Mewnwelediadau Moleciwlaidd I Fanteision Nicotin Ar Cof A Gwybyddiaeth (Adolygiad)

Haniaethol

Mae risgiau iechyd nicotin yn hysbys iawn, ond mae rhywfaint o dystiolaeth o'i effeithiau buddiol ar weithrediad gwybyddol. Roedd yr adolygiad presennol yn canolbwyntio ar fuddion nicotin yn yr ymennydd yr adroddwyd amdanynt ac mae'n crynhoi'r mecanweithiau sylfaenol cysylltiedig. Gall rhoi nicotin wella nam gwybyddol mewn clefyd Alzheimer (AD), a dyskinesia a nam ar y cof mewn clefyd Parkinson (PD). O ran ei fecanwaith gweithredu, mae nicotin yn arafu dilyniant PD trwy atal Sirtuin 6, deacetylase protein sy'n ymateb i straen, a thrwy hynny leihau apoptosis niwronaidd a gwella goroesiad niwronaidd.

Cliciwch i weld ar gyfer beth mae cistanche yn cael ei ddefnyddio

Mewn AD, mae nicotin yn gwella nam gwybyddol trwy wella gweithgaredd protein kinase B (y cyfeirir ato hefyd fel Akt) ac ysgogi signalau ffosffoinositide 3-kinase / Akt, sy'n rheoleiddio prosesau dysgu a chof. Gall nicotin hefyd actifadu llwybrau signalau derbynnydd thyroid i wella nam ar y cof a achosir gan hypothyroidiaeth. Mewn unigolion iach, mae nicotin yn gwella nam ar y cof a achosir gan amddifadedd cwsg trwy wella ffosfforyleiddiad protein kinase II sy'n ddibynnol ar calmodulin, rheolydd hanfodol amlhau celloedd a phlastigrwydd synaptig.

Ar ben hynny, gall nicotin wella swyddogaeth cof trwy ei effaith ar addasu cromatin trwy atal deacetylases histone, sy'n achosi newidiadau trawsgrifio mewn genynnau sy'n gysylltiedig â'r cof. Yn olaf, dangoswyd bod gweinyddu nicotin yn achub potentiation hirdymor mewn unigolion ag amddifadedd cwsg, AD, straen cronig, a hypothyroidiaeth, yn bennaf trwy ddadsensiteiddio 7 derbynnydd acetylcholine nicotinig. I gloi, mae gan nicotin nifer o fanteision gwybyddol mewn unigolion iach, yn ogystal ag yn y rhai â chamweithrediad gwybyddol sy'n gysylltiedig â chlefydau amrywiol. Fodd bynnag, mae angen ymchwil pellach i daflu goleuni ar effaith triniaeth nicotin acíwt a chronig ar weithrediad cof.

1. Rhagymadrodd

Mae nicotin, neu 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl) pyridin, yn alcaloid a geir yn y planhigyn tybaco (1,2). Gall defnyddio nicotin arwain at sawl cymhlethdod iechyd, gan gynnwys clefydau'r galon a'r ysgyfaint, ac mae'n cynyddu'r risg o ganser (3) a'r tueddiad i sawl clefyd heintus, gan gynnwys twbercwlosis, niwmonia, a chlefydau a drosglwyddir yn rhywiol fel clamydia (4). Fodd bynnag, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod nicotin hefyd yn cael effeithiau iechyd buddiol, yn enwedig o ran gweithrediad gwybyddol. Mae nicotin yn gweithredu fel gweithydd derbynyddion colinergig nicotinig (NAChRs), sydd i'w cael yn y system nerfol ganolog (CNS) a'r system nerfol ymylol (2,5,6). Mae pob NAChR yn cynnwys pump neu is-uned (7). Mae naw is-uned bosibl a thair is-uned, ac mae gan wahanol isdeipiau derbynnydd NAChR gyfansoddiadau amrywiol o'r is-unedau hyn (8,9). Yr isdeipiau derbynnydd mwyaf niferus sy'n bresennol yn yr ymennydd dynol yw 4 2, 3 4 (heterogenig), a 7 (homomerig) (10).

