwaed systolig uchel a CKD gyfansoddiad bacteriol wedi newid a llai o gyfoeth bacteriol [95]. Mae digonedd y microbau perfedd, Firmicutes a Bacteroidetes, yn gysylltiedig â phwysedd gwaed uwch mewn sawl model o orbwysedd [96]. Dywedwyd mai un o brif gydrannau'r llwybr arogleuol mewn arennau, Olfr78, oedd derbynnydd arogleuol a fynegwyd yn y cyfarpar juxtaglomerwlaidd arennol, lle'r oedd yn cyfryngu secretiad renin mewn ymateb i SCFAs. Roedd SCFAs yn gynhyrchion terfynol eplesu gan y microbiota perfedd a chawsant eu hamsugno i'r cylchrediad [97]. Cysylltiad posibl arall rhwng microbiota'r perfedd a gorbwysedd oedd metaboledd microbiota perfedd colin a phosphatidylcholine, a oedd yn metaboleiddio tri-methylamine i TMAO. Mae trimethylamine yn doreithiog mewn cig coch a gellir ei fetaboli gan ficrobiota berfeddol o l-carnitin dietegol, a gellir ei fetaboli ymhellach i TMAO ac atherosglerosis cyflym mewn llygod [98].

Microbiome perfedd mewn anaf acíwt i'r arennau

Yn ddiweddar, nododd sawl astudiaeth y gall microbiota berfeddol reoleiddio AKI. Un mecanwaith posibl oedd gweithredu ad-amddiffynnol SCFAs yn erbyn anafiadau isgemia-atlifiad mewn modelau. Cynhyrchwyd SCFAs ag eiddo gwrth-babanod gan microbiota perfedd [99]. Gwellodd triniaeth gyda thri phrif SCFA (asetad, propionate, a butyrate) gamweithrediad arennol a llai o lid. Ar ben hynny, dangosodd microbiota'r perfedd ddylanwad a rôl ehangach mewn clefydau arennau hunanimiwn trwy ei effeithiau imiwnofodiwlaidd, a adnabyddir gan ei effaith ar bolareiddio is-setiau celloedd T a chelloedd lladd naturiol [32].

Ymyriadau probiotig, prebiotig a synbiotig i wanhau aflonyddwch microbiomau perfedd mewn clefydau arennau

Mae defnyddio probiotegau a prebioteg yn therapiwteg gyffredin. Mae probiotegau yn organebau byw sy'n cael eu llyncu trwy fwyd neu atchwanegiadau a allai hybu iechyd y gwesteiwr. Mae probiotegau yn cynnwys bacteria byw, fel rhywogaethau Lactobacilli, Streptococci, a Bifidobacteria, a allai newid microbiota'r perfedd ac effeithio ar y cyflwr llidiol i gynhyrchu microflora llai pathogenig a thrwy hynny leihau cynhyrchiant tocsinau uremig. Dangosodd treial rhyngwladol peilot mewn cleifion â chamau CKD 3 a 4 ostyngiad sylweddol yn wrea gwaed a gwell ansawdd bywyd ar ôl triniaeth gyda fformiwleiddiad Renadyl o Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus, a Bifidobacterium ymhell dros 6 mis [100]. Fodd bynnag, methodd yr hap-dreial rheoledig dilynol mewn 22 o gleifion â gostwng tocsinau uremig plasma ac ni wellodd ansawdd bywyd [101]. Gellid esbonio'r ychydig fuddion gyda probiotegau gan newidiadau parhaus a achosir gan wremia ym maes biocemegol y perfedd a chyfundrefnau dietegol a meddyginiaethol a arweiniodd at filieu anffafriol ar gyfer y microbiota symbiotig [102]. Er mwyn mynd i'r afael â'r diffyg hwn, ymchwiliodd un treial i'r cyfuniad o therapïau probiotig a prebiotig dros gwrs o 6 wythnos mewn cleifion CKD cyn-dialysis a dangosodd newidiadau serwm p-cresyl sylffad a microbiome perfedd is [103]. Felly mae'r dewis o ficrobau probiotig yn bwysig. Roedd cynnwys bacteria a fynegodd urease gyda'r bwriad o fetaboli wrea perfedd yn achosi'r cynhyrchion cynyddol i lawr yr afon NH3 a NH4OH a hyrwyddo llid y wal berfeddol [102, 104].

