Mitophagi mewn Isgemia Cerebral Ac Isgemia/Anafiadau AtgyfnerthuⅠ

Mae strôc isgemig yn glefyd serebro-fasgwlaidd difrifol gyda marwolaethau ac afiachusrwydd uchel. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae triniaethau atlifiad sy'n seiliedig ar thrombolytig a thrombectomi yn rheolaethau mawr ar gyfer cleifion strôc isgemig, ac mae'r cyfnod ail-ganoli wedi'i ymestyn i dros 24 h. Fodd bynnag, gydag estyniad y cyfnod amser, mae'r risg o anaf isgemia/atlifiad (I/R) yn dilyn therapi atgyfnerthu yn dod yn her fawr i ganlyniadau cleifion. Mae anaf I / R yn arwain at farwolaeth niwronaidd oherwydd yr anghydbwysedd yn y cyflenwad a'r galw metabolaidd, sydd fel arfer yn gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd. Mae Mitophagy yn fath o awtophagi dethol sy'n cyfeirio at y broses o ddileu awtophagig penodol o mitocondria wedi'i ddifrodi neu gamweithredol i atal cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol gormodol (ROS) a marwolaeth celloedd dilynol. Mae datblygiadau diweddar wedi awgrymu bod rôl amddiffynnol mitoffagi mewn isgemia cerebral yn gysylltiedig yn bennaf â'i effeithiau niwro-amddiffynnol mewn anaf I/R. Mae'r adolygiad hwn yn trafod cyfranogiad dynameg mitocondria a mitophagy yn pathoffisioleg strôc isgemig ac anaf I/R yn benodol, gan ganolbwyntio ar botensial therapiwtig rheoleiddio mitophagi a'r posibilrwydd o ddefnyddio ymyriadau sy'n gysylltiedig â mitophagy fel dull atodol ar gyfer ymestyn ffenestr amser niwro-amddiffynnol. ar ôl strôc isgemig.

Cliciwch i wirio'r dos cistanche am strôc isgemig

Geiriau allweddol: meitoffagi, camweithrediad mitocondriaidd, strôc isgemig, anaf isgemia/atlifiad (anaf I/R), therapi ailganoli, y ffenestr therapiwtig

YNCYFLWYNIAD

Mae strôc yn ddatblygiad sydyn o anhwylderau cylchrediad gwaed yr ymennydd a achosir gan gnawdnychiant yr ymennydd neu hemorrhage (Shi et al., 2021). Yn dibynnu ar yr ardal o’r ymennydd yr effeithir arni, gall cleifion ddangos symptomau gwahanol, a’r rhai mwyaf cyffredin yw dechrau acíwt gwendid yn un ochr i’r corff a llai o allu i siarad (Nor et al., 2005). Strôc yw'r pumed prif achos marwolaeth yn ôl Cymdeithas y Galon America (AHA). Mae tua 795,000 o bobl yn dioddef o strôc newydd neu dro ar ôl tro bob blwyddyn (Virani Salim et al., 2020). Mae dau brif fath o strôc: strôc isgemig a strôc hemorrhagic. Mewn strôc isgemig, mae llif y gwaed yn cael ei rwystro gan thrombosis a ffurfiwyd o amgylch y placiau atherosglerotig rhwygo yn y rhydweli, tra bod strôc hemorrhagic fel arfer yn deillio o waedu a achosir gan rwygiad pibellau gwaed.

Mae strôc isgemig yn cyfrif am tua 87 y cant o'r holl achosion strôc. Felly mae o dan sylw mawr mewn ymchwil ac ymarfer clinigol. Mae llif gwaed rhwystredig yn arwain at ddiffyg ocsigen a maetholion, gan sbarduno rhaeadru isgemig yn yr ymennydd. Byddai tarfu ar gynhyrchu adenosine triphosphate (ATP), sydd yn aml yn sefyllfa angheuol ar gyfer celloedd yr ymennydd sy'n agored i niwed sy'n ddibynnol iawn ar ynni. Yn fanwl, gall methiant mewn cenhedlaeth ATP arwain at weithgaredd gwannach sianeli ïon sy'n ddibynnol ar ATP, gan gynnwys sianeli sodiwm, gan achosi hyperosmolarity mewngellol (Deb et al., 2010). Hefyd, mae mwy o resbiradaeth anaerobig yn ystod isgemia yn cynhyrchu'r isgynnyrch asid lactig, gan arwain at asidosis metabolig. Gall newidiadau difrifol yn y cydbwysedd ïon achosi oedema sytotocsig, ac amharu ar weithgarwch derbynyddion glwtamad, sydd yn y pen draw yn niweidio DNA a phroteinau strwythurol, neu hyd yn oed yn arwain at farwolaethau celloedd (Nishizawa, 2001; Deb et al., 2010). Mae newidiadau niwroopatholegol anwrthdroadwy mewn niwronau fel arfer yn digwydd o fewn 20-30 munud ar ôl isgemia (Ordy et al., 1993).