Mae'n hysbys bod 3 4 NAChR yn cyfryngu effeithiau cardiofasgwlaidd nicotin (11), tra dyfalir bod yr 7 nAChR homomerig yn ymwneud â thrawsyriant synaptig, yn ogystal â dysgu a gatio synhwyraidd (12,13). Mae ysgogi NAChRs yn y CNS gan nicotin neu acetylcholine yn rheoleiddio rhyddhau amrywiaeth o niwrodrosglwyddyddion, megis dopamin, glwtamad, serotonin, norepinephrine, ac asid -aminobutyrig (14,15). Felly, gall newidiadau yn y mynegiant neu swyddogaeth NAChRs, o ganlyniad i afiechyd, newid y broses o ryddhau niwrodrosglwyddyddion eraill ac, felly, effeithio ar weithrediad yr ymennydd. Mae'n hysbys yn gyffredin bod amlygiad hirdymor i nicotin yn achosi dadsensiteiddio NAChR (16), gan arwain at nam ar y cof mewn unigolion sydd fel arall yn iach (17). Mae camweithrediad gwybyddol o'r fath a achosir gan nicotin yn gysylltiedig â sawl mecanwaith, gan gynnwys actifadu'r llwybr signalau ffosffodiesterase-5 (PDE-5) ac atal biosynthesis estrogen (18,19). Yn benodol, mae nicotin yn ysgogi mynegiant PDE-5 (19,20), sy'n chwarae rhan mewn hollti monophosphate guanosine cylchol a monoffosffad adenosine cylchol sy'n actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon sy'n cyfrannu at nam ar y cof (21-23).

Mae nicotin hefyd yn blocio estrogen synthase (aromatase) yn yr ymennydd, sy'n bwysig ar gyfer biosynthesis estrogen (18,24). Mae estrogen yn actifadu derbynyddion estrogen yn yr ymennydd, sy'n gweithredu fel ffactorau trawsgrifio ac yn gwella mynegiant sawl niwrodrosglwyddydd (gan gynnwys glwtamad, acetylcholine, serotonin, a noradrenalin), ac felly'n ysgogi'r cylchedau niwronaidd sydd eu hangen ar gyfer amgodio cof (25). Felly, gall newidiadau mewn biosynthesis estrogen oherwydd nicotin (20,26), yn ogystal â drychiad lefelau PDE-5 a achosir gan nicotin, arwain at nam gwybyddol mewn unigolion iach. Yn wahanol i'r effeithiau andwyol hyn o nicotin ar weithrediad gwybyddol, mae rhai astudiaethau'n nodi bod nicotin hefyd yn cael effeithiau buddiol ar y cof a phrosesau dysgu. Felly, mae'r adolygiad presennol yn crynhoi manteision posibl nicotin ar wybyddiaeth (Ffig. 1).

2. Manteision nicotin mewn clefyd Alzheimer (AD)

Mae AD yn glefyd niwroddirywiol sy'n effeithio'n bennaf ar oedolion hŷn ac yn achosi dementia (27). Nodweddir AD gan ddyddodiad proteinau amyloid-(A) gwenwynig a tau yn yr ymennydd (28,29). Yn benodol, dangoswyd bod cronni A yn atal swyddogaeth mitocondriaidd, gan arwain at fwy o ffurfio rhywogaethau ocsigen adweithiol ac ysgogi prosesau llidiol (30). Yn wir, mae sawl astudiaeth wedi datgelu bod dyddodiad A yn newid swyddogaeth ffisiolegol yr ymennydd ac yn achosi camweithrediad niwronaidd (31,32). Yn anffodus, nid oes iachâd o hyd ar gyfer AD, ac mae'r afiechyd yn cael ei reoli ar hyn o bryd trwy arafu ei ddilyniant wrth weinyddu gwrthocsidyddion a chyffuriau fel atalyddion cholinesterase (33). Yn ôl y rhagdybiaeth cholinergig, mae'r dirywiad gwybyddol mewn AD yn deillio o ddiffygion mewn niwrodrosglwyddiad colinergig canolog oherwydd colli acetylcholine (34). Felly, atalyddion colinesterase (fel donepezil a galantamine), sy'n rhwystro diraddio acetylcholine, yw'r dull llinell gyntaf o hyd i adfer swyddogaeth colinergig canolog yn AD.

Ar ben hynny, mae newidiadau yn y mynegiant a dwysedd 7 nAChRs yn yr hippocampus wedi'u harsylwi yn AD ac mae'n ymddangos mai nhw sy'n cael yr effaith fwyaf ar swyddogaeth wybyddol (35). Canfuwyd hefyd bod 7 NAChR o'r fath wedi'u cyd-leoli â phlaciau yn OC (36). Felly, gall agonists o 7 NAChR, gan gynnwys nicotin, fod yn ddefnyddiol ar gyfer trin AD. Mae symbyliad NAChRs gan nicotin hefyd yn debygol o effeithio ar moleciwlau signalau i lawr yr afon, gan gynnwys kinases protein, sy'n rheolyddion pwysig o blastigrwydd synaptig a chof (37). Yn benodol, mae protein kinase B (y cyfeirir ato hefyd fel Akt) yn foleciwl canolog o'r llwybr signalau phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / Akt, sy'n chwarae rhan hanfodol yn swyddogaethau rheoleiddio niwronau yn y CNS, gan gynnwys goroesiad niwronau. 38-42), ac amgodio dysgu a chof (38,43,44).

