Llid wedi'i Gyfryngu â DNA Mitocondriaidd mewn Anafiadau Acíwt i'r Arennau A Chlefyd Cronig yr Arennau

Lini Jin, 1 Binfeng Yu, 1 Ines Armando, 2 a Fei Han 1

1 Canolfan Clefyd yr Arennau, Yr Ysbyty Cysylltiedig Cyntaf, Ysgol Feddygaeth Prifysgol Zhejiang, Sefydliad Neffroleg, Prifysgol Zhejiang, Labordy Allweddol Technoleg Atal a Rheoli Clefyd yr Arennau, Hangzhou, Zhejiang, Tsieina 2 Adran Feddygaeth, Ysgol Meddygaeth a Gwyddorau Iechyd, Prifysgol George Washington, Washington, DC, UDA Dylid cyfeirio gohebiaeth at Fei Han; hanf8876@zju.edu.cn

Derbyniwyd 18 Mawrth 2021; Derbyniwyd 19 Mehefin 2021; Wedi'i gyhoeddi ar 30 Mehefin 2021

Golygydd Academaidd: Stephan Immenschuh

Hawlfraint © 2021 Lini Jin et al. Erthygl mynediad agored yw hon a ddosberthir o dan y Creative Commons Attribution License, sy’n caniatáu defnydd, dosbarthiad ac atgynhyrchu anghyfyngedig mewn unrhyw gyfrwng, ar yr amod bod y gwaith gwreiddiol yn cael ei ddyfynnu’n gywir.

Mae uniondeb a swyddogaeth mitocondria yn hanfodol ar gyfer ffisioleg yr arennau arferol. Mae DNA Mitocondriaidd (mtDNA) wedi bod yn bryder eang yn ystod y blynyddoedd diwethaf oherwydd gall ei annormaleddau arwain at amharu ar resbiradaeth aerobig, camweithrediad cellog, a hyd yn oed marwolaeth celloedd. Yn benodol, mae rhif copi mtDNA aberrant (mtDNA-CN) yn gysylltiedig â datblygiad anaf acíwt i'r arennau a chlefyd cronig yn yr arennau, ac mae mtDNA-CN wrinol yn dangos y potensial i fod yn ddangosydd addawol ar gyfer diagnosis clinigol a gwerthuso swyddogaeth yr arennau. Mae sawl llinell o dystiolaeth yn awgrymu y gall mtDNA hefyd ysgogi imiwnedd cynhenid, gan arwain at lid yr arennau a ffibrosis. Mewn mecanwaith, gellir rhyddhau mtDNA i'r cytoplasm o dan straen celloedd a'i gydnabod gan fecanweithiau synhwyro DNA lluosog, gan gynnwys derbynnydd tebyg i Doll 9 (TLR9), signalau symbylydd cGAS cytosolig genynnau interfferon (STING), ac actifadu llidus, sydd wedyn cyfryngu rhaeadrau llidiol i lawr yr afon. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi nodweddion y llwybrau synhwyro mtDNA hyn sy'n cyfryngu ymatebion llidiol a'u rôl yn pathogenesis anaf acíwt i'r arennau, clefyd yr arennau cronig nad yw'n ddiabetig, a chlefyd diabetig yr arennau. Yn ogystal, rydym yn tynnu sylw at dargedu llwybrau llidiol cyfryngol mtDNA fel targed therapiwtig newydd ar gyfer y clefydau arennau hyn.

1. Rhagymadrodd

Mae mitocondria yn organynnau â philen dwbl sy'n ymddangos ym mron pob cell ewcaryotig. Yn ogystal â chynhyrchu adenosine triphosphate (ATP), mae mitocondria yn cymryd rhan mewn prosesau ffisiolegol lluosog, megis cynhyrchu gwres, homeostasis rhydocs, signalau calsiwm, twf celloedd a llwybr marwolaeth, ac imiwnedd gwrthficrobaidd [1, 2]. O ystyried ei rôl hanfodol wrth ddarparu ynni, mae uniondeb a swyddogaeth arferol mitocondria yn hanfodol ar gyfer swyddogaeth arferol celloedd, yn enwedig mewn organau sydd angen llawer o egni, fel y galon a'r aren. Pan fydd y mitocondria yn cael eu hanafu, bydd amrywiaeth o gydrannau mitocondriaidd yn cael eu rhyddhau i'r cytoplasm neu'r amgylchedd allgellog a'u cydnabod fel patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) gan dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs), gan hyrwyddo ymatebion pro-llidiol i lawr yr afon [3, 4] ]. Er y gall llawer o gydrannau mitocondriaidd eraill fel peptidau N-formyl, ATP, a cardiolipin weithredu fel DAMPs mitocondriaidd, rydym yn canolbwyntio ar DNA mitocondriaidd (mtDNA) yn yr adolygiad hwn.

Mae mtDNA yn deillio o'r genom bacteriol hynafol ac mae ganddo strwythur cylchol llinyn dwbl, 16.5 kb o hyd. Mae nifer copi mtDNA yn amrywio ymhlith gwahanol fathau o gelloedd, yn amrywio o 100 i 10000 [5]. Mae mtDNA mamalaidd yn amgodio 11 RNAS negesydd y gellir eu cyfieithu i 13 o broteinau gan ffurfio pedwar cymhlyg ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OXPHOS) [6]. Er bod system rheoli ansawdd cain wedi esblygu i gynnal homeostasis mitocondriaidd [2], mae mtDNA yn arbennig o agored i niwed ocsideiddiol o'i gymharu â DNA niwclear, oherwydd ei leoleiddio isgellog yn agos at y gadwyn trafnidiaeth electron lle mae ROS yn cael ei gynhyrchu a'r diffyg histones amddiffynnol. Gall difrod neu fwtaniad genom mitocondriaidd arwain at amhariad resbiradaeth aerobig, camweithrediad cellog, a hyd yn oed marwolaeth celloedd.Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu y gall mtDNA gyfrannu at actifadu ymateb imiwn cynhenid ​​​​sy'n gweithredu fel canolbwynt canolog pathogenesis llawer o afiechydon [7].

Ffigur 1: Trosolwg o lwybrau synhwyro mtDNA sy'n cyfryngu rhaeadrau llidiol. Mewn amodau o anaf celloedd neu straen, mae mtDNA aberrant yn cael ei ryddhau allan o'r mitocondria ac yn cael ei gydnabod gan dri synhwyrydd mawr i yrru ymatebion imiwnedd cynhenid. Yn gyntaf, mae TLR9 yn rhwymo ac yn cael ei actifadu gan mtDNA yn yr endosome gan hwyluso NF-κB i lawr yr afon, gan arwain at fynegiant cytocinau pro-llidiol fel TNF- ac IL-6 wedi'i uwchreoleiddio. Mae mtDNA sytosolig hefyd yn cael ei gydnabod gan cGAS sy'n arwain at drawsleoli STING o'r ER i'r cyfarpar Golgi, gan arwain at actifadu TBK1-IRF3 a mwy o fynegiant math-I IFN. Yn ogystal, mae mtDNA wedi'i gamleoli hefyd yn actifadu PRRs fel NLRP3, sy'n recriwtio ASC a procaspase 1 i ffurfio'r inflammasome ac yn cyfrannu at holltiad IL-1 ac IL{-18 i'w ffurfiau aeddfed. ASC, protein addasydd o brotein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig â apoptosis sy'n cynnwys parth recriwtio caspase; ATP, adenosine triphosphate; cGAMP, monophosphate guanosine cylchol-adenosine monophosphate; cGAS, NWY cylchol; ER, reticwlwm endoplasmig; GTP, triffosffad guanosin; IFN, interfferon; IRF3, IFN ffactor rheoleiddio 3; mtDNA, DNA mitocondriaidd; PRR, derbynnydd adnabod patrwm; STING, symbylydd genynnau interfferon; TBK1, TANK-rhwymo kinase 1; TLR9, Derbynnydd tebyg i doll 9.

Nodweddir anaf acíwt i'r arennau (AKI) gan ddirywiad cyflym yng ngweithrediad yr arennau, a all symud ymlaen i glefyd cronig yn yr arennau (CKD) a chlefyd arennol cyfnod olaf (ESRD). Mae'n parhau i fod yn her fyd-eang oherwydd ei morbidrwydd a marwolaethau uchel [8, 9]. Mae prif achosion AKI yn cynnwys isgemia arennol, sepsis, a neffrowenwyndra.Mae pathogenesis AKI a CKD yn dal yn aneglur, er bod rôl allweddol llid hir neu ormodol wedi'i gydnabod ers amser maith. Mewn mecanwaith, canfuwyd bod difrod celloedd epithelial tiwbaidd yn hollbwysig i gychwyn yr ymateb llidiol trwy actifadu celloedd imiwnedd preswyl fel macroffagau ac ymdreiddio i leukocytes yn yr aren, sy'n rhyddhau cyfryngwyr llidiol i chwyddo'r rhaeadrau [10-13]. Ar ben hynny, mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod ymatebion llidiol sy'n gysylltiedig â mtDNA yn gysylltiedig â phathogenesis AKI a dilyniant CKD [14-16].

Effeithiolrwydd Cistanche deserticola - Tonifying aren

Cliciwch yma i weld Cistanche ar gyfer cynhyrchion clefyd yr arennau

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r ddealltwriaeth gyfredol o sut mae mtDNA annormal yn gyrru imiwnedd cynhenid ​​​​a'i rôl mewn llid arennol ac yn natblygiad nifer o glefydau'r arennau, gan gynnwys AKI, CKD nad yw'n ddiabetig, a chlefyd yr arennau diabetig (DKD). Yn ogystal, fe wnaethom amlygu potensial mtDNA fel dangosydd newydd yn ogystal â tharged therapiwtig tybiedig ar gyfer yr anhwylderau hyn.

