Modiwleiddio Llwybr Signalau Derbynnydd Hydrocarbon Aryl Effeithiau ar Ddyblygiad Feirws Junín Rhan 2

3. Canlyniadau a Thrafodaeth

3.1. Gorgynrychiolir y Llwybr AHR yn ystod Haint JUNV

Yr afu yw un o'r prif dargedau yn ystod haint JUNV [22]. Er mwyn egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â haint hepatocyte, fe wnaethom gynnal sgrinio microarray Affymetrix i bennu'r genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol mewn celloedd HepG2 dynol sy'n deillio o'r afu sydd wedi'u heintio â JUNV IV4454 am 24 neu 48 h.

Fe wnaethom ddefnyddio meddalwedd Transcriptome Analysis Console o ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, UDA i werthuso'r genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol yn y celloedd heintiedig JUNV o'u cymharu â'r rheolaeth (Ffigur 1a, b). Canfuwyd cyfanswm o 266 a 313 o enynnau a fynegwyd yn wahaniaethol ar 24 a 48 h pi, yn y drefn honno (Ffigur 1a,b).

Assay microarray Affymetrix (n=3 arbrofion annibynnol fesul cyflwr). Ystyriwyd genynnau gwesteiwr sy'n dangos o leiaf newid mynegiant 1.6-plyg a 95 y cant o debygolrwydd o gael eu mynegi'n wahaniaethol (p=0.05) ar gyfer dadansoddiad pellach. Roedd genynnau a ddangosir mewn coch wedi'u huwchreoleiddio, roedd genynnau a ddangosir mewn gwyrdd wedi'u rheoleiddio i lawr, ac nid oedd genynnau mewn llwyd yn dangos unrhyw newid mewn mynegiant o gymharu â chelloedd HepG2 heb eu heintio. (b) Genynnau wedi'u mynegi'n wahaniaethol rhwng celloedd HepG2 ffug-heintiedig a JUNV-heintio ar 48 h pi. (c) Ontoleg Genynnau Dadansoddiad o enynnau wedi'u mynegi'n wahaniaethol mewn celloedd HepG2 heintiedig JUNV ar 48 h pi. (d) Dadansoddiad Gorgynrychioli Llwybr o gelloedd HepG2 sydd wedi'u heintio â JUNV o gymharu â chelloedd heintiedig ffug sy'n dangos y prif lwybrau signalau yr effeithiwyd arnynt yn ystod heintiad. Mae'r bar coch yn amlygu'r llwybr AHR. Mae'r llinell las doredig yn dynodi p=0.05. pennwyd gwerthoedd p gan feddalwedd WebGestalt (http://www.webgestalt.org, a gyrchwyd ar 3 Gorffennaf 2020).

Mae perthynas agos rhwng genynnau lletyol ac imiwnedd. Mae genynnau gwesteiwr i raddau helaeth yn pennu datblygiad a swyddogaeth system imiwnedd person a gallant effeithio ar wrthwynebiad person i wahanol bathogenau.

Mae sawl astudiaeth wedi dangos y gall rhai mwtaniadau genynnau arwain at anghydbwysedd yn y system imiwnedd. Er enghraifft, efallai y bydd rhai pobl yn dioddef o afiechydon y mae'r system imiwnedd yn gorymateb ynddynt, gan achosi i'r system imiwnedd ymosod ar feinweoedd ei chorff, megis gwynegol, lupus erythematosus systemig, a chlefydau eraill. Yn ogystal, mae ymwrthedd i bathogenau megis bacteria, firysau a pharasitiaid hefyd yn gysylltiedig â gwahaniaethau genetig. Mae rhai pobl yn cael eu geni gyda system imiwnedd fwy effeithlon sy'n clirio pathogenau yn gyflymach ac yn fwy cyflawn.