Triniaethau atlifiad sy'n anelu at adfer llif y gwaed ac ocsigen i'r ardal isgemig cyn niwed niwronaidd, yw'r prif reolaeth ar gyfer cleifion strôc isgemig yn y clinig. Ysgogydd plasminogen meinwe mewnwythiennol (IV tPA) yw'r unig asiant thrombolytig a gymeradwyir gan FDA ar gyfer trin strôc acíwt. Mae tystiolaeth flaenorol yn awgrymu ei fod ond yn dangos gwelliant clinigol sylweddol pan gaiff ei roi o fewn 3 h ar ôl isgemia (Kwiatkowski et al., 1999). Nododd astudiaeth hap-dreial arall a gynhaliwyd yn 2017 fod therapïau mewnwythiennol o fewn 6 h yn dal i elwa ar bryderon diogelwch (Berkhemer et al., 2014). Mae thrombectomi mecanyddol, sef triniaeth lawfeddygol i dynnu thrombosis o rydwelïau, yn therapi atdlifiad arall a ddefnyddir yn gyffredin. Mae thrombectomi yn effeithlon o ran lleihau anabledd ar ôl strôc, er mai dim ond o fewn 8 awr ar ôl i’r strôc ddechrau’r strôc y gellir sicrhau ei effeithiolrwydd a’i ddiogelwch (Jovin et al., 2015). Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae dau dreial clinigol o ansawdd uchel sy'n canolbwyntio ar oedi wrth ailsianelu yn dangos bod triniaeth atlif a roddir 24 awr neu hyd yn oed yn ddiweddarach ar ôl i'r strôc ddechrau yn dal i ddangos rhywfaint o ragolygon gwell mewn cleifion dethol, gan ymestyn y ffenestr therapiwtig i 24 h mewn poblogaethau cleifion penodol. (Ragoschke-Schumm a Walter, 2018).

Fodd bynnag, mae gan bob triniaeth gyfredol y cyfyngiad mawr o gynyddu'r risg o hemorrhage mewngreuanol (ICH) pan roddir y tu allan i'r ffenestr therapiwtig, a all niweidio meinwe'r ymennydd ymhellach. Gelwir yr anaf dilynol hwn yn dilyn therapi atlifiad yn anaf isgemia/atlifiad (I/R), proses sy'n cynnwys cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol a achosir gan ad-ocsigen (ROS), gorlwytho calsiwm, a niwed i feinwe. Felly, mae ymestyn y ffenestr amser atglifiad ar ôl strôc isgemig wrth ddarparu niwroamddiffyniad yn hynod bwysig ar gyfer rheoli clefydau. Mae awtoffagi yn broses naturiol sy'n diraddio organynnau a phroteinau diangen neu wedi'u difrodi i gynnal homeostasis cellog. Gellir actifadu awtophagi ar ôl strôc isgemig pan fydd celloedd yr ymennydd yn agored i'r risg o ddiffyg ocsigen a maetholion. I fod yn fwy penodol, mae amddifadedd ocsigen-glwcos yn ysgogi'r cynnydd yn y gymhareb AMP/ATP, sy'n ysgogydd ar gyfer llwybr AMPK (Oakhill et al., 2011; Jiang et al., 2018). Felly gall dadreoleiddio llwybr AMPK gychwyn awtophagi trwy actifadu cyfadeilad ULK yn uniongyrchol trwy ffosfforyleiddio Ser 317 a Ser 777, neu actifadu ULK yn anuniongyrchol trwy atal gweithgaredd mTOR, gan fod mTOR yn atal actifadu Uk1 trwy ffosfforyleiddio Ulk1 Ser 757 ac amharu ar y rhyngweithio rhwng Ulk1 ac AMPK (Egan et al., 2011; Kim J. et al., 2011).

