MicroRNAs mewn Datblygiad Arennau Ac Afiechydon Ⅰ

Rhagymadrodd

Mae microRNAs (miRNAs) yn RNAs bach nongoding mewndarddol sydd fel arfer yn 19-22 niwcleotidau o hyd. Mae'r genom dynol yn cynnwys rhagflaenwyr hairpin anodedig 1917 a 2654 miRNAs aeddfed (1), sy'n rheoleiddio dros 60% o genynnau codio protein dynol (2). Mae MiRNAs yn rheoleiddio mynegiant genynnau ar y lefel ôl-drawsysgrifol, trwy ormes trosiadol ac ansefydlogi mRNA (3-5). Ers darganfod swyddogaeth y miRNA a nodwyd gyntaf, y dangoswyd ei fod yn rheoleiddio penderfyniadau llinach celloedd yn y nematod Caenorhabditis elegans, ym 1993 (6, 7), dangoswyd bod miRNAs yn modiwleiddio prosesau biolegol amrywiol, gan gynnwysmorffogenesis yr arennau. Dadreoleiddio mynegiant miRNAyn amharu ar ddatblygiad cynnar yr arennauac mae wedi'i gysylltu â phathogenesis datblygiadolafiechydon yr arennau. Yn yr Adolygiad hwn, rydym yn crynhoi gwybodaeth gyfredol ar fiogenesis miRNA, swyddogaeth, a thargedu. Yna byddwn yn canolbwyntio ar rôl miRNAs mewn morffogenesis arennau aafiechydon yr arennau datblygiadol, gan gynnwysanomaleddau cynhenido'rllwybr yr arennau a'r wrin(CAKUT) atiwmor Wilms. Ymdriniwyd yn helaeth â meysydd ymchwil diddorol ychwanegol, gan gynnwys rôl miR NAs mewn amrywiaeth o glefydau arennau eraill, megis anaf acíwt i'r arennau (8-10), clefyd yr arennau polycystig (11), a thrawsblaniad aren (10). adolygiadau diweddar eraill. Yn olaf, rydym yn cloi drwy drafod defnyddioldeb miRNAs fel biofarcwyr a allai fod yn newydd ac asiantau therapiwtig.

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

biogenesis miRNA a swyddogaeth

Biogenesis o miRNAs yn dechrau yn y cnewyllyn, lle RNA polymerase II trawsgrifio miRNA-amgodio genynnau i mewn i gapio a thrawsgrifiadau hairpin polyadenylated, a enwir miRNAs cynradd, neu pri-miRNAs (Ffigur 1) ( 12 , 13 ). Yn dibynnu ar eu lleoliad genomig, gall genynnau amgodio miRNA gael eu dosbarthu fel mewn-genig (wedi'u lleoli o fewn intronau genynnau gwesteiwr; cyf. 14) neu intergenig (wedi'u trawsgrifio'n annibynnol ar enyn gwesteiwr a chael eu helfennau rheoleiddio trawsgrifio; cyf. 15). Yn ogystal, mae rhai miRNAs yn bodoli mewn clystyrau ac yn cael eu trawsgrifio fel trawsgrifiadau polycistronic ( 16 ).

Yn dilyn trawsgrifio, mae'r pri-miRNA yn cael ei hollti gan yr ensym tebyg i ribonuclease III DROSHA ynghyd â'r is-uned cymhleth microbrosesydd DGRC8 i mewn i strwythur pin gwallt niwcleotid 70-, a elwir yn gyn-miRNA (17-20). Mae'r RAN protein niwclear allforio 5/GTP-rwymol yn allforio'r cyn-miRNAs i'r cytoplasm (21, 22), lle mae'r cyn-miRNA yn cael holltiad o'i ddolen derfynell gan y RNase III DICER a TRBP (neu TARBP2) i gynhyrchu { {14}}miRNA deublyg niwcleotid yn cynnwys llinynnau canllaw a theithwyr (miRNA: miRNA*, yn y drefn honno). Yn y cam nesaf, mae'r dwplecs miRNA yn cael ei lwytho ar brotein argonaute (AGO) i ffurfio'r RISC (23). Yn dilyn dewis a dad-ddirwyn llinyn y teithwyr, mae'r llinyn teithwyr yn cael ei ryddhau a'i ddiraddio (24), tra bod y llinyn canllaw yn aros yn yr RISC ac yn gyrru adnabyddiaeth mRNA targed trwy baru sylfaen Watson-Crick