Mae ymchwil ar y berthynas rhwng genynnau lletyol ac imiwnedd wedi rhoi dealltwriaeth ddyfnach i ni o fecanweithiau amddiffyn y corff ac mae hefyd wedi ein helpu i ddeall yn well ymateb y corff i wahanol glefydau. Mae hyn yn arwyddocaol iawn ar gyfer atal a thrin afiechydon.

Felly, dylem dalu sylw i arwyddocâd profion genetig, a dysgu a deall y gwahaniaethau mewn genynnau dynol i amddiffyn ein system imiwnedd yn well, cryfhau ein corff, ac adeiladu corff cryf. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd bod Cistanche yn gyfoethog mewn amrywiaeth o sylweddau gwrthocsidiol, megis fitamin C, fitamin C, carotenoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn chwilota am radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol. Ysgogi a gwella ymwrthedd y system imiwnedd.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

I astudio ymhellach effaith JUNV ar y dirwedd gellog, defnyddiwyd meddalwedd WebGestalt (http://www.webgestalt.org, a gyrchwyd ar 3 Gorffennaf 2020), sy'n defnyddio cronfa ddata Wikipathways fel ystorfa i gynnal Dadansoddiad Ontoleg Genynnau. Ffigur 1c) ac i benderfynu pa lwybrau signalau a newidiwyd yn wahanol o gymharu â rheolaeth (Ffigur 1d).

O ran y Dadansoddiad Ontoleg Genynnau o'r genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol, daethpwyd i'r casgliad bod haint JUNV yn effeithio ar fynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â metaboledd RNA, kinases lletyol, a metaboledd lipid (Ffigur 1c). Mae'n werth nodi bod JUNV wedi nodi bod y prosesau biolegol a'r swyddogaethau moleciwlaidd hyn wedi'u targedu yn ystod ei gylch dyblygu [23].

Ymhellach, datgelodd Dadansoddiad Gorgynrychioli Llwybr fod haint JUNV yn cyfoethogi llwybr signalau AHR ar 48 h pi (Ffigur 1d) ymhlith llawer o lwybrau eraill (p < {{ }} .05 ). Yn arbennig, canfuom fynegiant cynyddol o'r genyn targed AHR CYP1B1, sy'n dangos bod y llwybr AHR wedi cynyddu gweithgarwch.

Dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf, datgelodd sawl astudiaeth bwysigrwydd AHR fel targed therapiwtig yn ystod gwahanol senarios patholegol; felly, datblygwyd amrywiaeth eang o gyfansoddion bach i fodiwleiddio ei weithgaredd. Penderfynasom astudio ymhellach effaith modiwleiddio AHR yn ystod haint JUNV in vitro.

3.2. Modiwleiddio Ffarmacolegol AHR yn Effeithio Dyblygiad Feirol

Er mwyn egluro’r rôl y mae AHR yn ei chwarae mewn heintiau JUNV, fe benderfynon ni brofi effeithiau ligandau AHR hysbys CH223191 (antagonist) a kynurenine (agonist) ar heintiau in vitro gyda dau fath gwanhau JUNV gwahanol: IV4454 a Candid #1. Perfformiwyd triniaethau a heintiau gan ddefnyddio celloedd Huh-7 a Vero. Gan na all y llinell gell olaf hon fynegi a secretu interferon math I (IFN-I), mae ei ddefnydd yn caniatáu pennu pwysigrwydd mynegiant IFN-I yn y rhyngweithiad posibl gwesteiwr-firws cyfryngol AHR.

Yn gyntaf, gwerthuswyd sytowenwyndra gwahanol grynodiadau o CH223291 a kywrenin trwy assay MTT (Ffigur 2a,b) ac arsylwadau microsgopeg optig (Ffigur 2c,d).

O ran CH223191, dim ond mewn crynodiadau o 80 µM y canfuwyd gostyngiad yn hyfywedd celloedd a newidiadau morffolegol sy'n gysylltiedig ag effeithiau sytotocsig (Ffigur 2a,c). Ar y llaw arall, ni ysgogodd kynurenine effeithiau sytotocsig mewn unrhyw grynodiad a brofwyd (Ffigur 2b,d).