2. MtDNA-Mecanweithiau Synhwyro

Er bod mtDNA yn elfen gynhenid ​​o'r mitocondria, gellir ei gydnabod yn y cytosol i ysgogi imiwnedd cynhenid ​​​​gan wahanol fecanweithiau oherwydd ei fod yn gymharol ynysig, fel y dangosir yn Ffigur 1. At hynny, mae tystiolaeth gynyddol hefyd yn awgrymu bod rhyngweithiadau sylfaenol yn bodoli rhwng y DNA- llwybrau synhwyro.

2.1. mtDNA a Derbynnydd Tebyg 9 (TLR9). Mae derbynyddion tebyg i dollau (TLRs) yn perthyn i PRRs hynod gadwedig sy'n chwarae rhan hanfodol wrth adnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs) ac wrth sbarduno ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​a rhaeadrau llidiol [17-19]. Yn eu plith, mae TLR9 wedi'i ddangos yn ganolog wrth synhwyro DNA bacteriol, yn enwedig DNA cytosin-guanosin dinucleotide (CpG) anmethylated, i ysgogi imiwnedd cynhenid ​​[20, 21]. Yn fecanyddol, mae rhwymo TLR9 i DNA CpG bacteriol yn cael ei ragflaenu gan endocytosis bacteria tramor a thrawsleoli dilynol TLR9 o'r reticwlwm endoplasmig i'r fesiglau endocytig [19, 22, 23]. Yn deillio'n esblygiadol o DNA bacteriol, mae mtDNA felly'n cadw motiffau CpG anmethylated yn ogystal â'r gallu i actifadu llwybr TLR9 mewn ffordd gyfochrog [24].

Dangoswyd bod y rhyngweithio rhwng mtDNA a TLR9 yn ymwneud â datblygu amrywiaeth o anhwylderau, megis cnawdnychiant myocardaidd acíwt [25], carcinoma hepatocellular [26, 27], steatohepatitis di-alcohol [28, 29], ac anaf di-haint i'r ysgyfaint. [30, 31]. Yn nodweddiadol, mae mtDNA wedi'i gamleoli yn actifadu signalau TLR9 a ffactor gwahaniaethu myeloid i lawr yr afon 88 (MyD88), gan arwain at fynegiant uwch-reoledig o ffactor niwclear- (NF-) κB a ffactorau pro-llidiol eraill fel ffactor necrosis tiwmor- a interleukin 6, i chwyddo llid a gorliwio difrod celloedd [31]. Ar ben hynny, adroddwyd bod cylchredeg mtDNA yn ysgogi TLR9 mewn neutrophils polymorphoniwclear, yna'n hwyluso'r llwybr MAPK p38- a chyfrannu at secretiad niwtroffil [4].

2.2. mtDNA a Llwybr Signalau cGAS-STING. Dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf, mae monoffosffad guanosine cylchol- (GMP-) adenosine monophosphate (AMP) (cGAMP) synthase (cGAS) wedi'i nodi fel synhwyrydd DNA cytosolig pwysig a all ennyn signalau interfferon math-I (IFN) mewn celloedd mamaliaid. O dan gyflwr straen celloedd neu anaf celloedd, gall hunan-DNA o'r cnewyllyn neu'r mitocondria ollwng i'r cytosol a sensiteiddio cGAS, sy'n trosi ATP a GTP ymhellach i GAMP cylchol, ail negesydd sy'n cyfryngu actifadu genynnau symbylydd interfferon ( STING). Wedi hynny, mae traffig STING wedi'i ysgogi o'r bilen reticwlwm endoplasmig i'r cyfarpar Golgi ac yn rhyngweithio ag IκB kinase- (IKK-) cysylltiedig kinase TANK-binding kinase 1 (TBK1), sy'n ffosfforyleiddio ffactor rheoleiddio IFN 3 (IRF3) i gymell math-I IFN mynegiant [32–35]. Mae llwybr signalau cGAS-STING wedi'i gydnabod yn helaeth fel y prif lwybr o synhwyro DNA ac amddiffyn imiwn mewn nifer o glefydau heintus a achosir gan bathogenau amrywiol.Yn ogystal, mae cGAS yn gweithredu fel y llinell amddiffyn gwrth-tiwmor gyntaf gan y gall synhwyro DNA cytosolig celloedd cyflwyno antigen neu gelloedd tiwmor a sbarduno ymateb imiwn gwrth-tiwmor. Mae heneiddedd cellog, clefydau hunanimiwn, a methiant y galon hefyd yn gysylltiedig ag actifadu cGAS-STING hunan-gyfryngol DNA[36, 37].

MtDNA sytosolig yw un o brif achosion actifadu llwybr cGAS-STING. Hyd yn hyn, derbyniwyd yn eang bod athreiddiad pilen allanol mitocondriaidd sy'n ddibynnol ar Bak/Bax (MOMP) yn cychwyn rhyddhau mtDNA ac felly'n cyfrannu at y llwybr synhwyro DNA cGAS-STING-mediated. Yn 2018, canfu grŵp o Awstralia a ddefnyddiodd ficrosgopeg dalennau golau delltog celloedd byw fod mandyllau Bak/Bax yn ffurfio ar y bilen allanol gan arwain at allwthio’r bilen mitocondriaidd fewnol i’r cytosol, sy’n cario’r genom mitocondriaidd [38]. Yn ddiweddarach, dangosodd grŵp yn y DU a ddefnyddiodd ddelweddu uwch-ddatrysiad, yn ystod marwolaeth celloedd, fod athreiddiad pilen fewnol mitocondriaidd (MIMP) wedi digwydd yn dilyn MOMP a chaniatawyd efffflfflux mtDNA [39]. Ar y llaw arall, dangosodd astudiaeth ddiweddar fod darnau mtDNA bach yn cael eu rhyddhau trwy fandyllau yn y bilen allanol mitocondriaidd (MOM) a ffurfiwyd gan oligomers sianel anion foltedd-ddibynnol (VDAC) mewn celloedd nad ydynt yn napoptotig. O dan straen ocsideiddiol cymedrol, mae asgwrn cefn mtDNA a godir yn negyddol yn rhyngweithio'n uniongyrchol â pharth terfynell N VDAC1 â gwefr bositif i hwyluso oligomeriad VDAC1 a chynyddu rhyddhau mtDNA, sy'n gyrru ymateb signalau IFN ac yn cyfrannu at pathogenesis clefydau hunanimiwn [40, 41 ]. Yn ogystal, mae Tigano et al. Disgrifiodd fod toriadau llinyn dwbl mtDNA (mtDSBs) wedi sbarduno ymateb IFN math-I trwy fecanwaith gwyliadwriaeth imiwnedd cynhenid ​​​​newydd lle rhyddhaodd herniation a ffurfiwyd gan Bak a Bax RNA mitocondriaidd i'r cytoplasm a llwybr signalau RIG-I-MAVS wedi'i actifadu [42].

Mae'r ffactor trawsgrifio mitocondriaidd A (TFAM) yn brotein hanfodol sy'n ofynnol ar gyfer trawsgrifio ac atgynhyrchu mtDNA. Fel rheol, mae TFAM, ynghyd â mtDNA a phroteinau eraill, yn gyfystyr â niwcleoid ac yn rheoleiddio ei bensaernïaeth, ei helaethrwydd a'i wahanu. Gorllewin et al. Datgelodd y gallai diffyg TFAM hyrwyddo straen mitocondriaidd ac arwain at becynnu mtDNA annormal, a fyddai'n cael ei ryddhau i'r cytosol ac yna'n sbarduno cGAS-STING i gael signalau gwrthfeirysol [43].

Ystyr geiriau: Cistanche deserticola ma— Tonifying aren

（Mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gall "anialwch ginseng" dyfyniad Cistanche deserticola amddiffyn celloedd tiwbaidd arennol, atal briwiau arennol arennol, arafu cyfradd methiant arennol, ac atal heintiau bacteriol eilaidd yn effeithiol mewn cleifion â methiant arennol cronig. Mae ganddo effeithiau therapiwtig ar glefyd cronig ac acíwt yr arennau.）

2.3. mtDNA ac Inflflammasomes. Mae inflammasomes yn gyfadeiladau amlbrotein ac yn adnabyddus am eu rolau sylfaenol mewn gweithgaredd caspase, imiwnedd cynhenid, a marwolaeth celloedd. Mae inflammasomes canonaidd yn cynnwys PRRs, y protein addasydd o brotein tebyg i brycheuyn sy'n gysylltiedig â apoptosis sy'n cynnwys parth recriwtio caspase (CARD) (ASC) a procaspase 1. Ar ôl ei actifadu gan PAMPs neu DAMPs, mae PRRs yn cydosod ac yn actifadu caspase 1, sy'n hyrwyddo'r aeddfedu o cytocinau pro-llidiol IL-18 ac IL-1 , yn ogystal â holltiad gastrin D (GSDMD), gan arwain at pyroptosis, ffurf llidiol o necrosis rheoledig [44, 45]. Mae parth oligomerization sy'n rhwymo niwcleotid- (NOD-) fel derbynnydd (NLR) ac sy'n absennol mewn derbynyddion fel melanoma 2- (AIM2-) fel derbynyddion (ALR) yn ddau o bob pymtheg PRR sy'n ffurfio inflammasomes. Yn arbennig, mae inflflammasome NLRP3 ac AIM2 inflammasome wedi'u cysylltu'n aml â signalau mtDNA.

Mae NLRP3 inflammasome yn rhan sylweddol o amddiffyniad imiwnedd cynhenid ​​​​yn erbyn heintiau amrywiol ac mae'n cymryd rhan yn pathoffisioleg afiechydon llidiol lluosog [46, 47]. Mae gollyngiadau mtDNA [48, 49], yn ogystal ag ysgogiadau eraill megis K plus efflfflfflux [50] a chynhyrchu ROS mitochondrial [51], yn ddigon i sbarduno'r rhaeadrau inflammasome NLRP3. Yn benodol, mae mtDNA cytosolig yn rhwymo ac yn actifadu inflammasome NLRP3 ar ffurf ocsidiedig [48]. Mae tystiolaeth bellach hefyd yn awgrymu bod mtDNA yn cael ei ryddhau allan o mitocondria mewn ffordd NLRP3 sy'n ddibynnol ar inflammasome [52]. Felly, gall adborth cadarnhaol rhwng rhyddhau mtDNA ac actifadu inflamasome NLRP3 atgyfnerthu'r broses ymfflamychol a gwella difrod meinwe.