Mae prebiotics yn garbohydradau na ellir eu treulio sy'n ysgogi twf a gweithgaredd bacteria perfedd buddiol yn y colon yn ddetholus, fel Bifidobacteria [105]. Mae prebioteg yn hyrwyddo twf rhywogaethau Bifidobacteria a Lactobacilli ar draul grwpiau eraill o facteria yn y perfedd [105]. Roedd p-inulin wedi'i gyfoethogi ag oligofructose prebiotig hefyd yn rheoleiddio colli pwysau, yn atal llid, ac yn gwella swyddogaeth metabolig [105]. Mae serwm p-cresol a sylffad indoxyl yn cael eu gostwng gan gymeriant p-inulin trwy'r geg mewn cleifion haemodialysis [106]. Fodd bynnag, gallai bwydo llygod mawr uremig sy'n cael eu trin â startsh sy'n gwrthsefyll indrawn amylose wella clirio creatinin a lleihau llid a ffibrosis arennol [107]. Fe wnaeth diet ffibr isel wedi'i led-buro neu ddeiet ffibr uchel wella metabolomau mewn serwm, wrin, a hylif berfeddol yn sylweddol ynghyd â dysbiosis isel o ficrobiota perfedd [108]. Roedd startsh gwrthiannol yn cael ei drosglwyddo i'r colon heb ei dreulio ac yn cael ei fetaboli gan facteria i SCFA a oedd yn faetholion pwysig i enterocytes. Roedd ychwanegu at oligofructose-inulin neu startsh gwrthiannol yn gostwng yn sylweddol sylffad indoxyl a sylffad p-cresyl mewn cleifion haemodialysis [106, 109].

Mae synbiotigau yn gyfuniad o driniaethau prebiotig a probiotig. Dangosodd triniaeth gyda Probinul niwtro, triniaeth synbiotig, ostyngiad mewn cyfanswm plasma p-cresol heb wella symptomau gastroberfeddol mewn 30 cam 3-4 o gleifion CKD am 4 wythnos [110]. Dangosodd treial SINERGY ostyngiad mewn serwm p-cresyl sylffad ond nid mewn sylffad indoxyl a newid ffafriol mewn microbiome stôl mewn 37 cam 4-5 o gleifion CKD [103]. Dangosodd triniaeth gyda chyfuniad o straen Lactobacillus casei Shirota a Bifidobacterium breve straen Yakult ynghyd â galactooligosaccharides ostyngiad sylweddol o serwm p-cresol a gwelliant mewn maint ac ansawdd carthion mewn naw claf hemodialysis am 2 wythnos [39]. Yn fwy diweddar, dangosodd astudiaeth aml-ganolfan mewn 42 o gleifion hemodialysis welliant mewn symptomau gastroberfeddol a gostyngodd protein C-adweithiol ar ôl triniaeth 2 fis [111].

Sylwadau i gloi

Mae tystiolaeth gynyddol wedi dangos bod perthynas ddeugyfeiriadol yn bodoli rhwng microbiome lletyol a perfedd mewn cleifion â chlefydau arennau amrywiol. Mae angen dybryd am fwy o astudiaethau i nodweddu microbiome'r perfedd mewn clefydau arennau ymhellach ac archwilio'r berthynas rhwng gwahanol glefydau'r arennau a microbiome'r perfedd. Mae llid y berfedd a chwalfa rhwystr epithelial yn cyflymu trawsleoli systemig o'r tocsinau uremig sy'n deillio o facteria gan gynnwys sylffad indocsyl, sylffad p-cresyl, a TMAO, ac yn achosi anaf straen ocsideiddiol i'r systemau arennau, cardiofasgwlaidd ac endocrin. Yn ddiweddar, mae astudiaeth o echelin y perfedd-arennau wedi agor llwybrau therapiwtig newydd ar gyfer rheoli llid, anaf i'r arennau, ac wremia i atal canlyniadau andwyol mewn cleifion CKD. Gwnaed ymyriadau addawol lluosog i wrthdroi anghydbwysedd microbiota'r perfedd ac arafu datblygiad clefydau'r arennau. Mae'r probiotegau neu eu sgil-gynhyrchion wedi'u cyflogi i ddatblygu ymyriadau arloesol wedi'u targedu gan signalau sy'n perfformio'n well na chyffuriau traddodiadol gyda sgîl-effeithiau amlwg. Gallai dewis rhywogaethau probiotig penodol sydd â swyddogaethau metabolaidd adnabyddus liniaru cyflyrau amrywiol y clefyd. Er enghraifft, gellir defnyddio thermoffiliau Streptococcus i leihau wrea o wremia. Mae angen rhoi sylw i'r ymyriadau hyn a'u harchwilio yn y dyfodol er mwyn dod â'r wybodaeth am y microbiota i fudd ymarferol i gleifion CKD. Fodd bynnag, mae angen archwilio ymyriadau ymhellach mewn treialon mawr cyn y gallant ddod yn therapi sylfaenol i gleifion â chlefydau'r arennau.

