MicroRNAs mewn Datblygiad Arennau Ac Afiechydon Ⅱ

Datblygiad yr arennau

Mae'raren mamalaidd(neu metaneffros) yn organ hanfodol sy'n chwarae rhan hanfodol yn yysgarthiad o wastraff metabolig,rheoleiddio cyfaint hylif allgellog, acynnal a chadw electrolytahomeostasis asid-bas. Ar ben hynny, mae'r aren yn cynhyrchu hormonau pwysig, megiserythropoietin, calcitriol,renin, aprostaglandinau(48). Mae gallu swyddogaethol yr aren yn cyd-fynd â nifer y neffronau gweithredol sy'n cael eu ffurfio yn ystod datblygiad yr arennau cyn geni, a elwir hefyd yn waddol neffron. Mae pob aren ddynol yn cynnwys ar gyfartaledd 1,000,000 neffron, er bod y nifer hwn yn amrywio'n sylweddol, gydag amcangyfrifon yn amrywio o 200,000 i 2,000,{{8 }} neffronau (49, 50). Gydaheneiddio,colli cronfa wrth gefn neffron swyddogaetholdigwydd dros amser (51, 52); felly, mae gwaddol neffron isel adeg geni yn gysylltiedig â risg uwch o ddatblygu gorbwysedd a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn ddiweddarach mewn bywyd (53-55). Ar ben hynny, CAKUT, sy'n arwain at lai o waddol neffron a swyddogaeth neffron, yw prif achos methiant arennol mewn plant, gan arwain at afiachusrwydd a marwolaethau sylweddol sy'n gysylltiedig â thrawsblaniad a dialysis (56, 57). Felly, mae gwell dealltwriaeth o'r mecanweithiau cellog a moleciwlaidd sy'n sail i sefydlu rhif neffron a ffurfiant neffron arferol yn rhoi mewnwelediad i ffyrdd newydd o ragweld, atal a thrin clefyd yr arennau ymhlith plant.

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

Datblygiad arennau metaneffrigyn dechrau tua diwrnod embryonig 10.5 (E10.5) mewn llygod a thua'r bumed wythnos o feichiogrwydd mewn pobl (58). Mewn ymateb i signalau anwythol o'r mesenchyme metaneffrig, mae'r blaguryn wreterig yn ymestyn o ben caudal dwythell Wolffian ac yn goresgyn i'r mesenchyme cyfagos (Ffigur 2). Ar yr un pryd, mae morffogenau sy'n deillio o'r blaguryn wreterig yn achosi anwedd yn y mesenchyme metaneffrig i ffurfio'r cap mesenchyme (a elwir hefyd yn epilyddion neffron) o amgylch blaenau'r blaguryn wreterig. Wrth i nephrogenesis fynd yn ei flaen, mae'r blaguryn wreterig yn mynd trwy gylchoedd olynol o ganghennu, ymestyn a gwahaniaethu i gynhyrchu dwythellau casglu'r aren. Mae is-boblogaeth o epilyddion neffron yn mynd trwy drawsnewidiad mesenchymal-epithelial i ffurfio fesiglau arennol, sydd ar ôl polareiddio ac ymestyn yn dod yn strwythurau corff siâp coma a S. Yn olaf, mae rhan distal y corff siâp S yn asio â'r ddwythell gasglu i ffurfio neffron swyddogaethol (59-61). Mae'r corff siâp S yn cael ei wahaniaethu ymhellach i ffurfio'r mathau o gelloedd aeddfed y neffron, ar wahân i'r ddwythell gasglu. Mae celloedd ehedydd stromal llwynog1+ yn ymyl epilyddion neffron ym mharth cortigol neu neffrogenig allanol yr aren sy'n datblygu (Ffigur 2) (62). Credir bod signalau o'r stroma cortigol yn atal ehangiad celloedd yr ehedydd neffron ac yn ysgogi ei wahaniaethu, gan fod abladiad o'r stroma arennol yn arwain at wahaniaethiad epiliwr neffron â nam (63). Mae'r celloedd epil Foxd1+ yn arwain at yr holl gelloedd stromal yn yr aren metaneffrig, gan gynnwys celloedd cortigol arennol a medwlaidd rhyng-raniadol, pericytes, ffibroblastau perifasgwlaidd, celloedd mesangial, a chelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (64, 65). Gall aflonyddwch mewn unrhyw gam o'r broses hon arwain at CAKUT, prif achos CKD plentyndod (66, 67).