Mae AIM2 yn synhwyro DNA llinyn dwbl (dsDNA), yn hytrach na DNA llinyn sengl neu RNA, ac yn ennyn cydosod ac actifadu llidus. Mae dsDNA mewndarddol sy'n deillio o arbelydru neu ddifrod DNA a achosir gan gemotherapi wedi'i gysylltu â marwolaeth celloedd a gyfryngir gan AIM2 inflammasome [53-56]. Yn ogystal â "hunan-DNA" cytosolig mewngellol, awgrymir hefyd bod mtDNA secretory exosome a chylchrediad y gwaed yn rhydd o gelloedd yn cyfrannu at lid AIM2 wedi'i gyfryngu gan lid [57].

2.4. Y Cydadwaith ymhlith Gwahanol Lwybrau Synhwyro mtDNA. Dangoswyd bod llwybr cGAS-STING ac actifadu inflammasome yn gysylltiedig mewn setiau lluosog, megis anaf acíwt i'r ysgyfaint [58] ac anaf isgemia-atlifiad yr afu sy'n gysylltiedig ag oedran (IRI) [59]. Yn nodweddiadol, mae'r echel cGAS-STING ysgogedig yn cychwyn cydosod llidiol ac actifadu trwy signalau IFN math-I [60, 61] neu K ynghyd ag efflfflfflux a achosir gan drawsleoli STING i'r lysosome a'r rhwyg lysosomaidd dilynol [62]. Mewn cardiomyopathi a achosir gan LPS, traffig IRF3 â ffosfforyleiddiad STING i'r cnewyllyn ac yn cynyddu mynegiant NLRP3, gan ddarparu'r signal preimio o actifadu inflamasome [63]. Fodd bynnag, awgrymwyd actifadu inflammasome i atal y llwybr cGAS-STING [64]. Mae Wang et al. Canfuwyd, mewn ymateb i haint firws DNA, bod actifadu llidus canonaidd neu anganonaidd wedi arwain at caspase-1 neu caspase-4, caspase-5, a holltiad dibynnol cGAS a chwtogi Cynhyrchu IFN [65]. Ar ben hynny, mae Banerjee et al. yn dangos bod GSDMD wedi'i actifadu gan inflamasome AIM2 wedi ffurfio mandyllau ar y gellbilen ac wedi achosi K ynghyd ag efflfffflux, gan achosi gostyngiad mewn K plws mewngellol a oedd yn tanseilio gallu rhwymo DNA a gweithgaredd enzymatig cGAS [66]. Serch hynny, canfuwyd bod IL-1 , cynnyrch actifadu llidus a pyroptosis, yn achosi rhyddhau mtDNA ac yn actifadu signalau cGAS-STING a oedd yn amddiffyn celloedd rhag haint firws RNA [67]. Felly, mae'r perthnasoedd cadarnhaol a negyddol cymhleth rhwng y llwybr cGAS-STING ac actifadu llidus yn parhau i fod yn anodd dod i'r golwg ac mae angen ymchwilio iddynt ymhellach.

Disgrifiwyd gweithrediad llidus NLRP3 wedi'i gyfryngu gan TLR mewn sawl model clefyd [68–70]. Fodd bynnag, nid yw mecanweithiau'r gydberthynas hon wedi'u hegluro'n llawn. Ar ben hynny, awgrymwyd y llwybrau signalau synhwyro DNA cGAS-STING a TLR9 mewn astudiaethau cyfyngedig i weithio'n synergyddol mewn ymateb imiwn cynhenid ​​[71, 72].

Tabl 1: Newidiadau mtDNA cylchredeg ac wrinol di-gell a'u cydberthynas ag anafiadau acíwt i'r arennau a chlefydau cronig yn yr arennau.

Nodyn: AKI, anaf acíwt i'r arennau; CKD, clefyd cronig yn yr arennau; DKD, clefyd yr arennau diabetig; eGFR, amcangyfrif o gyfradd hidlo glomerwlaidd.

3. MtDNA a Chlefydau'r Arennau

3.1. mtDNA ac AKI.Mae arwyddocâd cyfanrwydd a swyddogaeth mitocondria ar gyfer gweithrediad arferol yr arennau wedi'i sefydlu'n gyffredinol. Fel dangosydd allweddol o swyddogaeth mitocondriaidd, gwelwyd annormaleddau rhif copi mtDNA (mtDNA-CN) yn aml yn ystod datblygiad AKI mewn modelau anifeiliaid a threialon clinigol, fel y dangosir yn Nhabl 1. Yn y model murine o anaf arennau a achosir gan LPS, mae'r Gostyngodd mtDNA-CN o lysadau celloedd cyfan [73], tra cynyddodd mtDNA-CN o ddarnau cytoplasmig [15], gan nodi yn ôl pob tebyg, o dan straen celloedd, bod atgynhyrchu mtDNA wedi'i gyfyngu ond parhaodd mtDNA preexisting i gael ei ryddhau o'r mitocondria i'r cytosol. Datgelodd dadansoddiad o gylchrediad mtDNA-CN fod y crynodiad o mtDNA mewn plasma yn tueddu i gynyddu er nad yn sylweddol mewn modelau rhwystr wreteral dwyochrog (BUO) a isgemia-atlifiad mewn llygod [16]. O'i gymharu â mtDNA-CN cylchredeg, mae gan mtDNA-(UmtDNA-) CN wrinol fwy o botensial fel dangosydd delfrydol ar gyfer AKI oherwydd ei hygyrchedd, ei gydberthynas â swyddogaeth arennol, a gwerth rhagfynegol ar gyfer prognosis yr arennau [74-76]. Dangosodd astudiaeth rheoli achos ar syndrom ymateb llidiol systemig (SIRS) nad oedd mwy o mtDNA cylchredol yn gysylltiedig â swyddogaeth arennol, tra bod lefel UmtDNA yn cyd-fynd â difrifoldeb AKI. Dangosodd yr astudiaeth hefyd fod celloedd epithelial tiwbaidd yn mynegi cytocinau pro-llidiol mewn ymateb i ymyrraeth mtDNA [77].

Mae nifer o astudiaethau wedi'u cynnal i asesu a yw mtDNA aberrant yn cyfrannu at lid arennol a dyfodiad AKI a sut. Yn gynnar yn 2008, roedd Yasuda et al. yn dangos bod diffyg TLR9 neu ataliad TLR9 gan atalydd dethol H154 yn amddiffyn llygod rhag AKI septig fel y dangosir gan fwy o oroesiad, gwell swyddogaeth yr arennau, a llai o ryddhad cytocin llidiol a apoptosis splenig [78]. Yn 2016, canfu'r un grŵp fod llygod wedi'u chwistrellu'n fewnwythiennol â malurion mitocondriaidd alldarddol a gyflwynwyd ag anaf i'r arennau, difrod mitocondriaidd, a chynhyrchu cytocinau, a gafodd eu gwrthdroi mewn llygod Tlr9 KO neu trwy rag-driniaeth â DNase [14]. Roedd eu canlyniadau'n awgrymu bod mtDNA wedi hwyluso gweithrediad TLR9 ac yn cyfrannu at AKI septig. Fodd bynnag, ni chafodd dileu Tlr9 byd-eang mewn llygod unrhyw effaith amddiffynnol ar anaf i'r arennau isgemig [79, 80], tra bod diffyg tiwbyn procsimol-benodol arennol neu ataliad o TLR9 yn lleddfu difrod arennol yn sylweddol a chamweithrediad ar ôl isgemia arennol [81, 82]. Mae'r canlyniadau gwahanol yn awgrymu swyddogaethau amrywiol TLR9 yn dibynnu ar y mathau penodol o gelloedd sy'n haeddu ymchwiliad pellach. Mewn AKI a achosir gan cisplatin, mae mynegiant cGAS a STING yn cael ei wella, ynghyd â mwy o ffosfforyleiddiad o TBK1 a t65 i lawr yr afon, a thrawsleoli STING i'r offer Golgi. Roedd disbyddu STING gan ddefnyddio llygod sy'n taro allan ac ataliad ffarmacolegol o STING gan C-176 ill dau wedi lleddfu ymatebion llidiol a gwell camweithrediad arennol. Fodd bynnag, arhosodd y moleciwlau clasurol i lawr yr afon gan gynnwys IRF3 a IFNs math-I heb eu newid, yr oedd angen eu hegluro ymhellach [15]. Yn ogystal, disgrifiwyd difrod mitocondriaidd ac actifadu inflamasome NLRP3 mewn modelau AKI a achosir gan gyfryngau cyferbyniad. Roedd atal PINK1-mitoffagi trwy lwybr parkin wedi gwella'r broses o gynhyrchu actifadu llidus mt-ROS a NLRP3 mewn llinell gell tiwbaidd procsimol arennol dynol (cell HK2),a allai gael ei wanhau trwy weinyddu MitoTEMPO, gwrthocsidydd wedi'i dargedu gan mitocondria. Fodd bynnag, dim ond DNA niwclear ocsidiedig ond nid mtDNA a ddadansoddwyd yn y setin arbrofol hong [83].