Er mwyn ymchwilio i effaith modiwleiddio ffarmacolegol AHR yn ystod haint JUNV, cafodd diwylliannau celloedd eu trin â cherbyd (DMSO), CH223191, neu kynurenine ac yna eu heintio â JUNV am 48 h i bennu cynnyrch firaol. Yn gryno, cafodd celloedd Vero a Huh-7 eu trin â cherbydau neu eu trin â chrynodiadau gwahanol o'r moleciwl bach CH223191 (2.5, 5 µM, 10 µM, a 20 µM) neu gywrenin (5 µM, 10 µM, 20 µM, a 40 µM) haint cyn ac ar ôl JUNV gyda IV4454 ac Candid#1 ar MOI o 0.5. Ar ôl 48 h, cafodd y supernatants eu cynaeafu a'u defnyddio i heintio celloedd Vero ar gyfer y assay PFU (Ffigur 3).

Fe wnaeth y rhwystr AHR leihau cynhyrchiant gronynnau firaol yn sylweddol mewn modd dos-ymateb, hyd yn oed gyda’r crynodiad isaf o CH223191 wedi’i brofi. Yn bwysig, gwelwyd y canlyniad hwn nid yn unig yn defnyddio straenau gwanhau JUNV ond hefyd yn y ddwy linell gell heintiedig (Vero a Huh7). Lleihaodd triniaeth CH223191 o gelloedd Vero a Huh-7 wedi'u heintio â JUNV nifer y placiau firaol 93 y cant a 97 y cant, yn y drefn honno (Ffigur 3a,b). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu'n gryf bod llwybr signalau AHR yn ffactor cellog pwysig yn ystod haint JUNV (Ffigur 3a,b). Ar y llaw arall, ni wnaeth y weinyddiaeth kynurenine cyn ac ar ôl brechiad JUNV newid yn sylweddol y titer firaol a gafwyd o'i gymharu â rheolaeth firaol (Ffigur 3c,d).

Ar y cyfan, roedd y canlyniadau'n dangos am y tro cyntaf bod AHR yn ffactor cellog pwysig yn ystod heintiad JUNV in vitro, sy'n awgrymu rôl pro-firaol trwy hwyluso'r cylch atgynhyrchu firaol.

3.3. Modiwleiddio AHR yn Cael Effaith ar Fynegiant Protein JUNV

Er mwyn astudio ymhellach effeithiau modiwleiddio AHR ar haint JUNV, cynhaliom assay immunofluorescence anuniongyrchol. Y protein JUNV NP yw'r protein strwythurol a swyddogaethol mwyaf helaeth yn y teulu Arenaviridae. Felly, dewiswyd NP fel targed staenio diddorol o ystyried mai dim ond ychydig o astudiaethau a adroddodd batrwm mynegiant NP o wahanol fathau gwanhau JUNV. Ein cam cyntaf oedd pennu dosbarthiad NP y ddau straen JUNV yn ein modelau cellog i gymharu goddefgarwch y llinellau celloedd gwahanol a lledaeniad firaol y ddau straen gwanedig yn y diwylliannau celloedd hyn (Ffigur 4).

Roedd lleoleiddiad y PC yn sytoplasmig yn unig ac roedd yn arddangos patrwm cronni atalnod mawr homogenaidd, tebyg ar gyfer y ddau straen yn llinellau celloedd Vero a Huh-7 (Ffigur 4).

Nesaf, fe wnaethom werthuso gan immunofluorescence effaith modiwleiddio ffarmacolegol AHR ar fynegiant NP mewn diwylliannau celloedd heintiedig JUNV.

Yn fyr, cafodd celloedd eu hadu dros slipiau gwydr, eu trin ymlaen llaw gyda naill ai cerbyd (DMSOCH223191 (10 uM) neu kynurenine (40 uM), ac yna ffug-heintio neu heintiedig JUNV am48 h. Wedi hynny, cafodd celloedd eu gosod a'u prosesu trwy immunofluorescence) assay (Ffigur 5).