Felly, rhagdybir bod ysgogiad NAChRs gan nicotin neu ei analogau yn actifadu llwybr signalau PI3K/Akt, sydd, yn ei dro, yn rheoleiddio prosesau dysgu a chof (42,45). Yn wir, adroddwyd bod gweinyddu nicotin acíwt a chronig yn gwella nam gwybyddol mewn cleifion ag AD (46-48). Ar ben hynny, canfuwyd bod gweinyddu nicotin acíwt yn ystod electroenseffalograffeg (EEG) a berfformiwyd mewn cleifion ag AD a dderbyniodd atalyddion colinesterase yn symud y darlleniadau EEG tuag at lefelau arferol (49). Felly, gall rhoi nicotin gael effaith fuddiol ar y dirywiad gwybyddol a welwyd yn AD.

3. Manteision nicotin mewn clefyd Parkinson (PD)

PD yw'r ail anhwylder niwroddirywiol mwyaf cyffredin ar ôl AD sy'n effeithio ar unigolion hŷn (50). Er nad yw union achos PD yn cael ei ddeall yn llawn o hyd, mae ei bathogenesis yn cynnwys colli neu ddirywiad y niwronau dopaminergig (niwronau sy'n cynhyrchu dopamin) yn substantia nigra y midbrain (51). Mae'r golled hon o niwronau dopaminergig yn achosi nam ar reolaeth echddygol, cryndodau, anhyblygedd a bradykinesia, a nam gwybyddol (52,53). Mae astudiaethau mewn modelau anifeiliaid PD wedi datgelu y gall nicotin amddiffyn celloedd yr ymennydd rhag difrod (54,55). Adroddir hefyd bod ysmygu sigaréts yn lleihau'r risg o PD (53), a gall nicotin helpu i wella rhai symptomau PD, fel dyskinesia a namau cof (55).

Yn wir, mae effeithiau niwro-amddiffynnol nicotin mewn PD wedi'u harchwilio in vitro ac in vivo, a rhagdybir eu bod yn bennaf oherwydd ei effeithiau o blaid goroesi ar niwronau dopaminergig (56). Yn ogystal ag actifadu llwybrau signalau pro-goroesi yn yr ymennydd, fel y llwybr PI3K / Akt a grybwyllwyd uchod, gall nicotin hefyd arafu dilyniant PD trwy atal Sirtuin 6 (SIRT6), diacetyl-lase dosbarth III dibynnol NAD ynghyd â (57). ). Canfuwyd bod yr ataliad hwn o SIRT6 yn lleihau apoptosis ac yn cynyddu goroesiad niwronau (57). Yn gyson, nododd sawl astudiaeth fod gorfynegiant SIRT6 yn amharu ar ffurfio cof ofn cyd-destunol (58,59). Er gwaethaf hyn, canfu astudiaeth arall fod colli SIRT6 yn yr ymennydd hefyd yn achosi nam ar y cof (60). Felly, mae angen ymchwilio ymhellach i effeithiau nicotin i lawr yr afon ar SIRT6 mewn PD.

4. Manteision nicotin ar brosesau cof mewn cleifion â chlefyd thyroid

Mae astudiaethau wedi datgelu bod hormonau thyroid (61), gan gynnwys thyrocsin (T4) a triiodothyronine (T3), yn rheoleiddio datblygiad yr ymennydd, niwrogenesis, synaptogenesis, a myelination (62,63). Mae T3 a T4 yn cael eu syntheseiddio yn y thymws (64,65), yn cael eu rhyddhau i'r llif gwaed, ac yn y pen draw yn cael eu heffeithiau trwy rwymo i dderbynnydd niwclear o'r enw derbynnydd hormonau thyroid (TR), sy'n bresennol mewn dau isoform gwahanol, , a ( 66). Mae lefelau mynegiant yr isoformau hyn yn wahanol ymhlith meinweoedd: Mynegir y derbynnydd 1 yn bennaf yn y galon a'r cyhyr ysgerbydol (67), tra bod 1 yn cael ei fynegi'n bennaf yn yr afu, yr arennau a'r ymennydd (68). Mae TRs hefyd yn cael eu mynegi'n helaeth yn yr hippocampus, sy'n rhan o'r ymennydd sy'n gyfrifol am ffurfio cof (63). Felly, mewn afiechydon fel hyperthyroidiaeth, isthyroidedd, a chretiniaeth, lle mae lefelau hormonau thyroid annormal yn bresennol (69,70), gall y swyddogaeth hippocampal gael ei effeithio, gan arwain at nam gwybyddol (71).