Mae ymchwil blaenorol yn dangos canlyniadau dadleuol ynghylch rôl awtophagi ar ôl strôc isgemig. Mae rhai astudiaethau'n dangos bod awtoffagy yn darparu niwro-amddiffyniad ac yn gwella canlyniadau clinigol trwy leihau'n sylweddol niwed isgemig i niwronau, glia, a chelloedd endothelaidd (Papadakis et al., 2013; Jiang et al., 2015; Dai et al., 2017). Yn y cyfamser, mae canfyddiadau eraill yn awgrymu y gallai awtophagi gormodol fod yn niweidiol i gelloedd yr ymennydd (Li et al., 2017; Mo et al., 2020). I grynhoi, er gwaethaf y dystiolaeth ddadleuol, cytunir yn gyffredinol bod awtophagi cymedrol yn amddiffynnol, tra gall awtophagi gormodol gyfrannu at farwolaeth celloedd yn ystod isgemia (Mo et al., 2020).

Gall rhag-gyflyru isgemig (IPC), strategaeth sy'n defnyddio cyfnodau byr o achludiad fasgwlaidd ac atlifiad i atal digwyddiadau isgemia ffetws ac ail-sianelu, actifadu'r rhaglen niwro-amddiffynnol yn yr ymennydd trwy sbarduno awtoffagi addasol sy'n targedu organynnau sydd wedi'u difrodi a lleddfu straen ocsideiddiol yn y strôc isgemig acíwt. Yang et al., 2020; Ajoolabady et al., 2021). Yn ogystal, mae ôl-gyflyru isgemia cerebral, sy'n lleihau awtophagi maladaptive trwy gymhwyso cyfnodau byr o atdlifiad a amharwyd gan isgemia ar ddechrau ailganoli, wedi'i gymell i atal anaf atdlifiad, gan nodi ei rôl amddiffynnol wrth drin strôc isgemig (VintenJohansen, 2017; Ajoolabady et al ., 2021). Gall mitophagi, math o awtophagi detholus, gael gwared ar mitocondria camweithredol. Mae Mitocondria yn chwarae rhan ganolog mewn cynhyrchu ynni cellog, cynnal a chadw homeostasis calsiwm, a rheoleiddio ROS. Gall camweithrediad mitocondriaidd gynyddu straen ocsideiddiol a difrod cellog (Liu, 1999; Indo et al., 2007).

Mae Mitophagy yn gweithio'n bennaf fel rheolaeth ansawdd mitocondriaidd trwy glirio mitocondria sydd wedi'i ddifrodi. Mewn mamaliaid, gellir clirio mitocondria camweithredol naill ai trwy lwybr hollbresennol sy'n ddibynnol ar Parkin neu drwy actifadu derbynyddion mitophagi, gan felly leihau cynhyrchu ROS o mitocondria (Lemasters, 2005) a diogelu celloedd rhag cilfachau anffafriol (Huang et al ., 2011).

O dan gyflwr strôc isgemig, mae mitocondria diffyg gweithredu yn cynyddu rhyddhau ffactorau pro-apoptotig gan gynnwys cytochrome c, i achosi marwolaethau celloedd yn yr ardal yr effeithir arni (Jürgensmeier et al., 1998; Lemasters, 2005). Mae'n werth nodi y gall mitoffagi gael effeithiau gwahanol yn ystod y cyfnod isgemia cyntaf ac yn ddiweddarach y cyfnod ail-berlifiad. Mae astudiaethau wedi nodi bod mitophagi yn cyflawni ei rôl amddiffynnol yn bennaf yn ystod y cyfnod atglifiad (Kumar et al., 2016).

Yn y blynyddoedd diwethaf, mae rôl mitoffagi mewn strôc acíwt wedi'i astudio'n helaeth. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau'n nodi rôl niwroamddiffyniad mitoffagi wrth liniaru anaf atdlifiad trwy fecanweithiau lluosog. Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi rôl mitoffagi mewn strôc isgemig ac anafiadau I/R, gan gynnig ymyriadau sy'n gysylltiedig â mitophagi fel dull atodol ar gyfer rheoli strôc isgemig. Trafodwyd hefyd y newyddion diweddaraf ynghylch oedi cyn ailsianelu a'r posibilrwydd o gynnwys mitophagi ynddo.