Gostyngodd gweinyddiaeth CH223191 yn rhyfeddol nifer y celloedd NP-positif yn y ddau ddiwylliant cell ac ar gyfer y ddau straen JUNV (Ffigur 5). Mae'r arsylwadau hyn yn cyd-fynd â chanlyniadau blaenorol a ddangosir yn Ffigur 3a,b. Gostyngodd y gwarchae AHR nid yn unig y ganran o gelloedd heintiedig JUNV ond hefyd maint y ffocws firaol. Dangosodd diwylliannau celloedd Vero a gafodd eu trin ymlaen llaw â CH223191 ac sydd wedi'u heintio â naill ai IV4454 neu Candid #1 ostyngiad o 57.14 y cant (SD ± 7.98) a 41.17 y cant (SD ± 9.05) mewn maint ffocws, yn y drefn honno. Yn ogystal, dangosodd diwylliannau celloedd Huh a gafodd eu trin ymlaen llaw â'r antagonist a'u heintio â naill ai IV4454 neu Candid #1 ostyngiad o 28.57 y cant (SD ± 8.70) a 12.50 y cant (SD ± 9.30) mewn maint ffocws, yn y drefn honno. Ar y llaw arall, sylwyd nad oedd y driniaeth â kynurenine yn newid canran y celloedd NP-positif (Ffigur 5), neu faint ffocws (heb ei ddangos), o'i gymharu â chelloedd heintiedig heb eu trin.

Ymhellach, dangosodd archwiliad microsgopig manylach fod ffocws firaol yn fwy mewn diwylliannau celloedd Vero heintiedig o gymharu â diwylliannau celloedd heintiedig Huh. Gwelsom fod cyfartaledd celloedd Vero heintiedig JUNV fesul ffocws yn cynnwys 35 o gelloedd, tra bod cyfartaledd celloedd Huh wedi'u heintio â JUNV-7 fesul ffocws yn cynnwys 6 cell. Mae'r arsylwi disgwyliedig hwn yn unol â'r amgylchedd firaol cyfyngedig a osododd celloedd cymwys IFN ar luosi JUNV [24].

3.4. Mae Ataliad AHR yn Lleihau Lefelau Feirol JUNV

Yn olaf, i werthuso a yw rhwystr AHR yn effeithio ar lefelau RNA JUNV, cafodd celloedd Vero a Huh-7 eu trin â naill ai gerbyd, CH223191 (10 µM) neu kynurenine (40 µM), ac yna cawsant eu heintio â ffug neu JUNV am 48 h. Wedi hynny, cafodd y monolayers cell eu cynaeafu a'u prosesu ar gyfer RT-qPCR i fonitro lefelau RNA ahr, cyp1a1, a np (Ffigur 6).

Sylwyd bod celloedd CH223191-wedi'u trin a JUNV-heintio yn dangos tuedd tuag at lefelau mRNA ahr is o gymharu â samplau heintiedig â cherbyd-JUNV (Ffigur 6a,b). I'r gwrthwyneb, roedd gweinyddu kynurenine yn dangos tuedd tuag at wella'r lefelau mRNA ahr mewn celloedd heintiedig JUNV o'u cymharu â samplau heintiedig a driniwyd gan gerbydau (Ffigur 6a,b). Yn unol â'r canlyniadau hyn, dangosodd triniaeth gyda CH223191 duedd tuag at ostyngiad mewn lefelau mRNA cyp1a1 mewn celloedd Huh, tra bod triniaeth â kynurenine yn dangos effeithiau croes (Ffigur 6c). O ran lefel RNA JUNV, sylwyd bod y driniaeth gyda'r antagonist AHR CH223191 wedi lleihau lefelau RNA firaol mewn celloedd heintiedig o'i gymharu â samplau heintiedig â cherbydau-JUNV, tra bod celloedd wedi'u trin â kynurenine a chelloedd heintiedig JUNV yn tueddu i gynyddu'r firws. Lefelau RNA (Ffigur 6d,e).