Yn wir, mae astudiaethau niwroddelweddu wedi dangos bod strwythur a swyddogaeth yr hippocampus yn cael eu newid mewn cleifion â hypothyroidiaeth (72-74). O bwys, adroddwyd bod gweinyddu nicotin acíwt yn actifadu TRs (yn enwedig TR yn yr ymennydd) ac, felly, gall wella prosesau dysgu a chof mewn rhai unigolion (66). At hynny, ni effeithiodd cnocio TR mewn llygod ar weithrediad cof yn dilyn gweinyddu nicotin, gan gadarnhau rôl TR mewn prosesau cof (75). Yn ogystal, datgelwyd bod diffyg cof a achosir gan hypothyroidiaeth yn cael ei wella gan nicotin trwy fodiwleiddio calsinwrin, sy'n rheoleiddio swyddogaeth protein kinase II (CaMKII) sy'n ddibynnol ar calmodulin i wella plastigrwydd synaptig (76). Fodd bynnag, mae angen ymchwilio ymhellach i union fecanweithiau sylfaenol gweinyddu nicotin i wella namau gwybyddol mewn cleifion â chlefydau thyroid.

5. Effeithiau nicotin ar weithrediad gwybyddol mewn unigolion iach

Mae tystiolaeth gynyddol y gallai rhoi nicotin wella cof mewn unigolion sydd fel arall yn iach. Er enghraifft, datgelodd ymchwil fod amddifadedd cwsg yn achosi nam ar y cof trwy ddadreoleiddio ffosfforyleiddiad CaMKII, sy'n rheolydd hanfodol ar gyfer amlhau celloedd a phlastigrwydd synaptig (77-79). Canfuwyd yn flaenorol bod CaMKII yn rheoleiddio mynegiant is-uned derbynnydd glwtamad-1 a'i fasnachu i'r wyneb synaptig, sy'n angenrheidiol ar gyfer swyddogaeth arferol yr ymennydd a ffurfio cof (80). Yn gyson, canfuwyd bod gweinyddu nicotin acíwt yn gwella namau cof a achosir gan amddifadedd cwsg trwy wella ffosfforyleiddiad CaMKII (81). Felly, gall nicotin wella namau cof a achosir gan ddiffyg cwsg mewn unigolion sydd fel arall yn iach.

6. Gall addasiadau cromatin a achosir gan nicotin wella cof a dysgu

Mae rhai astudiaethau wedi nodi bod nicotin yn effeithio ar chromatin yng nghnewyllyn y gell (82-84). Mae cromatin yn cynnwys pedair is-uned, a elwir yn histones, y gellir eu haddasu trwy asetyleiddiad, methylation, neu ffosfforyleiddiad (85), a thrwy hynny reoleiddio trawsgrifio genynnau (86,87). Yn benodol, mae histone acetyltransferases a histone deacetylases (HDACs) yn chwarae rhan hanfodol yn yr addasiadau cromatin sy'n gysylltiedig ag amrywiol swyddogaethau cellog, gan gynnwys cof a phlastigrwydd synaptig (88,89). Er enghraifft, gall atal HDACs gynyddu mynegiant genynnau allweddol sy'n ymwneud â phrosesau cof, sy'n cael eu rheoleiddio gan y protein ymateb cAMP sy'n rhwymo protein (CREB) - cymhleth trawsgrifio protein rhwymo-CREB (89).

Yn benodol, dangoswyd bod HDAC4 yn hanfodol ar gyfer prosesau dysgu a chof (89,90). Gan fod ysmygu sigaréts wedi'i adrodd i fodiwleiddio rheoleiddio cromatin trwy newid ymarferoldeb HDACs, fel HDAC6, yn yr ysgyfaint (83), gall hefyd gael effaith debyg yn y CNS. Yn wir, datgelwyd y gall nicotin atal HDACs yn yr ymennydd, ac, felly, gwella swyddogaeth cof (84). Fodd bynnag, mae angen astudiaeth bellach i ymchwilio i effaith nicotin ar weithrediad gwybyddol trwy fodiwleiddio cromatin.

7. Effeithiau electroffisiolegol nicotin: Cryfhau synapsau

Mae'r niwronau yn yr ymennydd yn cydgysylltu i ffurfio rhwydweithiau, sy'n cael eu trefnu yn ôl swyddogaeth (91). Felly, mae deall y cysylltiadau hyn yn caniatáu i rai ardaloedd gael eu hysgogi a'u cofnodi, i fonitro rhyddhau niwrodrosglwyddydd ac ymateb derbynyddion mewn rhanbarthau penodol o'r ymennydd. Defnyddir potentiation hirdymor (LTP) i fesur plastigrwydd synaptig a gall ddarparu model cellog o ddysgu ac amgodio cof. Er enghraifft, canfuwyd bod cynnydd yn lefel y glwtamad a ryddhawyd o'r presynaptig i'r niwronau postsynaptig yn gwella'r potensial postynaptig cyffrous yn yr hipocampws yn ystod tasgau dysgu gofodol (92). Yn flaenorol, mae astudiaethau wedi nodi bod amlygiad nicotin acíwt yn achub LTP mewn unigolion ag amddifadedd cwsg (81).