3.2. mtDNA a CKD Nondiabetig. Mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod cydberthynas agos rhwng mtDNA-CN a dilyniant CKD (Tabl 1). Gwelwyd gostyngiad mewn cynnwys mtDNA yng nghortecs arennol llygod mawr wedi'u rhannol nephrectomized, model CKD a ddefnyddir yn gyffredin [84]. Dangosodd astudiaeth Risg Atherosglerosis mewn Cymunedau (ARIC) fod lefel mtDNACN uwch yn y cot bwfflyd yn gysylltiedig â llai o achosion o CKD yn annibynnol ar ffactorau risg traddodiadol megis diabetes a gorbwysedd [85]. I gytuno, dangosodd astudiaeth garfan ddiweddar yn cynnwys 4812 o gleifion CKD fod llai o mtDNA-CN mewn gwaed cyfan yn cydberthyn â mwy o farwolaethau o bob achos a marwolaethau cysylltiedig â heintiau [86]. Mae lefel y mtDNA-CN mewn celloedd gwaed yn cydberthyn yn negyddol â digwyddiad a phrognosis CKD, ond mae mtDNA-CN sy'n cylchredeg heb gelloedd yn dueddol o fod yn gysylltiedig yn gadarnhaol ag anaf i'r arennau [16]. Yn nodedig, canfuwyd digonedd o mtDNA cylchredeg di-gell mewn unigolion iach [87]. Yn y bôn, nid yw rôl mtDNA sy'n cylchredeg heb gelloedd yn cael ei ddeall yn dda, gan mai anaml y caiff ansawdd heblaw maint y mtDNA ei werthuso, a gall iawndal i mtDNA fel ocsidiad, darnio a thorri fod yn sbardunau mwy uniongyrchol i weithredu fel DAMPs. Ar ben hynny, canfuwyd UmtDNA uchel mewn cleifion â gorbwysedd o'i gymharu â hynny mewn unigolion iach, ac roedd y drychiad hwn yn gysylltiedig â marcwyr difrod i'r arennau [88]. Mewn astudiaeth hydredol, dangosodd dadansoddiad o 131 o gleifion CKD fod UmtDNA is ar y gwaelodlin yn gysylltiedig â chanlyniadau arennol ffafriol yn 6 mis [89]. Yn yr un modd, dangosodd astudiaeth arsylwadol yn cynnwys 32 o gleifion CKD nondiabetig fod lefel UmtDNA yn cyd-fynd â chyfradd dirywiad swyddogaeth arennol ac yn rhagweld y risg o ddyblu creatinin serwm neu'r angen am ddialysis [90]. Fodd bynnag, mewn carfan fwy o gleifion CKD nondiabetig 102, nid oedd unrhyw gydberthynas arwyddocaol rhwng lefel UmtDNA a chyfradd y dirywiad eGFR, er bod lefel UmtDNA yn gysylltiedig ag eGFR gwaelodlin, proteinwria, a difrod patholegol [91]. Ar sail y canlyniadau hyn, mae angen penderfynu a all UmtDNA fod yn ddangosydd dibynadwy o ddilyniant CKD.

Cistanche byw'r anialwch - aren toneiddio

（Mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gall gwahanol gydrannau Cistanche deserticola reoleiddio ac ailgyflenwi'r chwarennau arennol yn effeithiol, gyda digon o bŵer arennol sy'n gwella swyddogaeth mitocondria ffatri ynni'r corff yn uniongyrchol, gan gynhyrchu ynni'n barhaus, gan gadw'r corff mewn cyflwr cyffrous, gan wella ei goddefgarwch oer, a lleihau blinder.）

Gall annormaleddau mewn mtDNA hefyd alluogi llid arennol a ffibrosis a hybu dilyniant CKD. Mae camweithrediad mitocondriaidd sy'n gysylltiedig â TFAM yn ymwneud â datblygu afiechydon yr arennau amrywiol gan gynnwys AKI a achosir gan cisplatin [92], CKD [93], a chlefyd systig yr arennau [94]. Roedd Chung et al. dangos bod llygod a gafodd eu taro allan yn amodol o Tfam mewn celloedd tiwbyn yr arennau yn dangos disbyddiad mtDNA a nam bio-ynni ar ôl 6 wythnos a ffibrosis arennol, ymdreiddiad celloedd imiwn, ac azotemia ar ôl 12 wythnos. Yn fecanyddol, mae diffyg TFAM yn achosi cambecynnu mtDNA ac yn gollwng i'r cytosol gan arwain at actifadu'r llwybr cGAS-STING ac uwchreoleiddio NF-κB i lawr yr afon sy'n sail i ffibrosis arennol a llid mewn dilyniant CKD [93].

Mae camweithrediad mitocondriaidd a'r actifadu inflammasome NLRP3 dilynol wedi'u cysylltu ag anaf tiwbaidd arennol a ffibrosis tubulointerstitial mewn modelau llygoden gorlwytho albwmin a chelloedd epithelial tiwbaidd dynol wedi'u trin ag aldosterone [95, 96]. Yn y modelau CKD o nephrectomi a rhwystr wreteral unochrog (UUO), fe wnaeth ergyd Nlrp3 leddfu annormaleddau morffolegol mitocondriaidd a lleihau mtDNA-CN, gan wanhau ffibrosis arennol [97, 98]. Yn yr un modd, roedd gweinyddu cyclosporin A (CSA), atalydd mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (mPTP), hefyd yn gwanhau difrod mitocondriaidd ac actifadu inflamasome NLRP3 [95]. Dangosodd astudiaethau cynnar y gallai darnau mtDNA ryddhau i'r cytosol trwy mPTP, ac roedd CsA yn atal agoriad mandwll a rhyddhau mtDNA dilynol [99, 100].Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod mtDNA cytosolig yn cyfrannu at ddilyniant CKD trwy actifadu NLRP3 inflammasome.

3.3. mtDNA a Chlefyd yr Arennau Diabetig (DKD). DKD yw prif achos CKD ac ESRD ledled y byd. Mae cleifion DKD yn dueddol o ddioddef clefydau cardiofasgwlaidd, heintiau a marwolaethau [101]. Serch hynny, mae pathogenesis DKD yn aneglur o hyd. Mae cymhlethdodau diabetes mewn organau heblaw'r aren, megis retinopathi diabetig [102], niwroopathi ymylol diabetig [103], a chyflyrau croen [104] wedi bod yn gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd a newidiadau mtDNA. Mae cynnwys straen ocsideiddiol a difrod mtDNA hefyd yn cael ei gydnabod yn raddol fel ffactor allweddol sy'n sail i ddatblygiad DKD. Tua 20 mlynedd yn ôl, canfuwyd bod difrod mtDNA ocsideiddiol a achosir gan hyperglycemia yn gysylltiedig â neffropathi diabetig (DN), fel y dangosir gan fynegiant OHdG cynyddol 8- a dileu mtDNA dilynol [105, 106]. Gan ddefnyddio cromatograffaeth nwy-sbectrometreg màs, Sharma et al. Canfuwyd bod y rhan fwyaf o'r metabolion wrin a fynegwyd yn wahaniaethol mewn cleifion DKD o'u cymharu â'r rhai mewn unigolion iach yn gysylltiedig â swyddogaethau mitocondriaidd. Cadarnhaodd mtDNA llai mewn exosomau wrin, a oedd yn adlewyrchu lefelau mtDNA mewnarenol, niwed mitocondriaidd pellach yn DKD [107]. Ar ben hynny, roedd y lefelau mtDNA mewn supernatants wrin yn cydberthyn yn negyddol â lefelau mtDNA mewnarenol a gallent fod yn ddangosydd posibl o ddifrifoldeb ffibrosis interstitial mewn cleifion sydd wedi cael diagnosis patholegol o DN [108]. Fodd bynnag, mae newid mtDNA gwaed ymylol mewn cleifion DKD yn ddadleuol. Canfu astudiaeth gynnar gynnydd mewn mtDNA-CN gwaed ymylol mewn cleifion diabetig math-2 â neffropathi, o'i gymharu â'r cleifion hynny heb neffropathi ac mewn rheolaethau iach [109], tra bod canlyniad arall yn ddiweddar yn dangos mtDNA-CN gwaed ymylol isel. mewn cleifion DN [110]. Felly, mae angen astudiaethau hirdymor ar raddfa fawr o hyd i bennu arwyddocâd newidiadau mtDNA mewn gwaed ymylol mewn cleifion DKD.

MtDNA mewngellol wedi'i is-reoleiddio â glwcos uchel mewn celloedd endothelaidd murine a podocytau a hwyluso rhyddhau mtDNA i gylchrediad a oedd yn hidlo drwy'r aren ac yn sbarduno llid arennol cronig ymhellach [111]. Fodd bynnag, dangosodd celloedd mesangial dynol a gafodd eu trin â glwcos uchel gynnwys mtDNA cellog uchel, cronni ROS, a mwy o ddarniad mitocondriaidd [112]. Ar ôl hynny, achosodd ROS gormodol ddifrod mtDNA ac actifadu'r llwybr TLR9 fel y dangosir gan fynegiant cynyddol o NF-κB a MYD88 [113]. Awgrymwyd hefyd bod cynnwys mtDNA wedi'i newid a difrod mtDNA wedi digwydd yn gynharach na chamweithrediad bio-ynni.Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall newid mtDNA mewn celloedd mesangial gyfrannu at ddatblygiad DKD.

4. Targedau Therapiwtig a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol

Mae cyfres o fecanweithiau mewngellol, gan gynnwys chwilota mt-ROS, biogenesis mitocondriaidd, mitophagi, ac atgyweirio mtDNA, ymhlith y system rheoli ansawdd mitocondriaidd, sy'n gweithio'n synergyddol i gynnal homeostasis mitocondriaidd [2]. Gan mai cam preimio cyffredin llwybrau synhwyro mtDNA sy'n cyfryngu ymatebion llidiol yw difrod neu ryddhad mtDNA, gellir damcaniaethu y gallai strategaethau amddiffynnol sy'n benodol i mtDNA neu mitocondria fod yn ddewisiadau a ffefrir ar gyfer trin anaf i'r arennau, fel y dangosir yn Nhabl 2. Yn gyntaf, dangoswyd bod gwrthocsidyddion lluosog wedi'u targedu â mitocondria, megis mesylate mitoquinol (MitoQ), SS-31, neu plastoquinol decyl rhodamine 19 (SkQR1), yn gwanhau croniad ROS ac anaf i'r arennau yn effeithiol ac yn ffafrio adferiad swyddogaeth yr arennau [114 - 117]. Yn AKI a achosir gan IR, gweinyddu MitoTEMPO, sborionwr penodol o superoxide mitocondriaidd, lleddfu difrod mitocondriaidd a llid, yn rhannol trwy achub gostyngiad trawsgrifio TFAM a disbyddiad mtDNA a achosir gan ormodedd mt-ROS [118].Yn ogystal, canfuwyd hefyd bod triniaeth â diazocsid, agorwr sianel KATP mitocondriaidd, yn lleihau cronni ROS ac ocsideiddio mtDNA a thrwy hynny yn lleddfu anaf isgemia arennol.[119].