MITOCHONDRIA A MITOPHAGAETH

Mae mitocondria yn organynnau pwysig sy'n bennaf gyfrifol am gynhyrchu ynni. Fodd bynnag, mae mitocondria sydd wedi'u difrodi yn rhyddhau ROS niweidiol ac ocsidyddion eraill, megis H2O2 a perocsinitrit, i'r cytoplasm ac yn achosi difrod i'r proteinau, asid niwclear, a philenni (Zhou et al., 2011). Yn waeth drosodd, bydd cytochrome c, protein gofod rhyngbilen mitocondriaidd, yn cael ei ryddhau o dan ddifrod mitocondriaidd difrifol, sy'n sbarduno rhaeadru caspase ac yn olaf apoptosis (Ott et al., 2002).

Felly, mae angen diraddio cyflym mitocondria sydd wedi'i ddifrodi ar gyfer goroesiad celloedd. Mae mitophagi yn broses lle mae mitocondria sydd wedi'i ddifrodi neu'n heneiddio yn cael eu lapio'n ddetholus gan ffagofforau a chael eu diraddio lysosomaidd i gynnal homeostasis celloedd ac atal apoptosis celloedd. Mae mitoffagi yn dechrau gyda ffurfio'r phagophore, strwythur pilen sydd wedi'i ynysu o'r reticwlwm endoplasmig. Yna mae Phagophore yn adnabod mitocondria sydd wedi'i ddifrodi trwy addaswyr LC3 neu dderbynyddion LC3 ac yn amlyncu mitocondria sydd wedi'i ddifrodi ar gyfer diraddio awtosomaidd. Ar hyn o bryd, mae'r llwybrau mitophagi yn cynnwys dau brif fath: llwybr ubiquitin-mediated a llwybr wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd (Ffigur 1).

Llwybr Cyfryngol Ubiquitin

Mae'r protein kinase tybiedig a achosir gan PTEN 1 (PINK1) a llwybr hollbresennol wedi'i gyfryngu gan Parkin yn rhai o'r mecanweithiau mitophagi mwyaf nodweddiadol. Mewn mitocondria iach, mae PINK1, serine / threonine kinase, yn cael ei fewnforio o'r cytoplasm yn barhaus ac yn cael holltiad gan y proteasau mitocondriaidd peptidase prosesu mitocondriaidd (MPP) a rhomboid cysylltiedig â presenilin (PARL) (Greene et al., 2012). Ar strôc isgemig, mae'r bilen mitocondria yn cael ei ddadbolaru, sy'n atal mewnforio PINK1 ac yn arwain at grynhoi PINK1 ar y bilen mitocondriaidd. O ganlyniad, mae gweithgaredd kinase PINK1 hyd llawn yn cymell ffosfforyleiddiad E3 ligase Parkin, sy'n actifadu swyddogaeth enzymatig Parkin ac yn arwain at iubiquitination nifer o broteinau mitocondriaidd (Kazlauskaite et al., 2015). Yn y cyfamser, mae PINK1 yn ffosfforyleiddio ubiquitin ac yn arwain at rwymo ubiquitin ffosfforylaidd a Parkin, lle mae'r gweithgaredd ligas yn cael ei wella ymhellach (Koyano et al., 2014; Kazlauskaite et al., 2015).

Unwaith y bydd Parkin wedi'i actifadu, mae'n cyfuno moieties ubiquitin â'r proteinau OMM, a thrwy hynny mae mitophagi yn cael ei achosi. Mae rhai proteinau mitocondriaidd hollbresennol, fel MFN1, yn cael eu diraddio, sy'n hanfodol ar gyfer ymholltiad mitocondriaidd a mitoffagi (Tanaka et al., 2010). Mae proteinau hollbresennol eraill yn recriwtio proteinau addasydd awtoffagi fel optinewrin (OPTN) a phrotein dot niwclear 52 (NDP52), sy'n angori'r mitocondria wedi'i farcio i awtoffagosom gan ei fotiffau rhanbarth rhyngweithio LC3- (LIR), a thrwy hynny mae mitophagi yn cael ei gychwyn (Lazarou). et al., 2015). Ar ben hynny, gall PINK1 recriwtio OPTN ac NDP52 yn annibynnol ar parkin, sydd wedyn yn recriwtio nifer o ffactorau cychwyn awtoffagy, megis unc51-fel awtoffagy yn actifadu kinase 1 (ULK1), ar gyfer cyfryngu synthesis phagophore ac elongation (Wong a Holzbaur, 2014; Lazarou et al., 2015). Mae sawl ligas E3 arall hefyd wedi'u darganfod i gychwyn mitophagi. Mae rhai mecanweithiau yn ymwneud â PINK1/mitoffagi cyfrwng Parkin ac mae rhai yn annibynnol ar Parkin. Er enghraifft, mae gorfynegiant o ubiquitin ligase mitocondriaidd 1 (MUL1) yn cyfryngu diraddio mitofusin trwy ubiquitination, sy'n achub y ffenoteip mutant PINK1/parkin (Yun et al., 2014).