Yn ogystal, datgelwyd bod gweinyddu nicotin yn gronig yn gwella LTP mewn AD, modelau straen cronig, a modelau hypothyroidiaeth (74,93,94). Mae tystiolaeth gynyddol hefyd bod adfer LTP oherwydd datguddiad nicotin yn gysylltiedig â normaleiddio ffosfforyleiddiad kinases hanfodol, fel CREB a CaMKIV (48,78,95). Felly, gall gweinyddu nicotin gryfhau synapsau rhwng dau niwron, gan arwain at well cof mewn unigolion iach a'r rhai â chlefydau fel AD neu isthyroidedd.

8. Casgliadau

Mae'r canfyddiadau a adroddwyd yn yr astudiaethau a gynhwysir yn yr erthygl adolygu bresennol yn nodi y gall nicotin ysgogi gweithrediad cof. Felly, er bod nicotin yn debyg i sylweddau seicoweithredol eraill, yn yr ystyr y gall achosi dibyniaeth neu gam-drin, mae ganddo hefyd rai effeithiau buddiol, gan gynnwys gwella gweithrediad gwybyddol mewn unigolion iach ac adfer swyddogaeth cof mewn cleifion â chlefydau, megis AD, PD, a isthyroidedd.

Effaith neuroprotection Cistanche

Mae Cistanche yn ddyfyniad planhigyn sy'n adnabyddus am ei briodweddau niwro-amddiffynnol, a chredir bod ei fecanwaith gweithredu yn cynnwys effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol ac antiapoptotig. Mae yna nifer o brofion ac achosion cymhwyso perthnasol yn ymwneud ag effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche, sy'n cynnwys:

1. Astudiaethau in vitro: Mae astudiaethau in vitro wedi dangos bod dyfyniad Cistanche yn amddiffyn niwronau rhag difrod a achosir gan straen trwy leihau straen ocsideiddiol a llid.

2. Astudiaethau anifeiliaid: Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos y gall Cistanche amddiffyn rhag niwed niwronaidd a achosir gan isgemia cerebral, anaf trawmatig i'r ymennydd, ac amlygiad niwrotocsin.

3. Astudiaethau dynol: Mae tystiolaeth glinigol gyfyngedig ar effeithiau niwro-amddiffynnol Cistanche mewn pobl, ond mae rhai astudiaethau wedi awgrymu y gallai wella swyddogaeth wybyddol a lleihau dirywiad cof sy'n gysylltiedig ag oedran.

Cyfeiriadau

1 Benowitz NL, Hukkanen J, a Jacob P III: Cemeg nicotin, metaboledd, cineteg, a biomarcwyr. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y a Leslie FM: Dosbarthiad mRNA is-uned derbynnydd nicotinig acetylcholine alpha7 yn y llygoden sy'n datblygu. Neuroanat blaen 13:76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P, a Garg A: Effeithiau niweidiol nicotin. Indiaidd J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR, a Scott DA: Mae defnyddio tybaco yn cynyddu tueddiad i haint bacteriol. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Derbynnydd acetylcholine nicotinig a sail strwythurol trosglwyddiad niwrogyhyrol: Mewnwelediadau o bilenni postynaptig Torpedo. Q Parch Biophys 46: 283-322, 2013 .

6. Skok VI: Derbynyddion acetylcholine nicotinig mewn ganglia awtonomig. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M, a Clementi F: Derbynyddion acetylcholine nicotinig ymennydd: Isdeipiau brodorol a'u perthnasedd. Tueddiadau Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Strwythur derbynnydd acetylcholine nicotinig niwronaidd a swyddogaeth ac ymateb i nicotin. Int Parch Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ a McIntosh JM: Derbynyddion acetylcholine nicotinig mewn poen niwropathig ac ymfflamychol. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W, a Toll L: Nofel 3 4 ligandau derbynnydd-dethol asetylcoline nicotinig. Darganfod, astudiaethau strwythur-gweithgaredd, a gwerthusiad ffarmacolegol. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC, a Sapru HN: Ymatebion cardiofasgwlaidd i ficro-chwistrelliadau nicotin i mewn i fedwla fentrolateral caudal y llygoden fawr. Ymennydd Res 892: 138-146, 2001.