Mae'r neffron aeddfed yn cynnwys glomerwlws sy'n gweithredu fel yr uned hidlo a rhan amsugno tiwbaidd yn y cefn sy'n cael ei rannu'n diwbyn troellog procsimol, dolen o Henle, tiwbyn troellog distal, a dwythell gasglu (Ffigur 2). Mae rhwystr hidlo'r glomerwlws (sy'n cynnwys yr endotheliwm â ffenestri, pilen islawr glomerwlaidd, prosesau traed, a diafframau hollt podocytau) yn caniatáu hidlo plasma a hydoddion bach, gan gadw proteinau fel albwmin ac imiwnoglobwlinau yn y gwaed yn ddetholus (68, 69). Yn y cyfamser, mae'r adran ail-amsugno tiwbaidd yn gyfrifol am gynnal cartrefostasis dŵr, adamsugno hydoddion (gan gynnwys sodiwm, potasiwm, calsiwm, ffosfforws, magnesiwm, glwcos, a llawer o rai eraill), ac ysgarthiad asid a gwastraff arall.

MiRNAs yn yr aren sy'n datblygu

Mewn astudiaethau mewn llygod trawsgenig amodol, mae miRNAs wedi dod i'r amlwg fel rheolyddion hanfodol o genesis morffo arennau mewn llinachau celloedd lluosog. Defnyddiodd yr astudiaethau cychwynnol a oedd yn gwerthuso rôl swyddogaethol ar gyfer miRNAs mewn datblygu arennau ddileu Dicer yn amodol (70) mewn gwahanol linachau arennol. Fodd bynnag, gwyddys hefyd fod gan Dicer rolau annibynnol ar miRNA (71), sydd wedi cymhlethu dehongliad y modelau hyn. Mae dileu Dicer yn amodol mewn mesenchyme metaneffrig cynnar neu ehedyddion neffron yn arwain at apoptosis estynedig o ehedyddion neffron, lefelau uwch o'r protein proapoptotig Bim, a rhoi'r gorau i nephrogenesis yn gynamserol (72-75) (Tabl 1). Yn ddiddorol, mae colli mynegiant Bim mewn genitors nephron pro Dicer-ddiffygiol yn lleihau apoptosis ac yn adfer ffurfiant neffron yn rhannol. Dau miRNAs a fynegwyd yn neffron epilyddion, miR-17 a miR-106, a nodwyd fel atalyddion mynegiant BIM (76). Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod miRNAs yn rheoli'r cydbwysedd rhwng goroesiad ac apoptosis mewn ehedyddion neffron er mwyn sicrhau bod nifer cywir o neffronau yn cael eu ffurfio trwy gydol nephrogenesis.

Ffigur 2. Darlun sgematig o gamau datblygiad arennau metaneffrig. Mae arwyddion o'r blagur wreterig yn sbarduno anwedd o'r mesenchyme metaneffrig i ffurfio cap o epilyddion neffron (mesenchyme cap) o amgylch blaenau blagur wreterig. Mae'r cap mesenchyme yn mynd trwy drawsnewidiad mesenchymal-epithelial i ffurfio fesiglau arennol, sy'n datblygu'n ddilyniannol yn gyrff siâp coma a S. Mae'r strwythurau hyn yn cysylltu â'r coesyn blaguryn wreterig, sy'n arwain at y ddwythell gasglu. Mae celloedd ym mharth procsimol y corff siâp S yn gwahaniaethu i gelloedd epithelial arbenigol y corpws arennol aeddfed (hy, podocytes a chelloedd capsiwl Bowman), tra bod celloedd yn y rhannau canol a distal yn gwahaniaethu i segmentau tiwbaidd neffron (tiwbiau procsimol , dolennau Henle, a distal tubules). Crëwyd gyda BioRender.com.