Mewn niwronau aeddfed, mae MUL1 hefyd yn bwysig ar gyfer cyswllt ER a mitocondria ac mae ei absenoldeb yn amharu ar homeostasis Ca2 plus mewn mitocondria ac yn lleihau cymeriant Ca2 plus o ER. Mae hyn yn arwain at actifadu calsinwrin, sy'n actifadu Drp1 ac felly'n achosi ymholltiad mitocondria. Mae mitocondria darniog yn colli eu potensial pilen, ac mae meitoffagi wedi'i gyfryngu gan PINK1/Parkin yn cael ei achosi (Puri et al., 2019). Mae ligas E3 arall, saith in absentia homolog (SIAH)-1, yn cael ei recriwtio gan synphilin-1 pan fydd PINK1 hyd llawn yn bresennol. Mae SIAH-1 yn hyrwyddo mitophagi trwy hollbresennoldeb proteinau mitocondriaidd yn annibynnol ar Parkin (Szargel et al., 2016). Yn ogystal â manteision PINK, mae deubiquitinases yn hanfodol ar gyfer meitoffagi cywir. Mae deubiquitiniad Parkin yn cael ei wneud yn uniongyrchol gan peptidase ubiquitin-benodol 8 (USP8) (Durcan et al., 2014), tra bod USP15 deubiquitinate y swbstradau o Parkin i atal mitophagy (Cornelissen et al., 2014). Mae nifer o deubiquitinases eraill, megis USP30, USP35, ac USP33 (Bingol et al., 2014; Wang Y. et al., 2015; Niu et al., 2020), yn gwrthweithio mitophagy ubiquitin-mediated trwy dynnu cadwyni pilen ubiquittochondrial o'r mitophagy pilen ubiquito. . Felly, sefydlir cydbwysedd manwl rhwng hollbresennol a dad-boblogi ar gyfer rheoleiddio mitoffagi.

Llwybr Cyfryngol Derbynnydd

Llwybr amgen o feitoffagi yw drwy signalau derbynnydd mitophagi. Mae derbynyddion mitophagi lluosog yn cael eu nodi ar hyn o bryd mewn celloedd mamaliaid (Ren et al., 2018), sy'n cynnwys o leiaf un LIR ar gyfer rhwymo cyfryngwr awtophagi LC3 yn uniongyrchol a'r amlyncu phagosome dilynol. Derbynnydd critigol yn nhrosiant mitocondria mewn erythrocytes yw protein OMM o'r enw protein rhyngweithiol BCL2 3-like (BINP3-L, a elwir hefyd yn NIX) (Sandoval et al., 2008). Caiff ei uwchreoleiddio'n drawsgrifiadol yn ystod aeddfedu erythrocytes i glirio mitocondria. Mewn amodau o hypocsia, mae'r BINP3-L yn cael ei gymell ynghyd â'i homolog, BNIP3, gan hyrwyddo mitophagi trwy ddadosod OPA1 a recriwtio DRP1, sy'n cael ei reoleiddio'n drawsgrifiadol gan flwch pen fforch O3 (FOXO3) a ffactor hypocsia-inducible (HIF) , a thrwy hynny achosi ymholltiad mitocondriaidd ac atal ymasiad mitocondriaidd (Sowter et al., 2001; Mammucari et al., 2007).