Yn y gwaith hwn, fe wnaethom ddangos am y tro cyntaf bod haint JUNV in vitro yn ysgogi gweithrediad y llwybr signalau AHR mewn diwylliannau celloedd sy'n deillio o afu. Dangosodd data dadansoddi microarray fod llwybr signalau AHR yn cael ei or-fynegi mewn diwylliannau celloedd heintiedig JUNV ar 48 h pi.

Nododd sawl astudiaeth y gall actifadu AHR gael amrywiaeth o effeithiau ar ffisioleg celloedd, gan effeithio ar amlhau ac ymatebion cynhenid ​​​​imiwn [6,25]. Mewn gwirionedd, yn ystod y degawd diwethaf, disgrifiwyd actifadu AHR fel bod ag effeithiau modiwleiddio IFN ar secretion cytocin [26,27]. Yn bwysig, gall signalau uwch-reoleiddio AHR leihau ymatebion imiwnedd gwrthfeirysol IFN-I [28]. Ynglŷn â hyn, gwnaethom werthuso effaith modiwleiddio llwybr signalau AHR ar ddiwylliannau celloedd IFN anghymwys a chymwys, megis modelau cellog Vero a Huh-7, gan ddefnyddio moleciwlau masnachol bach antagonist AHR ac agonist yn ystod haint JUNV in vitro gyda dau straen gwanedig gwahanol.

Trwy ddulliau gwahanol, cadarnhawyd bod modiwleiddio negyddol AHR trwy ataliad ffarmacolegol gyda CH223191 yn cynnwys gweithgaredd gwrthfeirysol yn erbyn JUNV. Ar ôl y rhwystr AHR, canfuwyd bod haint JUNV in vitro wedi'i atal. Gwelwyd gostyngiad pwysig mewn mynegiant protein firaol mewn diwylliannau celloedd heintiedig JUNV a gafodd eu trin â'r antagonist AHR. Ar ben hynny, lleihaodd y rhwystr AHR y cynhyrchiad gronynnau firaol allgellog heintus o'r straenau gwanedig IV4454 a Candid#1 o JUNV a astudiwyd yn y gwaith hwn. Ar ben hynny, gwelwyd tuedd tuag at ostyngiad mewn lefelau RNA firaol mewn celloedd CH223191-wedi'u trin. Yn ddiddorol, gwelwyd y canfyddiadau hyn yn llinellau celloedd Huh-7 a Vero a dangoswyd maint cyfatebol, gan awgrymu y gallai rôl pro-feirysol AHR yn ystod haint JUNV fod yn annibynnol ar lwybr signalau IFN-I. Mae'r canlyniadau hyn yn unol â'n harsylwadau blaenorol mewn modelau firaol eraill [13]. Bydd angen mwy o astudiaethau i egluro pa gam o gylch atgynhyrchu JUNV sy'n cael ei effeithio gan y rhwystr AHR.

Mae astudiaethau sy'n dangos gweithrediad AHR gan ligandau anthropogenig wedi ennyn diddordeb arbennig oherwydd yr ymwybyddiaeth gynyddol sy'n ymwneud â chamfanteisio amgylcheddol amhriodol a'i gydadwaith â difrifoldeb heintiau firaol [2]. Sylwch, mae ardal y cynefin a gwmpesir gan lygod fector JUNV yn cynnwys tiriogaeth fawr; fodd bynnag, ar hyn o bryd, nid yw AHF ond yn effeithio ar ranbarth cyfyngedig a chyfyng lle ymgymerir â gweithgareddau gwledig yn bennaf [29]. At hynny, gweithwyr amaethyddol yw'r brif boblogaeth sydd mewn perygl o ddioddef amlygiadau difrifol yn ystod y clefyd AHF. Mae ein gwaith presennol yn awgrymu y gallai dod i gysylltiad â chnofilod/dynion ag agonyddion AHR gael effaith ar ganlyniad haint JUNV.