Mae mitocondria yn cael eu hadnewyddu'n gyson trwy ddileu'r hen rai neu rai sydd wedi'u difrodi gan feitoffagi a chynhyrchu mitocondria swyddogaethol newydd trwy fiogenesis mitocondriaidd. Cydweithredwr gama derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PGC-1 ) yw prif reoleiddiwr biogenesis mitocondriaidd ac fe'i mynegir yn uchel yn yr aren, gan ei wneud yn darged therapiwtig posibl ar gyfer gwahanol glefydau'r arennau [120, 121]. Roedd triniaeth gyda formoterol, gweithydd adrenergig 2- penodol, wedi ysgogi biogenesis mitocondriaidd a hwyluso adferiad swyddogaeth arennol trwy uwchreoleiddio PGC{5}} yn dilyn AKI a achosir gan IR mewn llygod [122].Yn ogystal, cynyddodd agoniaeth derbynyddion 5-hydroxytryptamine 1F (5-HT1F) hefyd lefelau trawsgrifio PGC{4}} ac adfer mynegiant proteinau mitocondriaidd a mtDNA-CN a newidiwyd gan AKI[123, 124].

cistanche perlysiau Superman - Tonifying kidney

Fodd bynnag, mae diffyg triniaethau o hyd sy'n targedu mtDNA yn uniongyrchol [125, 126]. Er gwaethaf gallu hunan-atgyweirio cyfyngedig mtDNA o'i gymharu â gallu DNA cnewyllyn, mae sawl mecanwaith atgyweirio mtDNA eisoes wedi'u pennu, gan gynnwys atgyweirio toriad sylfaen, atgyweirio toriad DNA, atgyweirio diffyg cyfatebiaeth, ac ailgyfuno homologaidd (HR) [127, 128] . Yn yr aren, mae rhai moleciwlau allweddol sy'n ymwneud â chynnal a chadw mtDNA hefyd wedi'u nodi, megis polymeras a TWNK [129, 130]. Yn ogystal, roedd 8-hydroxylamine DNA glycosylase (OGG1), protein atgyweirio mtDNA, wedi'i ddyrchafu yn arennau llygod ag AKI septig [131]. Ar ben hynny, cafodd protein rhwymo Y-blwch 1 (YBX1), a oedd yn cyfryngu atgyweiriad mtDNA diffyg cyfatebiaeth, ei uwchreoleiddio yn arennau cleifion CKD a DKD a modelau llygoden UUO [132]. Ar ben hynny, datgelodd astudiaeth ddiweddar ar arthritis gwynegol fod ataliad o MRE11A, cnewyllyn atgyweirio DNA sydd wedi'i leoli mewn mitocondria, wedi arwain at ocsidiad a thrawsleoli mtDNA, gan sbarduno cydosodiad llidus a llid meinwe, a gafodd eu gwrthdroi gan orfynegiant MRE11A [133]. Fodd bynnag, mae angen ymchwilio eto i weld a fyddai ymyriadau ar broteinau atgyweirio mtDNA yn gwneud gwahaniaeth yn natblygiad AKI a CKD. Yn ychwanegol,mae'n ymddangos bod atal rhyddhau mtDNA yn opsiwn arall i atal y llid i lawr yr afon, gan ystyried y mecanweithiau sydd eisoes wedi'u datgelu, gan gynnwys MOMP sy'n ddibynnol ar Bak/Bax, mandyllau a ffurfiwyd oligomers VDAC, a mPTP.

Mae technoleg canfod mtDNA-CN yn fater nodedig arall. Hyd yn hyn, y dull a ddefnyddir fwyaf i fesur mtDNA-CN yw adwaith cadwynol polymeras meintiol (qPCR), trwy gyfrifo cymhareb rhif copi genyn mitocondriaidd i genyn niwclear [134]. Cyfyngiad qPCR ar gyfer mesur mtDNA-CN yw mai dim ond rhif copi cymharol y gall ei fesur. Yn ddiweddar, mae PCR digidol (dPCR) wedi dod i'r amlwg fel dull newydd o feintioli mtDNACN absoliwt [90, 91]. Mae dulliau eraill fel assay PCR wedi'i normaleiddio â plasmid a micro-araeau DNA hefyd wedi cael eu rhoi ar brawf i amcangyfrif mtDNA-CN [85, 86]. Felly,mae angen mwy o ddatblygiadau technolegol yn y dyfodol ar gyfer cywirdeb a hwylustod uchel mesur mtDNA-CN.

cistanche perlysiau Tsieineaidd - Tonifying kidney

I gloi, mae camweithrediad mitocondriaidd ac annormaledd mtDNA yn gysylltiedig ag AKI a CKD, a gall mtDNA-CN fod yn biomarcwr posibl ar gyfer asesu anaf i'r arennau ac ar gyfer rhagfynegi prognosis arennol. Ar ben hynny, gall mtDNA gollwng i'r cytoplasm ysgogi imiwnedd cynhenid ​​​​trwy sawl mecanwaith synhwyro DNA gan gynnwys TLR9, cGAS-STING, a signalau llidus NLRP3/AIM2 yn ogystal â'r rhyngweithiadau ymhlith y llwybrau hyn, gan arwain at lid yr arennau a ffibrosis sy'n gysylltiedig â'r pathogenesis AKI, CKD nad yw'n ddiabetig, a DKD. DdUrther, gallai strategaethau sy'n targedu llid sy'n cael ei gyfryngu gan lwybr synhwyro mtDNA, gan gynnwys defnyddio gwrthocsidyddion wedi'u targedu gan mitocondria, atalyddion STING, neu TLR9, gwella biogenesis mitocondriaidd neu ddiraddiad mtDNA, a lleihau rhyddhau mtDNA, fod yn therapïau addawol ar gyfer y clefydau arennau hyn.

Cyfeiriadau

[1] DL Galvan, NH Green, ac FR Danesh, "Dilysnodau camweithrediad mitocondriaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau," Kidney International, cyf. 92, na. 5, tt. 1051–1057, 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam, a Z. Dong, "Rheoli ansawdd Mitochondrial mewn anaf arennau ac atgyweirio," Adolygiadau Natur Nephrology, cyf. 17, na. 5, tt. 299–318, 2021.

[3] AP West, GS Shadel, a S. Ghosh, "Mitochondria mewn ymatebion imiwnedd cynhenid," Nature Reviews Immunology , cyf. 11, dim. 6, tt 389–402, 2011.

[4] C. Zhang, M. Raoof, Y. Chen et al., "Mae cylchredeg DAMPs mitocondriaidd yn achosi ymatebion llidiol i anaf," Natur, cyf. 464, na. 7285, tt 104–107, 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort, ac EA Shoubridge, "Rôl rhif copi DNA mitocondriaidd yn Ffrwythlondeb mamalaidd1," Bioleg Atgenhedlu , cyf. 83, na. 1, tt 52–62, 2010.

[6] DC Wallace, "Meddygaeth genetig Mitochondrial," Geneteg Natur, cyf. 50, na. 12, tt. 1642–1649, 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson, ac A. Tarkowski, "DNA mitocondriaidd ocsidiedig endogenaidd yn cymell ymatebion llidiol in vivo ac in vitro," Journal of Leukocyte Biology, cyf. 75, na. 6, tt. 995–1000, 2004.

[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz, et al., "Anaf acíwt i'r arennau: pryder cynyddol byd-eang," Lancet, cyf. 382, rhif. 9887, tt 170–179, 2013.

[9] ar ran Gweithgor Menter Ansawdd Clefyd Acíwt 16, LS Chawla, R. Bellomo, et al., "Clefyd yr arennau acíwt ac adferiad arennol: adroddiad consensws Gweithgor 16 Menter Ansawdd Clefyd Acíwt (ADQI)," Adolygiadau Natur . Nephrology, cyf. 13, na. 4, tt 241–257, 2017.

[10] JM Thurman, "Sbardunau llid ar ôl isgemia arennol/atlifiad," Imiwnoleg Glinigol, cyf. 123, na. 1, tt 7–13, 2007.

[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar, ac AK Bidani, "Anaf aciwt i'r arennau: sbringfwrdd ar gyfer dilyniant mewn clefyd cronig yn yr arennau," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 298, rhif. 5, tt F1078–F1094, 2010.

[12] DP Basile, MD Anderson, a TA Sutton, "Pathoffisioleg anaf acíwt i'r arennau," Ffisioleg Gynhwysfawr, cyf. 2, dim. 2, tt 1303–1353, 2012.

[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani, ac E. Lazzeri, "Mecanweithiau moleciwlaidd yr anaf arennau acíwt i bontio clefyd yr arennau cronig: golwg wedi'i ddiweddaru," International Journal of Molecular Sciences, cyf. 20, na. 19, t. 4941, 2019.

[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki, a H. Yasuda, "Rôl DNA mitochondrial yn AKI septig trwy Toll-debyg derbynnydd 9," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. 27, na. 7, tt. 2009–2020, 2016.

[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi, et al., "Mae difrod mitochondrial yn achosi llid trwy signalau cGAS-STING mewn anaf acíwt i'r arennau," Adroddiadau Cell, cyf. 29, na. 5, tt 1261–1273.e6, 2019, e6.

[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná, et al., "Crynodiad plasma o DNA allgellog mewn anaf acíwt i'r arennau," Diagnosteg, cyf. 10, na. 3, t. 152, 2020.

[17] K. Takeda, T. Kaisho, a S. Akira, "Derbynyddion Toll-debyg," Adolygiad Blynyddol Imiwnoleg , cyf. 21, na. 1, tt. 335–376, 2003.