At hynny, mae ei gysylltiad rhwymol ag LC3 yn cael ei wella ymhellach gan ffosfforyleiddiad yr LIR o dan amodau straen (Rogov et al., 2017). Derbynnydd mitophagi hanfodol arall yw'r parth FUN14 sy'n cynnwys 1 (FUNDC1), sy'n cyfryngu mitoffagi o dan amodau hypocsig (Liu et al., 2012). Mae gweithgaredd FUDC1 yn cael ei reoleiddio gan ei gyflwr ffosfforyleiddiad. Mewn amodau nad ydynt yn straen, caiff ei atal gan ffosfforyleiddiad Src yn Tyr18 a casein kinase II (CK2) yn Ser13 (Chen et al., 2014). O dan hypocsia, mae ffosffatase PGAM5 yn dephosphorylates FUNDC1, sy'n actifadu'r motiff LIR ar FUNDC1 ac yn achosi meitoffagi. Ar ben hynny, mae FUNDC1 yn recriwtio Drp1 ac yn tarfu ar ei gysylltiad corfforol ag OPA1 o dan straen (pwysig ar gyfer dynameg mitocondria), a thrwy hynny ysgogi ymholltiad mitocondriaidd ac atal ymasiad mitocondriaidd (Chen et al., 2016).

Yn ogystal, mae yna nifer o dderbynyddion mitophagi eraill. Ar y bilen mitocondriaidd allanol, dangoswyd bod BCL 2 Like 13 (BCL2L13) a FKBP prolyl isomerase 8 (FKBP8) yn cyfryngu mitophagi trwy rwymo LC3 trwy'r motiff LIR yn annibynnol ar Parkin (Murakawa et al., 2015; Bhujabal et al., 2017). Mae rhai derbynyddion hefyd yn lleoli yn yr IMM, megis gwaharddin 2 (PHB2) a cardiolipin. Unwaith y bydd yr OMM wedi'i ddadbolaru neu ei ddifrodi, bydd PHB2 yn rhyngweithio â LC3 i hyrwyddo mitoffagi yn uniongyrchol (Wei et al., 2017). Fodd bynnag, mae disbyddu PHB2 ar rwyg OMM yn ansefydlogi PINK1 trwy actifadu PARL ac felly'n arwain at holltiad PGAM5 hyd llawn (Yan et al., 2020). Mae hyn yn diddymu'r sefydlogi PINK1 sy'n ymwneud â PGAM ac felly'n atal mitophagi PINK1/Parkindependent. Yn ddiweddar, mae cardiolipin, ffosffolipid, hefyd wedi'i nodi fel derbynnydd mitophagy, y mae ei synthesis sylfaenol yn cael ei gynnal yn yr IMM. Wrth ddod ar draws rhwyg OMM, caiff cardiolipin ei ryddhau i'r OMM ac mae'n rhyngweithio â LC3, gan sbarduno rhaeadru signalau sy'n arwain at amlyncu'r mitocondria (Chu et al., 2013).

Dynameg Mitocondria a'i Berthynas â Mitophagi

Er mwyn addasu i'r amgylchedd allanol, mae mitocondria yn asio'r pilenni mewnol ac allanol neu'n cael ymholltiad ac yn gwahanu'n sawl mitocondria. Gelwir y ddwy broses hanfodol hyn mewn dynameg mitocondria yn ymasiad ac ymholltiad. Wrth wynebu straen cellog, hyrwyddir ymasiad i sicrhau cynhyrchu ynni trwy atgyweirio mitocondria sydd wedi'i ddifrodi'n rhannol (Youle a van der Blek, 2012). Ar y llaw arall, mae ymholltiad yn angenrheidiol ar gyfer mitophagi gan ei fod yn galluogi gwahanu mitocondria wedi'i ddadbolaru, gan ganiatáu cadw "y rhan iach" mewn mitocondria a lleihau colledion diangen yn ystod mitophagy. Yn dibynnu ar ansawdd y mitocondria, bydd naill ai ymasiad neu ymholltiad yn cael ei actifadu ynghyd ag ataliad y llall (Twig et al., 2008).

Mewn celloedd mamalaidd, mae MFN1, MFN2, ac OPA1, sef GTPasau, yn cyfryngu ymasiad y mitocondria (Wu et al., 2019). Mae'r proteinau hyn yn aml yn cael eu haddasu ar ôl eu trawsgrifio i reoli eu cryfder. Ar gyfer MFN1, gall kinase allgellog wedi'i reoleiddio (ERK) ei ffosfforyleiddio yn Thr562 i atal ymasiad. Gall MFN1 hefyd gael ei hollbresennol erbyn MAWRTH 5 ar gyfer diraddio (Park et al., 2014). Ffosfforyladau protein kinase 8 (MAPK8, a elwir hefyd yn JNK) wedi'i actifadu â mitogen MFN2 yn Ser27 dan straen ar gyfer hollbresennol gan E3 ligases Parkin (Gegg et al., 2010), HUWE1 (Leboucher et al., 2012), a ligases mitochondrial RING-CH sy'n gysylltiedig â philen (MAWRTH 5) (Sugiura et al., 2013). Gall MFN1 a MFN2 gael eu dad-ddarlledu gan USP30, lle bydd ei atal yn arwain at hollbresennoldeb anddiraddiol o MFN1/2 (Yue et al., 2014).