Er bod ymdrechion dwys wedi'u neilltuo yn ystod y degawdau diwethaf i ymchwil gwrthfeirysol yn erbyn arenafeirysau [30], nid oes cemotherapi gwrthfeirysol penodol ar gael ar hyn o bryd ar gyfer trin AHF a chlefydau dynol a achosir gan aelodau pathogenig eraill o Arenaviridae. Yn arbennig, firws Lassa (LASV) yw asiant twymyn Lassa (LF), sy'n cynrychioli bygythiad dynol difrifol mewn rhanbarthau o Orllewin Affrica sydd â chyfradd marwolaethau uchel iawn [31]. Ar hyn o bryd, yr unig driniaeth amgen yn erbyn LF yw'r defnydd oddi ar y label o'r ribavirin analog guanosine, y dangoswyd ei fod yn rhannol effeithiol mewn cleifion LF dim ond os dechreuir ei weinyddu o fewn 6 diwrnod i ddechrau'r symptom [32,33]. Ar ben hynny, gall ribavirin achosi sgîl-effeithiau andwyol gan gyfyngu ar yr argymhelliad i'w roi i gleifion â risg uchel yn unig. Yna, mae galw gwirioneddol am gyffuriau gwrthfeirysol effeithiol newydd ar gyfer therapi twymynau hemorrhagic arenafeirws. Mae AHR yn cynrychioli targed gwesteiwr newydd i'w ystyried. Yn wir, mae nifer o dreialon clinigol parhaus yn cynnwys atalyddion AHR (BAY2416964, IK-175, a HP163) wrth drin gwahanol ganserau. Serch hynny, megis dechrau y mae'r treialon hyn ac nid oes yr un ohonynt yn canolbwyntio ar botensial gwrthfeirysol targedu ffarmacolegol AHR. Yn amlwg, mae cyffuriau a gyfeiriwyd at ffactorau celloedd sy'n ofynnol yn y cylch lluosi firws wedi adennill diddordeb mewn datblygiad gwrthfeirysol o ystyried y cyfle i gael atalydd sbectrwm eang sy'n effeithio ar darged gwesteiwr sy'n gyffredin i sawl pathogen dynol [34,35], nodwedd sy'n gysylltiedig ag AHR.

I gloi, mae canlyniadau cyfunol yr astudiaeth bresennol yn amlygu perthnasedd modiwleiddio llwybr signalau AHR fel targed therapiwtig posibl yn erbyn JUNV. Bydd angen astudiaethau yn y dyfodol i roi therapïau targedu AHR ar waith i oresgyn heriau pwysig, megis cyflwyno ligandau AHR i'r meinweoedd a'r celloedd dymunol i leihau effeithiau modiwleiddio AHR oddi ar y targed posibl.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, CCG; methodoleg, MAP, AEADL ac ABM; meddalwedd, FG; dilysu, MAP, a FG; dadansoddiad ffurfiol, MAP, ac MFT; ymchwilio, MAP, ac MFT; adnoddau, EBD a CCG; curadu data, FG; ysgrifennu — paratoi drafft gwreiddiol, MAP, ac MFT; ysgrifennu — adolygu a golygu, EBD a CCG; goruchwyliaeth, CCG; gweinyddu prosiect, CCG; caffael cyllid, EBD, a CCG Pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu:

Ariannwyd y gwaith hwn gan Universidad de Buenos Aires (UBA) (rhif grant 20020170100363BA) a Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (rhif grant PIP11220170100171CO). Mae EBD a CCG yn aelodau o Gyrfa Ymchwil CONICET; Mae MFT, AEADL, ac ABM yn gymrodyr o CONICET. Mae MAP yn gymrawd o UBA.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Argaeledd Data:

Mae'r data sy'n cefnogi canfyddiadau'r astudiaeth hon ar gael gan yr awdur cyfatebol ar gais rhesymol.