[18] HJ Anders, B. Banas, a D. Schlondorffff, "Perygl signalau: derbynyddion tebyg i doll a'u rolau posibl mewn clefyd yr arennau," Journal of the American Society of Nephrology , cyf. 15, na. 4, tt. 854–867, 2004.

[19] O. Majer, B. Liu, a GM Barton, "TLRs synhwyro asid niwcleig: masnachu traffig a rheoleiddio," Barn Gyfredol mewn Imiwnoleg, cyf. 44, tt 26–33, 2017.

[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai, et al., "Mae derbynnydd tebyg i Doll yn cydnabod DNA bacteriol," Natur, cyf. 408, na. 6813, tt 740–745, 2000.

[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, et al., "Ar flaen y gad: rôl derbynnydd tebyg i Doll 9 mewn gweithrediad CpG a achosir gan DNA o gelloedd dynol," Journal of Immunology, cyf. 167, na. 7, tt. 3555–3558, 2001.

[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak, a DM Segal, "Mae TLR9 wedi'i leoli yn y reticwlwm endoplasmig cyn ysgogiad," Journal of Immunology, cyf. 173, na. 2, tt. 1179–1183, 2004.

[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin, et al., "TLR9 signalau ar ôl trawsleoli o'r ER i CpG DNA yn y lysosome," Imiwnoleg Natur, cyf. 5, dim. 2, tt. 190–198, 2004.

[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton, a S. Karlin, "Treiddiol CpG atal mewn genomau mitocondriaidd anifeiliaid," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 91, na. 9, tt 3799–3803, 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp, et al., "Mae mtDNA allgellog yn actifadu NF-κB trwy dderbynnydd tebyg i doll 9 ac yn achosi marwolaeth celloedd mewn cardiomyocytes," Ymchwil Sylfaenol mewn Cardioleg, cyf. 111, na. 4, t. 42, 2016.

[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme, et al., "Mae HMGB1 a achosir gan hypocsia a rhyngweithiadau DNA mitocondriaidd yn cyfryngu twf tiwmor mewn carcinoma hepatogellog trwy dderbynnydd tebyg i Doll 9," Journal of Hepatology, cyf. 63, na. 1, tt 114–121, 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou, et al., "Mae straen mtDNA a achosir gan fifission mitochondrial yn hyrwyddo ymdreiddiad macrophage sy'n gysylltiedig â thiwmor a dilyniant HCC," Oncogene, cyf. 38, na. 25, tt. 5007–5020, 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen et al., "Hepatocyte mitochondrial DNA gyrru steatohepatitis nonalcoholic gan activation o TLR9," The Journal of Clinical Investigation, cyf. 126, na. 3, tt. 859–864, 2016.

[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu, a J. Zhao, "Mae DNA Mitochondrial o hepatocytes yn cymell upregulation of interleukin- 33 ymadroddion macroffagau mewn steatohepatitis di-alcohol," Treulio a Clefyd yr Afu , cyf. 52, na. 6, tt. 637–643, 2020.

[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren, a TS Sun, "Mae DNA Mitochondrial yn achosi llid ac yn cynyddu mynegiant TLR9/NF-κB ym meinwe'r ysgyfaint," International Journal of Molecular Medicine, cyf. 33, na. 4, tt 817–824, 2014.

[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin, et al., "Mae rhyddhau mtDNA trwy gyfrwng Mitophagy yn gwaethygu llid a achosir gan ymestyn ac anaf i gelloedd epithelial yr ysgyfaint trwy'r llwybr TLR9/MyD88/NF-κB," Frontiers in Cell a Bioleg Datblygu, cyf. 8, t. 819, 2020.

[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen, a ZJ Chen, "Cyclic GMP-AMP synthase yn synthase DNA cytosolic sy'n actifadu'r llwybr interferon math I," Gwyddoniaeth, cyf. 339, rhif. 6121, tt 786–791, 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen, et al., "Cyclic GMP-AMP yn ail negesydd mewndarddol mewn signalau imiwnedd cynhenid ​​​​gan DNA cytosolic," Gwyddoniaeth, cyf. 339, rhif. 6121, tt 826–830, 2013.

[34] H. Ishikawa, Z. Ma, a GN Barber, "STING yn rheoleiddio mewngellol DNA-gyfryngol, math I imiwnedd cynhenid ​​sy'n ddibynnol ar interfferon," Natur, cyf. 461, na. 7265, tt 788–792, 2009.

[35] X. Cai, YH Chiu, a ZJ Chen, "Y llwybr cGAS-cGAMPSTING o synhwyro DNA cytosolig a signalau," Molecular Cell, cyf. 54, na. 2, tt. 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis, a KA Fitzgerald, "DNA synhwyro gan y llwybr cGAS-STING mewn iechyd ac afiechyd," Adolygiadau Natur. Geneteg, cyf. 20, na. 11, tt. 657–674, 2019.

[37] A. Ablasser a ZJ Chen, "cGAS ar waith: ehangu rolau mewn imiwnedd a llid," Gwyddoniaeth, cyf. 363, rhif. 6431, 2019.

[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston, et al., "Mae macropores BAK/BAX yn hwyluso torgest mitocondriaidd ac efflfflux mtDNA yn ystod apoptosis," Gwyddoniaeth, cyf. 359, na. 6378, 2018.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix, et al., "Mitochondrial permeabilization bilen fewnol yn galluogi rhyddhau mtDNA yn ystod apoptosis," The EMBO Journal, cyf. 37, na. 17, 2018.

[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco, et al., "VDAC oligomers yn ffurfio mandyllau mitocondriaidd i ryddhau darnau mtDNA a hyrwyddo clefyd tebyg i lupws," Gwyddoniaeth, cyf. 366, rhif. 6472, tt 1531–1536, 2019.

[41] MK Crow, "Mae DNA Mitochondrial yn hyrwyddo hunanimiwn," Gwyddoniaeth, cyf. 366, rhif. 6472, tt.1445-1446, 2019, Tynnu'n ôl mewn Gwyddoniaeth. 2019 Rhagfyr 20; 366(6472):1531-1536.

[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu, ac A. Sfeir, "Mae synhwyro niwclear o doriadau mewn DNA mitocondriaidd yn gwella gwyliadwriaeth imiwnedd," Natur, cyf. 591, rhif. 7850, tt 477–481, 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron, et al., "Mae straen DNA mitochondrial yn arwain at ymateb imiwn cynhenid ​​​​wrthfeirysol," Natur, cyf. 520, na. 7548, tt 553–557, 2015.

[44] M. Lamkanfifi a VM Dixit, "Mecanweithiau a swyddogaethau inflammasomes," Cell, cyf. 157, na. 5, tt 1013–1022, 2014.

[45] P. Broz a VM Dixit, "Inflflammasomes: mecanwaith cydosod, rheoleiddio, a signalau," Adolygiadau Natur. Imiwnoleg, cyf. 16, na. 7, tt 407–420, 2016.

[46] F. Martinon, K. Burns, a J. Tschopp, "The inflammasome: a moleciwlaidd llwyfan sbarduno activation o caspases llidiol a phrosesu proIL-beta," Mol Cell, cyf. 10, na. 2, tt. 417–426, 2002.

[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang, ac ES Alnemri, "Mae'r PYRIN-CARD Protein ASC Yn Addasydd Ysgogi ar gyfer Caspase-1," The Journal of Biological Chemistry, cyf. 277, na. 24, tt 21119–21122, 2002.

[48] ​​K. Shimada, TR Crother, J. Karlin, et al., "Mae DNA mitocondriaidd ocsidiedig yn actifadu'r inflammasome NLRP3 yn ystod apoptosis," Imiwnedd, cyf. 36, na. 3, tt 401–414, 2012.

[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez et al., "Synthesis DNA mitochondrial newydd yn galluogi NLRP3 activation inflammasome," Natur, cyf. 560, na. 7717, tt 198–203, 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran, a G. Núñez, "K plus Efflfflfflux Yw Sbardun Cyffredin NLRP3 Ysgogi Inflflammasome gan Tocsinau Bacterial a Mater Gronynnol," Imiwnedd, cyf. 38, na. 6, tt 1142–1153, 2013.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu, a J. Tschopp, "Rôl ar gyfer mitocondria yn NLRP3 activation inflammasome," Natur, cyf. 469, na. 7329, tt 221–225, 2011.

[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam et al., "Mae proteinau awtophagy yn rheoleiddio ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​trwy atal rhyddhau DNA mitocondriaidd wedi'i gyfryngu gan yr inflammasome NALP3," Nature Immunology, cyf. 12, na. 3, tt 222–230, 2011.

[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, et al., "Mae AIM2 yn cydnabod dsDNA cytosolig ac yn ffurfio caspase -1- gan actifadu inflammasome ag ASC," Nature, cyf. 458, na. 7237, tt 514–518, 2009.

[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu, ac ES Alnemri, "AIM2 activates y inflammasome a marwolaeth celloedd mewn ymateb i DNA cytoplasmig," Natur, cyf. 458, na. 7237, tt 509–513, 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li et al., "Mae'r inflammasome AIM2 synhwyro DNA yn rheoli marwolaeth celloedd a achosir gan ymbelydredd ac anafiadau meinwe," Gwyddoniaeth, cyf. 354, na. 6313, tt 765–768, 2016.

[56] C. Lian, J. Xu, S. Yan, et al., "Mae ymatebion llidiol coluddol a achosir gan cemotherapi yn cael eu cyfryngu gan secretion ecsosomaidd o DNA llinyn dwbl trwy actifadu llidus AIM2," Cell Research, cyf. 27, na. 6, tt 784–800, 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim, et al., "Mae cylchredeg mtDNA di-gell yn cyfrannu at AIM2 llid cronig cyfryngol inflammasome mewn cleifion â diabetes math 2," Cell, cyf. 8, dim. 4, t. 328, 2019.

[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui, a G. Qing, "Cytosolic DNA-STING-NLRP3 echel yn ymwneud ag anaf ysgyfaint acíwt murine a achosir gan lipopolysaccharide," Meddygaeth Glinigol a Trosiadol, cyf . 10, na. 7, erthygl e228, 2020.