12. Mae Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, a Gordon J: AR-R17779, ac agonist nicotinig alffa7, yn gwella dysgu a chof mewn llygod mawr. Ymddygiad Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR, a Groppi VE: Y gweithydd derbynnydd asetylcolin nicotinig alffa7 dethol PNU-282987 [N‑[(3R)‑1‑Azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl] -4-clorobenzamide hydroclorid] yn gwella gweithgaredd synaptig GABAergig mewn sleisys ymennydd ac yn adfer diffygion clwydo clywedol mewn llygod mawr anesthetized. J Pharmacol Exp Yna 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Ffarmacoleg nicotin: Caethiwed, clefyd a achosir gan ysmygu, a therapiwteg. Annu Parch Ffarmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS a Markou A: Mecanweithiau niwronaidd sy'n sail i ddatblygiad dibyniaeth ar nicotin: Goblygiadau ar gyfer triniaethau newydd i roi'r gorau i ysmygu. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS a Brunzell DH: Nid yw'n 'naill ai/neu': Mae ysgogi a dadsensiteiddio derbynyddion asetylcolin nicotinig ill dau yn cyfrannu at ymddygiadau sy'n gysylltiedig â chaethiwed i nicotin a hwyliau. Rhaglen Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sul Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L, a Xiao Z: Mae nicotin yn atal rhaglennu cof CTL. PLoS Un 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Effeithiau nicotin a chyfansoddion deilliadol ar yr ymennydd. Ffarmacol blaen 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R, a Shukla N: Mae Sildenafil yn atal uwch-reoleiddio ffosffo- di esterase math 5 a achosir gan ffactor-alffa nicotin a necrosis tiwmor mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd cavernosal: Cyfryngu gan uwchocsid. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Newidiadau gwybyddol ar ôl y menopos: Dylanwad estrogen. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K a Strosznajder JB: Metabolaeth GMP cylchol a'i rôl yn ffisioleg yr ymennydd. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15-S34, 2005.

22. Cui Q and So KF: Cynnwys cAMP mewn goroesiad niwronau ac adfywiad echelinol. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK, a Garcia-Osta A: Atalyddion Phosphodiesterase-5: Gweithredu ar lwybrau signalau niwro-llid, niwroddirywiad, a gwybyddiaeth. Cyfryngwyr Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, a Fowler JS: Nicotin yn blocio estrogen synthase ymennydd (aromatase): Astudiaethau tomograffeg allyriadau positron in vivo mewn babŵns benywaidd. Biol Seiciatreg 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L, a Foster TC: Derbynyddion estrogen, yr hippocampus, a'r cof. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol a swyddogaeth wybyddol: Gorffennol, presennol, a dyfodol. Ymddygiad Horm 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J a Wang S: Clefyd Alzheimer: Diagnosis a thriniaeth ar draws y sbectrwm o ddifrifoldeb y clefyd. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy AS a LeVine H III: Clefyd Alzheimer a'r peptid amyloid-beta. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C, a Busciglio J: Mae cydffurfiadau gwahanol o beta amyloid yn achosi niwrowenwyndra trwy fecanweithiau penodol mewn niwronau cortigol dynol. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T ac Eder C: Mae cynhyrchu a phreimio ocsigen adweithiol a achosir gan amyloid yn cael eu rheoleiddio'n wahaniaethol gan sianeli ïon mewn microglia. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ a Mucke L: Camweithrediad niwronaidd a achosir gan amyloid-beta mewn clefyd Alzheimer: O synapsau tuag at rwydweithiau niwral. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: A yw amyloid- niweidiol i'r ymennydd? Mewnwelediadau o astudiaethau delweddu dynol. Ymennydd 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K a Garcia-Alcocer G: Therapïau ar gyfer atal a thrin clefyd Alzheimer. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Atalyddion colinesterase ar gyfer trin clefyd Alzheimer: Cyd-dynnu ac aros ymlaen. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q ac Yakel JL: Effaith actifadu 7 derbynnydd nicotinig ar drosglwyddiad glwtamatergig yn yr hippocampus. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA, a Sattelle DB: Signalau derbynnydd acetylcholine nicotinig: Rolau mewn clefyd Alzheimer a niwroamddiffyniad amyloid. Pharmacol Parch 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP a Mizuno K: Rôl kinases protein mewn dysgu a chof. Dysgwch Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ, a Wandosell F: Rolau penodol isoformau Akt mewn apoptosis a rheoleiddio twf axon mewn niwronau. PLoS Un 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ a Reichardt LF: Neurotroffinau: Rolau mewn datblygiad a swyddogaeth niwronaidd. Annu Parch Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, a Garrido JJ: Mae derbynyddion purinergig niwronaidd a glial yn gweithredu yn natblygiad niwronau a chlefyd yr ymennydd. Neurosci Cell Flaen 7: 197, 2013 .