Mae dileu Dicer yn amodol yn y llinach blagur wreterig yn arwain at sbectrwm o annormaleddau sy'n debyg iawn i CAKUT, gan gynnwys dysplasia arennol a datblygu codennau dwythell casglu (73, 77, 78). Mae'n debyg mai terfyniad cynamserol o forffogenesis canghennog (mewn ymateb i fynegiant llai o Wnt11 a c-Ret o'r blaguryn wreterig) yw'r prif ffactor sy'n cyfrannu at ddysplasia arennol (73). Mae dyfodiad systiau yn digwydd tua E15.5 ac mae'n gysylltiedig â diffygion yn hyd cilia cynradd, mwy o farwolaethau celloedd apoptotig, ac amlhau celloedd gormodol (73). Gan fod gan Dicer rolau miRNA-annibynnol pwysig yn y gell, defnyddiwyd dileu amodol Dgcr8 i gadarnhau bod y ffenoteipiau a welwyd mewn modelau dicer-dicer amodol yn wir o ganlyniad i golli miRNAs. Mae anifeiliaid â dilead Dgcr8 yn y neffron distal a deilliadau'r ddwythell gasglu yn datblygu hydronephrosis a chasglu codennau dwythell (79), ffenoteip tebyg i CAKUT sy'n debyg i golli gweithgaredd Dicer yn llinach blagur wreterig.

Dangosodd astudiaethau o ddau grŵp annibynnol fod abladiad Dicer o linach stroma arennol Foxd a'i ddeilliadau yn arwain at sbectrwm o anomaleddau arennol, gyda chanfyddiadau cyson ynghylch arennau hypoplastig, niferoedd glomerwlaidd is, aeddfediad glomerwlaidd annormal, a fasgwlaidd diffygiol. patrwm (80, 81). Er bod y ddau grŵp yn disgrifio ffenoteipiau cydgordiol i raddau helaeth gan ddefnyddio modelau llygoden tebyg, nodwyd dau wahaniaeth amlwg. Roedd Nakagawa et al. gwelwyd diffyg medulla mewnol a papilla, yn ogystal â gostyngiad yn y parth nephrogenic (80). Mewn cyferbyniad, mae Phua et al. dangosodd ehangiad yn y boblogaeth ehedydd neffron a papila arennol wedi'i gadw (81). Roedd Nakagawa et al. cynnig bod y diffygion hyn yn gysylltiedig ag amhariad ar signalau llwybr Wnt, gan arwain at newidiadau mewn mudo celloedd stromal ac ymlediad, oherwydd is-reoleiddio miRNAs celloedd stromal, miR-214, miR-199a{{7} }}p, a miR-199a-3p (80). Mae astudiaeth gan Phua et al. yn awgrymu bod newidiadau mewn rhaglenni apoptotig (gan gynnwys mynegiant estynedig o enynnau effeithydd Bim a p53) yn cyfrannu at ddiffygion ffenotypig (81). Mae'n bosibl y gall gwahaniaethau cefndir genetig a/neu effeithlonrwydd ailgyfuniad Cre-mediated fod yn gyfrifol am y gwahaniaethau y mae'r astudiaethau hyn yn eu disgrifio. Serch hynny, mae'r ffenoteipiau a ddisgrifir yn gyson â rolau amlochrog hysbys stroma arennol yn natblygiad yr arennau, ac mae'r mecanweithiau sy'n sail i'r ffenoteipiau hyn yn debygol o fod yn gymhleth o ystyried natur dileu Dicer. Mae angen astudiaethau pellach sy'n archwilio miRNAs penodol mewn amrywiol isboblogaethau stromal i ddiffinio'n well y mecanweithiau rheoleiddio sydd ar waith.

Mae gwaith mwy diweddar wedi mynd i'r afael â'r cwestiwn o swyddogaeth miRNAs penodol yn yr ehedyddion arennau a neffron sy'n datblygu. Gan ddefnyddio model bôn-gelloedd embryonig dynol, mae Bantounas et al. yn dangos bod ataliad y clwstwr miR-199a~214 yn arwain at glomerwli dysmorffig, tiwbiau procsimol aberrant, mynegiant WT1 gostyngol, a mwy o gapilarïau interstitial mewn organoidau tebyg i arennau (82). Yn ddiddorol, mae dileu miR sy'n ymateb i hypocsia yn fyd-eang yn arwain at ddiffyg neffron sy'n benodol i ddynion (83). Er enghraifft, mae dileu amodol y clwstwr miR-17~92 mewn epilyddion neffron a'u deilliadau mewn llygod yn amharu ar amlhau celloedd epil ac yn lleihau nifer y neffronau sy'n datblygu. O ganlyniad, mae llygod mutant yn datblygu proteinwria, ffibrosis arennol, a swyddogaeth arennol â nam (84). Mae lefelau dadreoleiddiedig y genyn targed miR-17~92 targed, CFTR, yn gysylltiedig ag amlder diffygiol o gelloedd epil a llai o waddol neffron yn y model llygoden hwn (85).