[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao, et al., "Heneiddio isgemia gwaethygol yr afu ac anaf atdlifiad trwy hyrwyddo STING- cyfryngu NLRP3 activation mewn macroffagau," Ageing Cell, cyf. 19, na. 8, erthygl e13186, 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, et al., "cGAS yn gyrru activation noncanonical-inflammasome mewn dirywiad macwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran," Nature Medicine, cyf. 24, na. 1, tt 50–61, 2018.

[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan, et al., "Preimio ac actifadu'r inflammasome gan fector firws canypox ALVAC trwy'r llwybr cGAS/IFI16-STING-math I IFN a synhwyrydd AIM2 ," Journal of Immunology , cyf. 199, rhif. 9, tt 3293–3305, 2017.

[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan, et al., "Mae'r inflammasome DNA mewn celloedd myeloid dynol yn cael ei gychwyn gan raglen marwolaeth celloedd STING i fyny'r afon o NLRP3," Cell, cyf. 171, na. 5, tt 1110–1124.e18, 2017, e18.

[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu et al., "STING-IRF3 yn cyfrannu at gamweithrediad cardiaidd a achosir gan lipopolysaccharide, llid, apoptosis, a pyroptosis trwy actifadu NLRP3," Redox Biology, cyf. 24, t. 101215, 2019.

[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr., a TF Gajewski, "Antagoniaeth y llwybr STING trwy actifadu'r inflammasome AIM2 gan DNA mewngellol," Journal of Imiwnoleg, cyf. 196, rhif. 7, tt. 3191–3198, 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao et al., "Inflflammasome activation yn sbarduno caspase-1-holltiad cyfryngol o cGAS i reoleiddio ymatebion i haint firws DNA," Imiwnedd, cyf. 46, na. 3, tt 393–404, 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca, et al., "Gasdermin D yn atal ymateb interferon math I i DNA cytosolig trwy amharu ar homeostasis ïonig," Imiwnedd, cyf. 49, na. 3, tt 413– 426.e5, 2018, e5.

[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby, ac M. Gale Jr., "Interleukin-1beta yn cymell rhyddhau mtDNA i actifadu signalau imiwnedd cynhenid ​​​​drwy cGAS-STING , " Mol Cell, cyf. 74, na. 4, tt 801–815, 2019, e6.

[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng et al., "DNA mitocondriaidd allgellog hyrwyddo activation inflammasome NLRP3 a chymell anaf ysgyfaint acíwt trwy TLR9 a NF-κB," Journal of Thorasic Disease , cyf. 11, dim. 11, tt. 4816–4828, 2019.

[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan, a HM Wu, "TLR9 cyfryngu y activation o NLRP3 inflammasome a straen ocsideiddiol mewn llid y llwybr anadlu murine alergaidd," Imiwnoleg Moleciwlaidd, cyf. 125, tt. 24–31, 2020.

[70] SK Kim, KY Park, a JY Choe, "Mae derbynnydd tebyg i doll 9 yn ymwneud ag actifadu inflamasome NLRP3 a chynhyrchu beta IL-1 trwy DNA mitocondriaidd a achosir gan monosodiwm urate," Inflammation, cyf. 43, na. 6, tt. 2301–2311, 2020.

[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata, et al., "TLR9 a STING agonists synergyddol cymell math-II cynhenid ​​​​ac addasol IFN," European Journal of Immunology, cyf. 45, na. 4, tt 1159–1169, 2015.

[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu et al., "Anwytho trapiau allgellog neutrophil yn ystod anaf i feinwe: cyfranogiad llwybrau derbynnydd 9 STING a Toll-debyg," Cell Proliferation, cyf. 52, na. 3, erthygl e12579, 2019.

[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang, et al., "UCP2 yn lleddfu camweithrediad mitocondriaidd, llid, a straen ocsideiddiol mewn anaf aciwt i'r arennau a achosir gan lipopolysaccharid," International Immunopharmacology, cyf. 71, tt. 336–349, 2019.

[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff, et al., "Mae DNA mitocondriaidd wrinol yn biomarcwr o aflonyddwch mitocondriaidd a chamweithrediad arennol mewn anaf acíwt i'r arennau," Kidney International, cyf. 88, na. 6, tt 1336–1344, 2015.

[75] C. Hu, J. Ren, H. Ren, et al., "Mae DNA mitocondriaidd wrinol yn nodi camweithrediad arennol a difrod mitocondriaidd mewn anaf arennau acíwt a achosir gan sepsis," Meddygaeth Oxidative a Hirhoedledd Cellog, cyf. 2018, ID Erthygl 8074936, 14 tudalen, 2018.

[76] C. Hu, J. Ren, J. Wu et al., "Lefelau DNA mitocondriaidd wrinol yn nodi anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion â salwch critigol llawfeddygol," Shock, cyf. 48, na. 1, tt 11–17, 2017.

[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Menyn, et al., "Mae DNA Mitochondrial yn cael ei ryddhau mewn wrin cleifion SIRS ag anaf acíwt i'r arennau ac mae'n cydberthyn â difrifoldeb camweithrediad arennol," Shock, cyf. 49, na. 3, tt. 301–310, 2018.

[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda, et al., "Mae cloroquine ac ataliad derbynnydd tebyg i Doll 9 yn amddiffyn rhag anaf arennau acíwt a achosir gan sepsis," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 294, rhif. 5, tt F1050– F1058, 2008.

[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Menyn, et al., "TLR9 cyfryngu anaf i'r afu o bell yn dilyn isgemia-atlifiad arennol difrifol," PLoS One, cyf. 10, na. 9, 2015.

[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan, et al., "Rôl derbynnydd tebyg i Doll (TLR) 2 a 9 mewn isgemia arennol ac anaf atlifiad," Wroleg, cyf. 81, na. 6, tt 1379.e15–1379.e20, 2013.

[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik, a HT Lee, "Arennau procsimol tiwbaidd TLR9 gwaethygu anaf arennau acíwt isgemig," Journal of Imiwnoleg, cyf. 201, rhif. 3, tt. 1073–1085, 2018.

[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller, a HT Lee, "Dethol nanoronynnau-gyfryngu targedu o tiwbaidd arennol tebyg i Toll derbynnydd 9 gwanhau anaf acíwt arennau isgemig," Kidney International, cyf . 98, na. 1, tt. 76–87, 2020.

[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang, et al., "PINK1-llwybr parkin o mitophagy yn amddiffyn rhag anaf acíwt i'r arennau a achosir gan gyferbyniad trwy leihau ROS mitocondriaidd a NLRP3 actifadu inflammasome," Redox Biology , cyf. 26, t. 101254, 2019.

[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy, et al., "Amhariad mitochondrial yn y model nephrectomi pum-chweched o fethiant arennol cronig: dull proteomig," BMC Nephrology, cyf. 14, na. 1, 2013.

[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar, et al., "Cysylltiad rhwng rhif copi DNA mitocondriaidd mewn gwaed ymylol a digwyddiad CKD yn yr astudiaeth Risg Atherosglerosis mewn Cymunedau," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. 27, na. 8, tt 2467–2473, 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt, et al., "Mae rhif copi DNA mitochondrial yn gysylltiedig â marwolaethau a heintiau mewn carfan fawr o gleifion â chlefyd cronig yn yr arennau," Kidney International, cyf . 96, na. 2, tt. 480–488, 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas, et al., "Meintioli cylchredeg DNA di-gell mewn pobl," Scientific Reports, cyf. 9, na. 1, t. 5220, 2019.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang, et al., "Rhif copi DNA mitocondriaidd wrinol yn nodi anaf arennol cronig mewn cleifion gorbwysedd," Gorbwysedd, cyf. 68, na. 2, tt 401–410, 2016.

[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu et al., "Mae asid di-gell wrinol mitocondriaidd a deocsiriboniwcleig niwclear yn cydberthyn â'r prognosis o glefydau cronig yn yr arennau," BMC Nephrology, cyf. 20, na. 1, t. 391, 2019.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Lefel DNA mitocondriaidd wrinol mewn clefydau arennau cronig nad ydynt yn ddiabetig," Clinica Chimica Acta, cyf. 484, tt 36–39, 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Lefel DNA mitocondriaidd wrinol fel biomarcwr o anaf meinwe mewn clefydau arennau cronig nondiabetig," BMC Nephrology, cyf. 19, na. 1, t. 367, 2018.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen, et al., "MicroRNA-709 cyfryngu anaf tiwbaidd acíwt trwy effeithiau ar swyddogaeth mitocondriaidd," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. 29, na. 2, tt 449–461, 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang, et al., "Difrod mitochondrial a activation y llwybr STING Arwain at llid arennol a ffibrosis," Metabolaeth Cell, cyf. 30, na. 4, tt 784–799.e5, 2019, e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi, et al., "Ffactor trawsgrifio mitocondriaidd epithelial wedi'i dargedu ar yr arennau Mae diffyg yn arwain at ddisbyddiad mitocondriaidd cynyddol sy'n gysylltiedig â chlefyd systig difrifol," Kidney International, cyf. 99, na. 3, tt. 657–670, 2021.

[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu et al., "Mae camweithrediad mitochondrial yn rhoi actifadu inflammasome NLRP3 a achosir gan albwmin ac anaf tiwbaidd arennol," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 308, na. 8, tt. F857–F866, 2015.

[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang, a W. Ding, "Mae triniaeth MnTBAP yn lleddfu anaf arennol a achosir gan aldosterone trwy reoleiddio camweithrediad mitocondriaidd a signalau inflammasome NLRP3," American Journal of Translational Research, cyf . 10, na. 11, tt. 3504–3513, 2018.

[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu et al., "Mae dileu NLRP3 yn amddiffyn rhag ffibrosis arennol ac yn gwanhau annormaledd mitocondriaidd mewn llygoden â nephrectomi 5/6," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 310, na. 10, tt F1081– F1088, 2016.