Ffigur 1. Biogenesis o miRNAs. Mae genynnau amgodio MiRNA yn cael eu trawsgrifio gan RNA polymerase II yn miRNA cynradd (pri-miRNA). Nesaf, mae cymhleth a ffurfiwyd gan y protein RNA-rhwymo DGRC8 a'r ensym RNase III Drosha yn hollti'r pri-miRNA, gan gynhyrchu rhagflaenydd miRNA (cyn-miRNA), sy'n cael ei allforio i'r cytoplasm trwy exportin 5. Unwaith yn y cytoplasm, mae'r Dicer Mae cyfadeilad /TRBP yn hollti'r cyn-miRNA, gan ryddhau miRNA aeddfed. Yn olaf, mae'r miRNA aeddfed yn cael ei lwytho ar y RISC, gan yrru adnabyddiaeth mRNA targed trwy baru sylfaen Watson-Crick, gan arwain at dawelu genynnau trwy ormes trosiadol neu ddiraddiad mRNA. DGRC8, rhanbarth critigol syndrom DiGeorge 8; RISC, cyfadeilad tawelu a achosir gan RNA; TRBP, TAR RNA-rhwymo protein. Crëwyd gyda BioRender.com.

Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau'n dangos bod y parth ar ddiwedd miRNAs 5′ (a elwir yn ddilyniant hadau, sy'n ymestyn o safleoedd niwcleotid 2 i 7) yn rhyngweithio â rhanbarth penodol yn rhanbarth 3′ heb ei gyfieithu (3′UTR) eu mRNAs targed i gymell gormes trosiadol a/neu farweiddio a dadfeiliad mRNA (3-5). Fodd bynnag, mae safleoedd rhwymo miRNA hefyd wedi'u nodi mewn rhanbarthau eraill, gan gynnwys y 5 'UTR (25, 26), dilyniannau codio (27), a hyrwyddwyr genynnau (28-30). Er bod miRNAs yn gysylltiedig yn bennaf ag ormes genyn, gall upregulation posttranscriptional gan miRNAs hefyd yn digwydd o dan rai amgylchiadau (28, 31-33).

Mae yna nifer o nodweddion unigryw sy'n gysylltiedig â rheoleiddio genynnau miRNA-gyfryngol (34, 35). Yn gyntaf, gall un miRNA dargedu ac atal cannoedd o mRNAs, er yn nodweddiadol i raddau cymharol ysgafn ar gyfer pob targed. Felly, credir bod miRNAs yn gweithredu i fireinio mynegiant genynnau. Fodd bynnag, gan y gall pob mRNA gwmpasu safleoedd rhwymo lluosog ar gyfer yr un miRNAs neu wahanol, mae'r effaith gyfunol ganlyniadol yn fwy grymus (36-38). Ar ben hynny, gall cydrannau lluosog o fewn llwybr signalau a roddir yn cael eu modiwleiddio gan miRNAs unigol neu glystyrau miRNA ( 39 , 40 ). Yn ail, miRNA-gyfryngu gormes yn digwydd yn gymharol gyflym, fel y bloc miRNAs synthesis protein ar y lefel ribosome (41). Yn drydydd, gall miRNAs gael eu crynhoi mewn adrannau isgellog penodol i reoleiddio cyfieithu protein safle-benodol (42, 43). Yn olaf, mae is-set bach o miRNAs yn dominyddu cyfanswm y pwll miRNA mewn gwahanol fathau o gelloedd, gan awgrymu y gallai'r rhain weithredu fel meistr miRNAs (44). Yn unol â'r syniad hwn, mae'n ymddangos bod rhai o'r miRNAs mwyaf toreithiog yn cynnwys y mwyafrif o reoleiddio ôl-drawsysgrifol a gyfryngir gan broteinau AGO mewn llawer o fathau o gelloedd (44, 45). Er enghraifft, mewn dynol anfarwoli embryonig llinell gell arennau (HEK293T), miRNAs a fynegwyd isod Nid yw 100-1000 yn darllen fesul miliwn yn dangos gweithgaredd ataliol gan ddefnyddio llyfrgell synhwyrydd miRNA trwybwn uchel (45).

Mae biogenesis miRNAs o dan reolaeth ofodol ac amserol dynn i sicrhau mynegiant miRNA priodol mewn ymateb i signalau cellog amrywiol. Mae rheoleiddio biogenesis miRNA yn digwydd ar lefelau lluosog, gan gynnwys rhwymo ffactor trawsgrifio i hyrwyddwyr a/neu hyrwyddwyr genynnau miRNA, proses DROSHA o pri-miRNAs, prosesu DICER cyn-miRNAs, methylation RNA, golygu rhagsylweddion miRNA, adenylation, uridylation, Pydredd RNA, a llawer o fecanweithiau eraill. I gael adolygiad manwl, cyfeiriwch at Ha a Kim (46). Yn ddiweddar, mae uwch-wellwyr hefyd wedi dod i'r amlwg fel dosbarth newydd o elfennau rheoleiddiol sy'n rheoli biogenesis miRNA trwy wella trawsgrifio a phrosesu pri-miRNA wedi'i gyfryngu gan DROSHA/DGCR. Ar y cyd â llofnod H3K4me3 eang, mae gweithgaredd uwch-wella yn siapio patrymau a swyddogaethau mynegiant miRNA sy'n benodol i feinwe (47).