Mae dilyniannu RNA bach (smRNA-Seq) wedi cael ei ddefnyddio fwyfwy i broffilio patrymau mynegiant miRNA ac i ddarganfod rhywogaethau miRNA newydd. Nododd smRNA-Seq o gelloedd mesenchymal nephrogenic E15.5 162 miRNAs anodedig sy'n cael eu mynegi'n wahaniaethol yn y boblogaeth gell hon o'i gymharu ag arennau cyfan a 49 o rywogaethau miRNA newydd (86). Yn ddiddorol, gostyngwyd lefelau miR-200 miRNAs teulu yn sylweddol mewn epilyddion neffron. O ystyried bod aelodau o'r teulu miR-200 yn rheolyddion allweddol pontio mesenchymal-epithelial yn y ddwythell gasglu (87), rydym yn dyfalu y gallai eu mynegiant gael ei reoleiddio'n dynn i sicrhau gwahaniaethu epithelial arferol o epilyddion neffron yn ystod datblygiad yr arennau.

Swyddogaeth MiRNA yn y neffron aeddfed

Yn ogystal â'u gofynion yn ystod datblygiad yr arennau, mae miRNAs yn rheoleiddio nifer o brosesau biolegol yn y prif linellau celloedd sy'n ffurfio'r neffron aeddfed (69, 88-91). Yn unol â hyn, disgrifiwyd mynegiant segment-benodol miRNAs ar hyd y neffron, gan gynnwys miR-143 a miR-195a yn y glomerwlws, miR-107 a miR{{7} }a yn y tiwbyn procsimol, miR-193 a miR-378a yn yr aelod esgynnol trwchus, miR-874 a miR-155 yn y tiwbyn troellog distal, a miR{{ 12}}c yn y ddwythell gasglu (87). Ar ben hynny, mae astudiaethau swyddogaethol mewn adrannau o'r neffron aeddfed yn cefnogi rolau gwahanol ar gyfer miRNAs.

Mae llygod sydd heb Ddicer neu Drosha mewn podocytau yn arddangos proteinwria amlwg, glomerwlosclerosis, a dilyniant cyflym i fethiant yr arennau, yn eilaidd i darfu ar y rhwystr hidlo glomerwlaidd (90-93). Yn silico datgelodd dadansoddiadau fod trawsgrifiadau uwch-reoledig amrywiol mewn glomeruli mutant yn cynnwys dilyniannau targed ar gyfer aelodau teulu miR-30. Fel pob un o'r pedwar miR-30 aelod o'r teulu (miR-30c-1, miR{6}}b, miR-30d, a miR-30c{-30c{ {9}}) fel arfer yn cael eu mynegi'n fawr mewn podocytes, efallai y bydd y miRNAs hyn yn gyfrifol am y podocyte annormal ities ac amharu ar y rhwystr hidlo glomerwlaidd mewn llygod mutant (91).

Er mawr syndod, nid yw dileu Dicer o diwbiau procsimol mamalaidd ôl-enedigol yn effeithio ar ddatblygiad, histoleg na gweithrediad yr arennau ond mae'n amddiffyn rhag isgemia arennol / anaf atdlifiad. Mae llygod mutant yn dangos gwell swyddogaeth arennau, llai o anaf i'r arennau, apoptosis tiwbaidd is, a goroesiad gwell o'i gymharu â'u cyd-lefelwyr sbwriel WT (94). Mae hyn yn debygol o adlewyrchu "swm" effaith dileu miRNAs lluosog yn y tiwbyn procsimol, gan fod gwaith arall wedi dangos ers hynny bod mynegiant miRNAs penodol yn amddiffynnol mewn isgemia arennol / anaf atdlifiad (ee, miR-16 a miR-21; tra bod eraill yn niweidiol (ee, miR-182; cyf. 97).