[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu, a W. Ding, "Mae NLRP3 yn herio- gwyddoniaeth yn gwanhau ffibrosis arennol ac yn lleddfu camweithrediad mitocondriaidd mewn llygoden model rhwystr wreteral unochrog o glefyd cronig yn yr arennau," Cyfryngwyr of Inflammation, cyf. 2017, ID Erthygl 8316560, 10 tudalen, 2017.

[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen, et al., "Ffactor trawsgrifio mitochondrial A yn rheoleiddio rhif copi mtDNA mewn mamaliaid," Geneteg Moleciwlaidd Dynol, cyf. 13, na. 9, tt 935–944, 2004.

[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze, ac AI Gaziev, "Rhyddhau darnau DNA mitochondrial o mitocondria ymennydd llygod arbelydru," Mitochondrion, cyf. 6, na. 1, tt 43–47, 2006.

[101] RZ Alicic, MT Rooney, a KR Tuttle, "Clefyd yr arennau diabetig: heriau, cynnydd, a phosibiliadau," Clinical Journal of the American Society of Nephrology , cyf. 12, na. 12, tt. 2032–2045, 2017.

[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz, et al., "DNA mitocondriaidd sy'n cylchredeg wedi'i newid a llid cynyddol mewn cleifion â retinopathi diabetig," Ymchwil Diabetes ac Ymarfer Clinigol, cyf. 110, na. 3, tt 257–265, 2015.

[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi, et al., "Rôl mitocondria mewn niwroopathi ymylol diabetig: dylanwadu ar y llwybr NAD plus-dibynnol SIRT1-PGC-1 -TFAM," Adolygiad Rhyngwladol o Niwrobioleg, cyf. 145, tt. 177–209, 2019.

[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam, ac A. Pal, "Ychwanegiadau glwcos uchel cenhedlaeth ROS yn rheoleiddio camweithrediad mitocondriaidd a apoptosis trwy rhaeadrau signalau straen mewn keratinocytes," Gwyddorau Bywyd, cyf. 241, t. 117148, 2020.

[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu, et al., "Niwed ocsideiddiol i DNA mitocondriaidd a'i berthynas â chymhlethdodau diabetig," Ymchwil Diabetes ac Ymarfer Clinigol, cyf. 45, na. 2-3, tt. 161–168, 1999.

[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta, et al., "Croniad o 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine a dileu DNA mitocondriaidd yn aren llygod mawr diabetig," Diabetes, cyf. 51, na. 5, tt 1588–1595, 2002.

[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew, et al., "Metabolomeg yn datgelu llofnod camweithrediad mitocondriaidd mewn clefyd yr arennau diabetig," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. 24, na. 11, tt. 1901–1912, 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Mae lefel DNA mitocondriaidd wrinol yn ddangosydd o ddisbyddiad mitocondriaidd mewn-arennol a chreithiau arennol mewn neffropathi diabetig," Neffroleg, Dialysis, Trawsblannu, cyf. 33, na. 5, tt 784–788, 2018.

[109] AN Malik, R. Shahni, a MM Iqbal, "Cynyddu DNA mitocondriaidd gwaed ymylol mewn cleifion diabetig math 2 â neffropathi," Ymchwil Diabetes ac Ymarfer Clinigol, cyf. 86, na. 2, tt. e22–e24, 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal, ac M. Bakhiet, "Rhif copi DNA mitocondriaidd gwaed ymylol fel biomarcwr potensial newydd ar gyfer neffropathi diabetig mewn cleifion diabetes math 2," Meddygaeth Arbrofol a Therapiwtig, cyf . 16, na. 2, tt 1483–1492, 2018.

[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang, ac L. Fang, "DNA mitocondriaidd wrinol: biomarcwr cynnar posibl o neffropathi diabetig," Ymchwil ac Adolygiadau Diabetes / Metabolaeth, cyf . 35, na. 4, erthygl e3131, 2019.

[112] G. Al-Kafaji a J. Golbahar, "Mae straen ocsideiddiol a achosir gan glwcos uchel yn cynyddu'r nifer copi o DNA mitocondriaidd mewn celloedd mesangial dynol," BioMed Research International, cyf. 2013, ID Erthygl 754946, 8 tudalen, 2013.

[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi, et al., "Gweithrediad mitocondriaidd wedi'i newid, DNA mitocondriaidd a llai o hyblygrwydd metabolig mewn cleifion â neffropathi diabetig," biofeddygaeth, cyf. 2, dim. 6, tt 499–512, 2015.

[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorova, et al., "Difrod mitochondrial ac amddiffyniad gwrthocsidiol wedi'i dargedu gan mitocondria mewn anaf acíwt i'r arennau a achosir gan LPS," Gwrthocsidyddion, cyf. 8, dim. 6, t. 176, 2019.

[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, AS Murphy, a HF Galley, "Mae'r mitocondria-targedu gwrthocsidiol MitoQ yn amddiffyn rhag difrod organau mewn model lipopolysaccharide-peptidoglycan o sepsis," Radical Bioleg a Meddygaeth Am Ddim, cyf. 45, na. 11, tt. 1559–1565, 2008.

[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy, ac AS Murphy, "Amddiffyn rhag anaf arennol isgemia-reperfusion in vivo gan y mitocondria-targedu gwrthocsidiol MitoQ," Redox Biology, cyf. 5, tt 163–168, 2015.

[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong, et al., "Mae'r cyfansoddyn wedi'i dargedu mitochondrial SS-31 yn ail-egnïo mitocondria isgemig trwy ryngweithio â cardiolipin," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. . 24, na. 8, tt 1250–1261, 2013.

[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li et al., "Mae ROS Mitochondrial yn hyrwyddo camweithrediad mitochondrial a llid mewn anaf acíwt arennau isgemig trwy amharu ar waith cynnal a chadw mtDNA wedi'i gyfryngu gan TFAM," Theranostics, cyf. 11, dim. 4, tt 1845–1863, 2021.

[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito, et al., "Gwella difrod DNA mitocondriaidd ocsideiddiol a dileu ar ôl anaf isgemia arennol gan agorwr sianel KATP diazoxide," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 294, rhif. 3, tt. F491–F498, 2008.

[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson, ac RG Schnellmann, "biogenesis Mitochondrial fel targed ffarmacolegol: ymagwedd newydd at glefydau acíwt a chronig," Adolygiad Blynyddol o Ffarmacoleg a Tocsicoleg, cyf. 56, na. 1, tt 229–249, 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia, et al., "PGC-1 yn hyrwyddo adferiad ar ôl anaf acíwt i'r arennau yn ystod llid systemig mewn llygod," The Journal of Clinical Investigation , cyf. 121, na. 10, tt 4003–4014, 2011.

[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons, et al., "Formoterol yn adfer swyddogaeth mitocondriaidd ac arennol ar ôl anaf isgemia-atlif," Journal of the American Society of Nephrology , cyf. 25, na. 6, tt 1157–1162, 2014.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson, ac RG Schnellmann, "Agonism y 5- derbynnydd hydroxytryptamine 1F yn hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd ac adferiad o anaf arennau acíwt," The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, cyf. 350, na. 2, tt 257–264, 2014.

[124] Mae WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi, ac RG Schnellmann, "5-HT1Freceptor yn rheoleiddio homeostasis mitocondriaidd ac mae ei golled yn cryfhau anaf acíwt i'r arennau ac yn amharu ar adferiad arennol," American Journal of Ffisioleg. Ffisioleg Arennol, cyf. 315, na. 4, tt. F1119–F1128, 2018.

[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang, ac A. Zhang, "camweithrediad Mitochondrial yn pathoffisioleg clefydau arennol," American Journal of Physiology. Ffisioleg Arennol, cyf. 306, na. 4, tt F367–F378, 2014.

[126] HH Szeto, "Ymagweddau fferyllol i wella swyddogaeth mitocondriaidd yn AKI a CKD," Journal of the American Society of Nephrology, cyf. 28, na. 10, tt 2856–2865, 2017.

[127] L. Kazak, A. Reyes, ac IJ Holt, "Lleihau'r difrod: mae llwybrau atgyweirio yn cadw DNA mitocondriaidd yn gyfan," Adolygiadau Natur. Bioleg Celloedd Moleciwlaidd, cyf. 13, na. 10, tt 659–671, 2012.

[128] S. Dahal, S. Dubey, a SC Raghavan, "Homologous recombination-mediated atgyweiriad o egwyliau llinyn dwbl DNA yn gweithredu mewn mitocondria mamalaidd," Cellular a Moleciwlaidd Gwyddorau Bywyd, cyf. 75, na. 9, tt. 1641–1655, 2018.

[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari, et al., "DNA polymerase beta yn cymryd rhan mewn atgyweirio DNA mitocondriaidd," Bioleg Moleciwlaidd a Cellog, cyf. 37, na. 16, 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki, a S. Goffffart, "gwahaniaethau meinwe-benodol mewn cynnal a chadw DNA mitochondrial a mynegiant," Mitochondrion, cyf. 44, tt. 85–92, 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman, et al., "Mae Staphylococcus aureus sepsis yn cymell atgyweiriad DNA mitocondriaidd arennol cynnar a biogenesis mitocondriaidd mewn llygod," PLoS One, cyf. 9, na. 7, erthygl e100912, 2014.

[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins, ac M. Murphy, "Profifibrotic IHG-1 cymhlygau â chlefyd arennol sy'n gysylltiedig â HSPA5 a TRAP1 mewn mitocondria," Biochimica et Biophysica Acta - Sail Foleciwlaidd Clefyd, cyf. 1863, rhif. 4, tt 896–906, 2017.

[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin, et al., "Mae'r atgyweirio DNA nuclease MRE11A yn gweithredu fel amddiffynnydd mitocondriaidd ac yn atal pyroptosis celloedd T a llid meinwe," Metabolaeth Cell, cyf. 30, na. 3, tt 477–492.e6, 2019, e6.

[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar, a DE Arking, "Meddwl y tu allan i'r cnewyllyn: rhif copi DNA mitochondrial mewn iechyd a chlefyd," Mitochondrion, cyf. 53, tt. 214–223, 2020.