Defnyddiwyd metagenomeg te a metabolomeg i ymchwilio i swyddogaeth metabolion mewndarddol pwysau moleciwlaidd isel allweddol sy'n deillio o ficrobiome y perfedd mewn clefydau'r arennau. Mae deall galluoedd metabolaidd microbiota'r perfedd yn bwysig iawn er mwyn egluro eu swyddogaethau ar iechyd a chlefydau. Er bod dadansoddiad dilyniannu rRNA 16S wedi'i ddefnyddio i gynnal arolwg cyfleus o gyfansoddiad a strwythur microbiome'r perfedd, roedd y wybodaeth am eu heffeithiau metabolion wedi'i chyfyngu gan y wybodaeth anghyflawn mewn cronfeydd data genomig bacteriol. Mae dilyniannu metagenomig yn dod â mwy o wybodaeth am y genynnau presennol, ond mae swyddogaethau'r rhan fwyaf o'r genynnau hyn yn parhau i fod yn anhysbys. KEGG a MetaCyc yw'r cronfeydd data mwyaf cynhwysfawr ar gyfer cysylltu grwpiau genynnau orthologaidd ag adweithiau a metabolion. Er mwyn cyflawni cyfuniad mwy effeithiol o ficrobiome a metabolome ar gyfer deall metaboleddau microbaidd y perfedd yng nghyd-destun clefyd yr arennau, mae angen datblygu dulliau integreiddio aml-omig datblygedig. Er mwyn gwella ein dealltwriaeth o botensial swyddogaethol microbiota perfedd sy'n gysylltiedig â gwesteiwr, gallwn lenwi bylchau'r cronfeydd data uchod trwy ddilyniannu genomau, biocemeg heb ei dargedu, ac astudiaethau swyddogaethol. Felly, hyd yn oed gyda'r heriau enfawr hyn, mae astudiaethau cynyddol wedi canfod microbau allweddol a'u ensymau / metabolion fel targedau posibl ymyriadau meddygol yng nghyd-destun clefydau'r arennau. Gyda gwell dealltwriaeth o'r cydadwaith metabolaidd rhwng y microbiome a'r gwesteiwr, gellir archwilio prebiotegau a probiotegau newydd, a bydd triniaeth bersonol o CKD sy'n defnyddio gwybodaeth am ficrobiome y perfedd a'u rhyngweithio â'r gwesteiwr yn dod yn ymarferol.

Mae Cistanche deserticola yn atal clefyd yr arennau, cliciwch yma i gael y sampl

Cyfeiriadau

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Mae microbiota'r perfedd yn hwyluso drifftiau yn amrywiaeth genetig a heintiad firysau bacteriol. Microb Host Cell. 2017; 22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Microbiota perfedd, metabolion, ac imiwnedd gwesteiwr. Nat Parch Immunol. 2016; 16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Rôl gyfrannol microbiota'r perfedd a'u metabolion tuag at gymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Semin Nephrol. 2018; 38: 193-205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormonau perfedd a microbiota perfedd: goblygiadau ar gyfer swyddogaeth yr arennau a gorbwysedd. J Am Soc Hypertens. 2016; 10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Newidiadau microbiome perfedd a metabolome serwm mewn gordewdra ac ar ôl yr ymyriad colli pwysau. Nat Med. 2017; 23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Cesar R, Moesau-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Mae Metformin yn newid microbiome perfedd unigolion â diabetes math 2 naïf o driniaeth, gan gyfrannu at effeithiau therapiwtig y cyffur. Nat Med. 2017; 23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Cydadwaith o eneteg letyol a microbiota'r perfedd sy'n sail i ddechreuad a chyflwyniad clinigol clefyd llidiol y coluddyn. perfedd. 2018; 67: 108-19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Wedi cyflawni pwysedd gwaed a chanlyniadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion risg uchel: canlyniadau o ONTARGET a threialon y tu hwnt i'w gilydd. Lancet. 2017; 389: 2226-37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Iechyd yr arennau byd-eang

2017 a thu hwnt: map ffordd ar gyfer cau bylchau mewn gofal, ymchwil a pholisi. Lancet. 2017; 390: 1888-917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Microbiome perfedd a chlefyd yr arennau: perthynas ddeugyfeiriadol. Pediar Nephrol. 2017; 32: 921-31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Microbiome perfedd mewn clefyd cronig yn yr arennau: heriau a chyfleoedd. Cyfieithiad Res. 2017; 179:24-37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Rôl microbiome'r perfedd mewn wremia: targed therapiwtig posibl. Am J Arennau Dis. 2016; 67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea a nam ar echelin y perfedd-arennau mewn clefyd cronig yn yr arennau. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang Pencadlys, Su W. Mecanweithiau gweithredu a thargedau therapiwtig ffibrosis arennol. J Nephrol Adv. 2018; 1:4-14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Cynhyrchion naturiol ar gyfer atal a thrin clefyd yr arennau. Ffytomeddygaeth. 2018; 50:50-60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr- lich D, Dore J. Cipolwg metagenomig ar ficrobiome ein perfedd. perfedd. 2013; 62: 146-58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AC, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Y prosiect cronfa ddata ribosomaidd (RDP-II): cyflwyno gofod myRDP a data cyhoeddus a reolir gan ansawdd. Asidau Niwcleig Res. 2007; 35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomeg mewn neffrowenwyndra. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomig: mewnwelediad newydd i glefyd yr arennau. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomeg mewn clefyd cronig yn yr arennau. Clin Chim Acta. 2013; 422:59-69.