Diolchiadau:

Diolchwn i holl aelodau'r labordai a gymerodd ran am gyngor a thrafodaethau defnyddiol.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau. Nid oedd gan y cyllidwyr unrhyw rôl yng nghynllun yr astudiaeth; wrth gasglu, dadansoddi neu ddehongli data; yn ysgrifen y llawysgrif; neu yn y penderfyniad i gyhoeddi'r canlyniadau.

Cyfeiriadau

1. Pen, JL; Lawrence, BP Mae'r Derbynnydd Hydrocarbon Aryl yn Fodiwleiddiwr Imiwnedd Gwrthfeirysol. Biocemeg. Ffarmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Y Derbynnydd Hydrocarbon Aryl fel Modulator Imiwnedd Gwrth-feirysol. Blaen. Imiwnol. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. Shinde, R.; McGaha, TL Derbynnydd Hydrocarbon Aryl: Cysylltu Imiwnedd â'r Microamgylchedd. Tueddiadau Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. Stockinger, B. ; Hirota, K. ; Duarte, J.; Veldoen, M. Dylanwadau Allanol ar y System Imiwnedd trwy Weithredu'r Derbynnydd Hydrocarbon Aryl. Semin. Imiwnol. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V. ; Borucki, DM; Tjon, EC; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Rheolaeth Microglial o Astrocytes mewn Ymateb i Metabolitau Microbaidd. Natur 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana, FJ; Basso, AS; Iglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Betelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; Weiner, HL Rheoli Treg a Gwahaniaethu Celloedd TH17 gan y Derbynnydd Hydrocarbon Aryl. Natur 2008, 453, 65–71. [CrossRef]

7. Marshall, DS; Kerkvliet, GI Deuocsin a Rheoleiddio Imiwnedd: Rôl Ddatblygol Derbynnydd Hydrocarbon Aryl wrth Gynhyrchu Celloedd T Rheoleiddiol. Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1183, 25–37.

8. Vogel, CFA; Khan, EM; Leung, PRhA; Gershwin, ME; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Traws-Sgwrs rhwng Derbynnydd Hydrocarbon Aryl a'r Ymateb Llidiol: Rôl ar gyfer Ffactor Niwclear-KB. J. Biol. Cemeg. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]

9. Bankoti, J. ; Rase, B. ; Simones, T.; Bugail, DM Effeithiau Swyddogaethol a Phenotypig Ysgogi AhR mewn Celloedd Dendritig Llidiol. Gwenwynig. Appl. Ffarmacol. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]

10. Vogel, CFA; Goth, SR; Dong, B. ; Pessah, YN; Matsumura, F. Arwyddion Derbynnydd Hydrocarbon Aryl Yn Cyfryngu Mynegiant Indoleamine 2,3-Dioxygenase. Biocemeg. Bioffys. Res. Cymmun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]

11. Jin, GB; Moore, AJ; Pen, JL; Neumiller, JJ; Lawrence, BP Mae Actifadu Derbynnydd Hydrocarbon Aryl yn Lleihau Gweithrediad Cell Dendritig yn ystod Haint Feirws y Ffliw. Gwenwynig. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]

12. Giovannoni, F.; Bosch, I. ; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z. ; Romarini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothhammer, V. ; Barroso, A. ; et al. Mae AHR yn Ffactor Gwesteiwr Firws Zika ac yn Darged Ymgeisydd ar gyfer Therapi Gwrthfeirysol. Nat. Neurosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]

13. Giovannoni, F.; Li, Z. ; Remes-Lenicov, F.; Dávola, ME; Elizalde, M.A.; Paletta, A. ; Ashkar, AA; Mossman, KL; Dugour, AV; Figueroa, JM; et al. Mae Signalau AHR yn cael ei Achosi gan Haint â Coronafeirws. Nat. Cymmun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Y firysau a'u dyblygu. In Fields Virology, 4ydd arg.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, UDA, 2013; tt 1283–1303.

15. Enria, DA; Briggiler, AC; Sánchez, Z. Trin Twymyn Hemorrhagic yr Ariannin. Antivir. Res. 2008, 78, 132–139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com