Ar gyfer OPA1, caiff ei reoleiddio gan newidiadau yng ngweithgaredd proteas YME1L ac OMA1, sy'n ymatebol i signalau intramitochondrial (Griparic et al., 2007; Head et al., 2009). Mae ymholltiad mitocondriaidd yn cael ei reoleiddio'n bennaf gan brotein cytosol, DRP1, y mae ei recriwtio'n cael ei gyfryngu gan ffactorau ymholltiad mitocondriaidd fel MFF. Gall DRP1 gael ei ffosfforyleiddio gan brotein kinase A yn Ser637 a Ser656, sy'n atal ei weithgaredd. Mae dadffosfforyleiddiad DRP1 yn cael ei gyfryngu gan y calsinwrin protein ffosffatase sy’n ddibynnol ar galsiwm neu gan brotein ffosffatase 2A (PP2A) ar gyfer darnio gwell o dan straen (Chang a Blackstone, 2007; Cribbs a Strack, 2007).

Ar ben hynny, mae monoffosffad adenosine sy'n synhwyro ynni (AMP) - ffosfforyleiddiad protein kinase wedi'i actifadu (AMPK) yn MFF o dan straen ynni, sy'n recriwtio Drp1 ac yn cyflymu ymholltiad mitocondriaidd (Toyama et al., 2016). Mae cysylltiad agos rhwng mitoffagi a deinameg mitocondriaidd oherwydd canfyddir bod proteinau mitophagi lluosog yn hybu ymholltiad ac yn hwyluso mitophagi. Er enghraifft, gall Parkin â ffosfforyleiddiad hollti MFN1 a MFN2 ar gyfer diraddio, sy'n lleihau ymasiad mitocondriaidd a gwella darnio, gan arwain at gychwyn mitophagi (Tanaka et al., 2010). Yn ystod meitoffagi, mae MFN2 hefyd yn cael ei ffosfforyleiddio gan PINK1 i recriwtio Parkin ar gyfer meitoffagi pellach (Chen a Dorn, 2013).

Effaith neuroprotection Cistanche

Mae Cistanche yn ddyfyniad planhigyn sy'n adnabyddus am ei briodweddau niwro-amddiffynnol, a chredir bod ei fecanwaith gweithredu yn cynnwys effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol ac antiapoptotig. Mae yna nifer o brofion ac achosion cymhwyso perthnasol yn ymwneud ag effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche, sy'n cynnwys:

1. Astudiaethau in vitro: Mae astudiaethau in vitro wedi dangos bod dyfyniad Cistanche yn amddiffyn niwronau rhag difrod a achosir gan straen trwy leihau straen ocsideiddiol a llid.

2. Astudiaethau anifeiliaid: Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos y gall Cistanche amddiffyn rhag niwed niwronaidd a achosir gan isgemia cerebral, anaf trawmatig i'r ymennydd, ac amlygiad niwrotocsin.

3. Astudiaethau dynol: Mae tystiolaeth glinigol gyfyngedig ar effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche mewn pobl, ond mae rhai astudiaethau wedi awgrymu y gallai wella swyddogaeth wybyddol a lleihau dirywiad cof sy'n gysylltiedig ag oedran.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * a Chengmei Sun1,3 *

1 Prifysgol Zhejiang - Athrofa Prifysgol Caeredin, Ysgol Feddygaeth, Prifysgol Zhejiang, Haining, Tsieina,

2 System Gofal Iechyd VA Loma Linda, Prifysgol Loma Linda, Loma Linda, CA, Unol Daleithiau,

3 Sefydliad Astudiaethau Uwch, Prifysgol Shenzhen, Shenzhen, Tsieina, 4 Adran Niwrolawdriniaeth, Ysbyty Xuanwu, Prifysgol Capital Medical, Beijing, Tsieina