41. Brunet A, Datta SR, a Greenberg ME: Rheolaeth annibynnol ar drawsgrifiad o oroesiad niwronaidd gan lwybr signalau PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H, a Zhang L: llwybr signal PI3K/Akt sy'n ymwneud â'r nam gwybyddol a achosir gan orlifiad ymennydd cronig mewn llygod mawr. PLoS Un 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S, a Davis S: Mecanweithiau signalau wedi'u cyfryngu gan y rhaeadr ffosffoinositide 3-kinase/Akt mewn plastigrwydd synaptig a chof yn y llygoden fawr. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A, a Zhong Y: Mae signalau kinase PI3 yn gysylltiedig â cholled cof a achosir gan beta yn Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Mae actifadu Akt ffarmacolegol uniongyrchol yn achub clefyd Alzheimer fel namau cof a phlastigrwydd synaptig aber. Niwroffarmacoleg 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D, a Levin ED: Triniaeth nicotin ar gyfer nam gwybyddol ysgafn: Treial clinigol peilot dwbl-ddall 6 mis . Niwroleg 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S, a Gjedde A: Mewnwelediadau moleciwlaidd i fetabolion nicotin yn yr ymennydd sy'n gwella cof: Adolygiad systematig. Blaen Neurosci 12: 1002, 2018 .

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AC ac Alkadhi KA: Mae nicotin cronig yn adfer lefelau A arferol ac yn atal cof tymor byr a nam E-LTP mewn model llygod mawr o glefyd Alzheimer. Neurobiol Heneiddio 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C, ac Ilivitsky V: Gweinyddu nicotin acíwt mewn clefyd Alzheimer: Astudiaeth EEG archwiliadol. Niwroseicobioleg 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K, a Brooks DW: Goresgyn rhwystrau yng nghlefyd Parkinson. Anhwylder Mov 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D, a MacPhee G: Canfyddiad cleifion a gofalwyr o reoli clefyd Parkinson ar ôl llawdriniaeth. Oedran Heneiddio 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T, ac Ishii T: Mae colli niwronau dopaminergig yn ddetholus yn y substantia nigra pars compacta ar ôl gweinyddu MPTP yn systemig yn hwyluso dysgu difodiant. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S, a Gao X: Nicotin rhag ysmygu sigaréts a diet a chlefyd Parkinson: Adolygiad. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F, a Wong AHC: Mae effaith niwro-amddiffynnol nicotin mewn modelau clefyd Parkinson yn gysylltiedig ag atal PARP-1 a caspase -3 hollt. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K, a Tanner CM: Nicotin a chlefyd Parkinson: Goblygiadau ar gyfer therapi. Anhwylder Mov 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A, a Moran VE: Effeithiau buddiol nicotin, cotinin, a'i metabolion fel cyfryngau posibl ar gyfer clefyd Parkinson. Neurosci Heneiddio Blaen 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C, a Libert S: Mae nicotin yn hyrwyddo goroesiad niwronau ac yn amddiffyn yn rhannol rhag clefyd Parkinson trwy atal SIRT6. Cymun Acta Neuropathol 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS a Kaang BK: Cof ofn cyd-destunol dyrchafedig gan ddisbyddiad SIRT6 yn niwronau cynhyrfus blaenebrain y llygoden. Mol Brain 11:49, 2018 .

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL, a Hou YN: Mae gorfynegiant SIRT6 yn yr hippocampal CA1 yn amharu ar ffurfio cof ofn cyd-destunol hirdymor . Cynrychiolydd Gwyddonol 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, a Toiber D: Swyddogaethau neuroprotective ar gyfer y deacetylase histone SIRT6. Sylw Cell 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F, a Dumont J: Pennod 2 Synthesis Hormon Thyroid a Chyfrinach. Yn: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (golau). MDText.com, Inc. De Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. Cyrchwyd 2 Medi, 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J a Morte B: Gweithredu hormonau thyroid yn yr ymennydd oedolyn: Proffil mynegiant genynnau o effeithiau dosau sengl a lluosog o triiodo-L -thyronin yn y striatum Llygoden Fawr. Endocrinoleg 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA, a Vaidya VA: Mae hormon thyroid yn rheoleiddio niwrogenesis hippocampal yn ymennydd llygod mawr oedolion. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C a Lechan RM: Rheoleiddio canolog o echel hypo-thalamig-pituitary-thyroid o dan amodau ffisiolegol a pathoffisiolegol. Endocr Parch 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S a Beck-Peccoz P: Ffisioleg y System Thyroidal Hypothalamig-Pituitary. Yn: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (golau). MDText.com, Inc., De Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Cyrchwyd Awst 14, 2016.