Er bod miRNAs yn ymddangos yn anhepgor ar gyfer swyddogaeth tiwbyn procsimol, maent yn hanfodol ar gyfer neffronau distal a chasglu homeostasis dwythell (79, 88, 98). Mae casglu anactifadu dwythell-benodol o Dicer a genynnau critigol eraill sy'n gysylltiedig â biogenesis miRNA (gan gynnwys Dgcr8, Ago1, 2, 3, a 4) yn achosi methiant arennol mewn llygod sy'n oedolion oherwydd ffibrosis tubulointerstitial cynyddol a llid rhyng-raniadol (88). Rhagflaenir hyn gan bontio rhannol epithelial-mesenchymal (EMT) o gasglu celloedd dwythell, a is-reoleiddio aelodau teulu miR-200, sy'n atal EMT (88). Yn yr un modd, mae abladiad naill ai Dicer neu Dgcr8 o neffron distal a deilliadau blagur wreterig, yn y drefn honno, yn arwain at annormaleddau arennol a methiant yr arennau (78, 98), sy'n gysylltiedig yn y pen draw ag is-reoleiddio miR-200 aelodau o'r teulu (98). Mae mynegiant cynyddol o genyn targed miR-200 Pkd1 yn y llygod mutant hyn yn tarfu ar tubulogenesis ac yn cynhyrchu strwythurau tebyg i goden (98). Efallai y bydd y gwahaniaethau hyn yn y gofyniad am miRNAs swyddogaethol mewn tiwbiau procsimol a neffron distal / dwythell casglu yn cael eu hesbonio gan ddosbarthiad segmentol miRNAs ar hyd y neffron a dwythell gasglu mewn arennau WT (88).

Mae dileu Dicer mewn celloedd sy'n cuddio'r renin yn y cyfarpar juxtaglomerwlaidd yn arwain at ddiffyg celloedd juxtaglomerwlaidd, lleihau lefelau renin cylchredol gyda gostyngiad dilynol mewn pwysedd gwaed rhydwelïol, llai o swyddogaeth yr arennau, patrwm streipiog o ffibrosis interstitial, ac annormaleddau fasgwlaidd (89). Mae'r gostyngiad mewn celloedd cyfosodglomerwlaidd yn awgrymu bod angen miRNAs aeddfed i gynnal eu ffenoteip. Yn ddiweddarach, nodwyd miR-330 a miR-125b-5p fel ymgeiswyr posibl sydd naill ai'n atal neu'n hyrwyddo, yn y drefn honno, ffenoteip cyhyrau llyfn celloedd cyfunagomerwlaidd (99).

Mae meysydd ymchwil gweithredol eraill ar miRNAs mewn anafiadau acíwt i'r arennau (8-10), clefyd yr arennau polycystig (11), a thrawsblaniad aren (10), wedi cael sylw cynhwysfawr mewn adolygiadau diweddar eraill.

MiRNAs mewn clefydau arennau pediatrig Yn yr adran hon, rydym yn darparu trosolwg o rôl miRNAs mewn clefydau arennau datblygiadol, gan gynnwys tiwmorau CAKUT a Wilms. Mae CAKUT ymhlith y mathau mwyaf cyffredin o gamffurfiadau adeg geni, gan effeithio ar tua 3-7 o bob 1000 o enedigaethau byw (100). Mae tarfu ar ddatblygiad yr arennau a'r llwybr wrinol isaf yn arwain at sbectrwm eang o amlygiadau clinigol a arsylwyd yn CAKUT, gan gynnwys anomaleddau arennau (hy, agenesis arennol, hypoplasia arennol a dysplasia, ac arennau dysplastig amlsystig), anomaleddau wreteropelvic (hy, rhwystr cyffordd wreteropelfig), system gasglu deublyg, ac anomaleddau yn y bledren a'r wrethra (101–103). Mae'r heterogeneity ffenotypig hwn yn debygol o fod oherwydd rhyngweithiadau cymhleth rhwng ffactorau amgylcheddol genetig, epigenetig, a / neu gyn-geni sy'n effeithio ar ddatblygiad yr arennau a'r llwybr wrinol isaf, gan arwain at CAKUT (101). Mae'r rhan fwyaf o'n gwybodaeth gyfredol am bathogenesis CAKUT wedi deillio o fodelau llygoden a ffurfiau syndromig CAKUT. Mae'r astudiaethau hyn wedi arwain at nodi nifer o enynnau CAKUT, y mae llawer ohonynt yn gysylltiedig â datblygiad cynnar yr arennau, gan gynnwys PAX2, SALL1, HNF1B, EYA1, GATA3, RET, WNT4, GDNF, SIX1, SIX2, ac eraill (101, 104, 105). Fodd bynnag, nid yw treigladau sengl neu amrywiadau rhif copi mewn genynnau codio protein yn esbonio mwyafrif yr achosion CAKUT (~80%) (101, 106).