66. Cheng SY: Mecanweithiau lluosog ar gyfer rheoleiddio gweithgaredd trawsgrifio derbynyddion hormonau thyroid. Parch Endocr Anhwylder Metab 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC ac Young WS III: Mynegiant gofodol ac amserol o mRNAs derbynyddion hormonau alffa- a beta-thyroid, gan gynnwys yr is-deip beta 2, yn y system nerfol mamalaidd sy'n datblygu. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Clonio a nodweddu dau isoform beta derbynnydd hormon thyroid newydd. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mecanweithiau gweithredu hormonau thyroid. J Clin Buddsoddi 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Sail ffisiolegol a moleciwlaidd gweithredu hormonau thyroid. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM a WuTN: Nam ar berfformiad dysgu a chof mewn model llygod mawr hypothyroidiaeth isglinigol a achosir gan electroofalu hemi-thyroid. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM, a Gibney J: Mae cyfaint Hippocampal yn gostwng mewn oedolion â hypothyroidiaeth. Thyroid 24:433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR, a Khushu S: Newidiadau niwrometabolaidd hippocampal mewn hypothyroidiaeth: Astudiaeth sbectrosgopeg cyseiniant magnetig in vivo (1) H cyn ac ar ôl triniaeth thyrocsin. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AC, Gerges NZ, ac Alkadhi KA: Nicotin yn gwrthdroi nam ar ddysgu a chof a achosir gan oedolion sy'n dechrau isthyroidedd: Astudiaethau ymddygiadol ac electroffisiolegol. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA, a Gould TJ: Cyfranogiad derbynnydd thyroid ag effeithiau nicotin acíwt ar gof sy'n dibynnu ar hippocampus. Neuropharmacoleg 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AC, ac Alkadhi KA: Astudiaethau moleciwlaidd ar effaith amddiffynnol nicotin mewn nam ar nerth hirdymor a achosir gan isthyroidedd oedolion. Hippocampus 16: 861‑874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P, a Lisman J: CaMKII rheolaeth o faint asgwrn cefn a chryfder synaptig: Rôl cyflyrau ffosfforyleiddiad a gweithredu nonnzymatic. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AC, Alzoubi KH, Gerges NZ, ac Alkadhi KA: Nam seicogymdeithasol cronig a achosir gan straen i'r hippocampal CTLl: Rôl bosibl BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L, a Long C: Mae Citalopram yn atal gostyngiad oherwydd amddifadedd cwsg mewn signalau CaMKII-CREB-BDNF yng nghortecs blaen blaen y llygoden. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP, a Wang JQ: Ffosfforyleiddiad a rheoleiddio derbynyddion glwtamad gan CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AC, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS, ac Alkadhi KA: Mae triniaeth nicotin acíwt yn atal dysgu REM a achosir gan amddifadedd cwsg a nam ar y cof mewn llygod mawr. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Addasiadau cromatin trwy fethyliad a hollbresennol: Goblygiadau wrth reoleiddio mynegiant genynnau. Blynyddol Parch Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, a Rahman I: Mae mwg sigarét yn newid ailfodelu cromatin ac yn achosi genynnau proinflammadol mewn ysgyfaint llygod mawr. Am J Cell Respir Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetics nicotin: Ewinedd arall yn y peswch. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Addasiadau cromatin a'u swyddogaeth. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, Gogledd J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K, a Poirier MG: Mae ffosfforyleiddiad craidd Histone yn rheoleiddio hygyrchedd DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N, a Parvin JD: Mae ffosfforyleiddiad histone H2A yn atal trawsgrifio ar dempledi cromatin. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G a Trouche D: Rheoleiddio histone acetyltransferases a deacetylases. EMBO Sylw 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T, a Wood MA: Mae atalyddion deacetylase Histone yn gwella cof a phlastigrwydd synaptig trwy CREB: dibynnol ar CBP actifadu trawsgrifiadol. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN, a Monteggia LM: Rôl hanfodol ar gyfer histone deacetylase 4 mewn plastigrwydd synaptig a ffurfio cof. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, a Wennekers T: Meddwl mewn cylchedau: Tuag at esboniad niwrobiolegol mewn niwrowyddoniaeth wybyddol. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L a Bliss TV: Potentiation hirdymor a rhyddhau glwtamad yn y gyrus dantate: Cysylltiadau â dysgu gofodol. Ymddygiad Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AC, Alzoubi KH, ac Alkadhi KA: Nicotin yn atal gwella iselder hirdymor a achosir gan straen yn ardal hippocampal CA1: Astudiaethau electroffisiolegol a moleciwlaidd. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Straen cronig a pathogenesis tebyg i glefyd Alzheimer mewn model llygod mawr: Atal gan nicotin. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH ac Alkadhi KA: Mae triniaeth nicotin cronig yn gwrthdroi nam a achosir gan hypothyroidiaeth yng nghyfnod sefydlu L-LTP: Rôl hollbwysig CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Adran Ffarmacoleg a Thocsicoleg, Coleg Fferylliaeth, Prifysgol Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Teyrnas Saudi Arabia