Fel y soniwyd uchod, mae disbyddu miRNAs aeddfed o wahanol linellau celloedd yr aren sy'n datblygu mewn modelau llygoden yn arwain at annormaleddau arennol sy'n dynwared CAKUT dynol (73, 74, 78, 79). Yn ogystal, mae dileu llinell germ o MIR17HG, sy'n amgodio'r clwstwr miR-17~92, yn achosi syndrom Feingold math 2 mewn bodau dynol (107). Er bod ffenoteip arennol mewn cleifion syndrom Feingold math 2 â threigladau MIR17HG yn parhau i fod heb ei ddiffinio, mae nifer yr achosion o CAKUT o 18% wedi'i nodi mewn achosion o syndrom Feingold sy'n gysylltiedig â threigladau MYCN (108, 109). Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn awgrymu y gallai mwtaniadau mewn miRNAs a fynegir yn ystod datblygiad yr arennau achosi CAKUT mewn bodau dynol, yn enwedig gan fod llawer o miRNAs wedi'u cadw'n fawr rhwng llygod a bodau dynol.

Er mwyn profi'r ddamcaniaeth hon, ymchwiliodd un astudiaeth i 1248 o gleifion â CAKUT ansyndromig o 980 o deuluoedd ac edrychodd am fwtaniadau mewn 96 o ranbarthau dolen bonyn o 73 o enynnau miRNA datblygiadol arennol (106). O fewn y garfan hon, canfuwyd 31 o unigolion gyda 17 o amrywiadau niwcleotid sengl gwahanol yn effeithio ar 16 o enynnau miRNA gwahanol. Ymhlith y rhain, canfuwyd bod dau amrywiad newydd mewn miRNAs o bosibl yn bathogenaidd. Roedd MIR19B1 (aelod o'r clwstwr miR-17~92) yn gysylltiedig â phresenoldeb agenesis arennol dde, ac roedd MIR99A yn gysylltiedig ag adlif fesicwreterol difrifol a phtosis yr arennau. Mae'r nifer rhyfeddol o isel hwn o amrywiadau pathogenig ymgeisydd yn rhannol oherwydd cyfyngiadau'r astudiaeth hon, gan fod y dadansoddiad ond yn cyfrif am dreigladau mewn genynnau miRNA a gynhwyswyd yn y dull genynnau ymgeisydd ac ni chanfuwyd amrywiadau rhif copi ac ad-drefniadau DNA mawr (106) .

Mewn dull amgen, dadansoddwyd segmentau wreter gan gleifion ag amrywiaeth o CAKUT ar gyfer mynegiant trawsgrifiad gwahaniaethol trwy ficro-arae, ar gyfer presenoldeb targedau miRNA a ragfynegwyd yn fiowybodol, a miRNAs aeddfed trwy qPCR (110). Gan ddefnyddio'r dull amlochrog hwn, nodwyd saith miRNA â rolau posibl yn CAKUT, ac ymhlith y rhain, cynyddwyd has-miR-144 yn sylweddol mewn cleifion â CAKUT. Dangosodd dadansoddiad ontoleg genynnau fod genynnau targed wedi-miR-144 a ragwelir yn cyfrannu at brosesau biolegol sy'n ymwneud â datblygiad CAKUT, gan gynnwys datblygu tiwb (22 o enynnau targed), datblygiad system wrogenital (18 genyn targed), datblygiad yr arennau (14 genyn targed) , a datblygiad organau embryonig (18 o enynnau targed) (110).

Mae angen astudiaethau pellach i ddiffinio'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i rolau pathogenig miRNAs yn CAKUT. Bydd canfyddiadau o astudiaethau o'r fath yn hanfodol i wella gofal cleifion â CAKUT ac atal eu dilyniant i CKD, darparu cwnsela genetig priodol i gleifion a'u teuluoedd, a datblygu strategaethau therapiwtig newydd.